藥物化學(xué)第九章抗菌藥和抗真菌藥

關(guān)于藥物化學(xué)第九章抗菌藥和抗真菌藥第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥（QuinolonesAntibacterialAgents）第2頁,共71頁，2024年2月25日，星期天喹諾酮類藥物的發(fā)展喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系喹諾酮類藥物的不穩(wěn)定性學(xué)習(xí)內(nèi)容第3頁,共71頁，2024年2月25日，星期天1962年萘啶酸發(fā)現(xiàn)，開始該類藥物的研究該類藥物具有兩個顯著特點：

1、抗菌譜廣、毒性低，不易產(chǎn)生耐藥，其抗菌作用甚至可以與第三、四代的頭孢菌素相比；

2、可以通過化學(xué)合成方法得到，比用發(fā)酵法制備抗生素來源容易，價格低廉該類藥物的發(fā)展在世界范圍受到重視，已合成的化合物超過10萬個，至今已開發(fā)和正在開發(fā)的品種有50多種喹諾酮類藥物的發(fā)展第4頁,共71頁，2024年2月25日，星期天NNOCOOHCH3C2H5NNNOCOOHNC2H5萘啶酸吡咯酸第一代：特點：抗菌譜窄，抗革蘭氏陰性菌，對革蘭氏陽性菌和綠膿桿菌無效，易產(chǎn)生耐藥N第5頁,共71頁，2024年2月25日，星期天第二代：特點：對革蘭氏陰性菌的作用較強(qiáng)，較少耐藥。吡哌酸甚至對綠膿桿菌也有效第6頁,共71頁，2024年2月25日，星期天8-乙基-5-氧-5，8-二氫-2-（1-哌嗪基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸三水合物第7頁,共71頁，2024年2月25日，星期天第三代：以1979年的諾氟沙星上市為標(biāo)志特點：抗菌譜廣，對革蘭氏陰性、陽性菌有效，耐藥性低，副作用小，且具有較好的藥代動力學(xué)性質(zhì)。第8頁,共71頁，2024年2月25日，星期天第9頁,共71頁，2024年2月25日，星期天第10頁,共71頁，2024年2月25日，星期天第11頁,共71頁，2024年2月25日，星期天喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系第12頁,共71頁，2024年2月25日，星期天1位取代基：最合適的長度為0.42nm，相當(dāng)于一個乙基的長度，也可以是乙基體積相似的電子等排體如乙烯基、氟乙基等，若為環(huán)丙基取代，活性大于乙基取代。2位不適合任何取代基，否則活性消失或減弱。3位的羧基和4位的酮是產(chǎn)生藥效必須的，被其他基團(tuán)取代時活性消失。第13頁,共71頁，2024年2月25日，星期天5位以氨基取代時活性最好，活性約增強(qiáng)2-16倍，如斯帕沙星。也可以甲基取代，如妥美沙星。6位F的引入可以增強(qiáng)藥物對細(xì)菌細(xì)胞壁的穿透力，大概的順序是 F?Cl?CN?NH2?H7位引入取代基有利于增強(qiáng)抗菌活性，以哌嗪基取代作用最好。8位取代基與化合物的光毒性有關(guān)，尤其是以F取代光毒性最大，如斯帕沙星，如巴羅沙星。第14頁,共71頁，2024年2月25日，星期天第15頁,共71頁，2024年2月25日，星期天喹諾酮類藥物的光不穩(wěn)定性第16頁,共71頁，2024年2月25日，星期天

是喹諾酮類藥物中的代表藥物，由于分子中6位F和7位哌嗪的存在，具有良好的組織滲透性和藥代動力學(xué)性質(zhì)，抗菌譜廣，臨床上用于治療敏感菌引起的尿路、腸道感染。第17頁,共71頁，2024年2月25日，星期天諾氟沙星經(jīng)日光照射30天后的三種分解產(chǎn)物第18頁,共71頁，2024年2月25日，星期天1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸第19頁,共71頁，2024年2月25日，星期天（條件：1%水溶液經(jīng)5萬Lux光照12h）第20頁,共71頁，2024年2月25日，星期天1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸第21頁,共71頁，2024年2月25日，星期天毒性3-COOH4-CO的存在存在光毒性影響CPY450酶的活性中樞毒性胃腸道和心臟毒性第22頁,共71頁，2024年2月25日，星期天合成諾氟沙星的合成環(huán)丙沙星的合成第23頁,共71頁，2024年2月25日，星期天諾氟沙星的合成第24頁,共71頁，2024年2月25日，星期天環(huán)丙沙星的合成第25頁,共71頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)抗結(jié)核藥第26頁,共71頁，2024年2月25日，星期天概況異煙肼對復(fù)制的病原微生物有殺死作用，而對非復(fù)制的病原微生物只有抑制作用。異煙肼做成腙后仍有活性。Eg：異煙腙、葡煙腙等異煙肼可與金屬離子絡(luò)合，即使是微量的金屬離子，故在配制時應(yīng)避免與金屬容器接觸。其吸收受食物影響，且具個體差異。第27頁,共71頁，2024年2月25日，星期天根據(jù)代謝拮抗原理設(shè)計得到，與對氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶。第28頁,共71頁，2024年2月25日，星期天利福平第29頁,共71頁，2024年2月25日，星期天磺胺類抗菌藥物的發(fā)展概述

磺胺類藥物是30年代發(fā)現(xiàn)的能有效防治全身性細(xì)菌性感染疾病的第一代化學(xué)治療藥物，它的發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了化學(xué)治療的新紀(jì)元。第30頁,共71頁，2024年2月25日，星期天SulfanilamideSulfamidochrysoidineProntosilSoluble第31頁,共71頁，2024年2月25日，星期天第32頁,共71頁，2024年2月25日，星期天

到了20世紀(jì)40年代，磺胺類藥物的發(fā)展達(dá)到了高峰，合成的磺胺類衍生物已達(dá)5500多種，同時對其作用機(jī)制的研究也取得重大進(jìn)展。第33頁,共71頁，2024年2月25日，星期天代表藥物：

磺胺嘧啶Sulfadiazine

化學(xué)名：N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺(4-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide)。第34頁,共71頁，2024年2月25日，星期天性質(zhì)理化性質(zhì)：酸堿兩性藥動學(xué)性質(zhì)：腦脊髓液中濃度高第35頁,共71頁，2024年2月25日，星期天磺胺類及TMP對細(xì)菌葉酸生物合成的磺胺類抗菌藥物的作用機(jī)制第36頁,共71頁，2024年2月25日，星期天第37頁,共71頁，2024年2月25日，星期天第38頁,共71頁，2024年2月25日，星期天第39頁,共71頁，2024年2月25日，星期天14構(gòu)效關(guān)系第40頁,共71頁，2024年2月25日，星期天氨基與磺酰氨基必須互成對立，鄰位或間位異構(gòu)體均無抑菌活性苯環(huán)用其它環(huán)代替，或在苯環(huán)上引入其它基團(tuán)，將使抑菌作用降低或完全消失以其它與磺酰氨基類似的電子等排體替代磺酰氨基時，均使抑菌作用降低磺酰氨基N上單取代使抗菌活性增強(qiáng)，尤其以雜環(huán)取代活性增強(qiáng)明顯對位氨基若被在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x-NH2的取代基替代時，可保留抗菌活性可將N4用易水解的基團(tuán)取代做成前藥。第41頁,共71頁，2024年2月25日，星期天磺胺類藥物抗菌增效劑二氫葉酸還原酶抑制劑第42頁,共71頁，2024年2月25日，星期天甲氧芐啶Trimethoprim

5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺(5-[(3,4,5-Trimethoxyphenyl)methyl]-2,4-pyrimidinediamine)。別名：甲氧芐氨嘧啶第43頁,共71頁，2024年2月25日，星期天理化性質(zhì)作用機(jī)制衍生物第44頁,共71頁，2024年2月25日，星期天第45頁,共71頁，2024年2月25日，星期天Trimethoprim的合成

第46頁,共71頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)異喹啉類和硝基呋喃類抗菌藥（AntibacterialIsoquinolinesandNitrofurantoins）第47頁,共71頁，2024年2月25日，星期天概況該類藥物主要用于治療腸道、泌尿系統(tǒng)細(xì)菌感染1946年發(fā)現(xiàn)2-硝基呋喃衍生物具有殺菌作用，SAR表明，分子中的硝基是不可缺少的，該類藥物的母核是5-硝基呋喃甲醛呋喃西林是最早使用，其MIC在5-10ug/ml，但體內(nèi)不穩(wěn)定，幾乎沒有活性，所以只能作為消毒防腐劑該類藥物在合成抗菌藥物中沒有地位第48頁,共71頁，2024年2月25日，星期天母核為：5-硝基呋喃甲醛第49頁,共71頁，2024年2月25日，星期天（鹽酸黃連素）第50頁,共71頁，2024年2月25日，星期天第四節(jié)抗結(jié)核藥

（Tuberculostatics）第51頁,共71頁，2024年2月25日，星期天概述結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性疾病，病菌進(jìn)入體內(nèi)繁殖較慢，產(chǎn)生的病理變化復(fù)雜、病程長、病變差異大。由于結(jié)核桿菌的細(xì)胞上富有類脂，故對酸、堿、醇和某些消毒劑具有高度穩(wěn)定性。結(jié)核病的傳染途徑為呼吸道傳染，80%以上發(fā)于肺部抗結(jié)核藥需要長期用藥第52頁,共71頁，2024年2月25日，星期天發(fā)展1944年，發(fā)現(xiàn)鏈霉素體內(nèi)、體外均對結(jié)核桿菌有明顯抑制作用，因此它成為第一個用于臨床的有效抗結(jié)核藥1946年，發(fā)現(xiàn)對氨基水楊酸鈉，對結(jié)核桿菌有抑制作用，但不殺滅1952年發(fā)現(xiàn)作用更強(qiáng)的異煙肼，對結(jié)核桿菌殺滅作用，以后又發(fā)現(xiàn)了吡嗪酰胺1962年發(fā)現(xiàn)鹽酸乙胺丁醇第53頁,共71頁，2024年2月25日，星期天合成抗結(jié)核藥第54頁,共71頁，2024年2月25日，星期天抗生素類抗結(jié)核藥第55頁,共71頁，2024年2月25日，星期天第56頁,共71頁，2024年2月25日，星期天第五節(jié)抗真菌藥

（Antifungals）第57頁,共71頁，2024年2月25日，星期天概述真菌病是常見多發(fā)病，真菌感染有淺部和深部之分，淺部感染常發(fā)生于表皮、毛發(fā)、指甲等，深部感染發(fā)生于皮下組織和內(nèi)臟，淺部感染較多，占90%以上最早使用的是水楊酸和苯甲酸，效果好但刺激性大第58頁,共71頁，2024年2月25日，星期天按來源分為：抗真菌抗生素唑類抗真菌藥其他抗真菌藥分類第59頁,共71頁，2024年2月25日，星期天抗真菌抗生素包括：多烯類：如兩性霉素，制霉菌素非多烯類：如灰黃霉素，西卡寧其中兩性霉素B是最早用于深部真菌感染的藥物，可以靜脈滴注給藥，但毒性大1、抗真菌抗生素第60頁,共71頁，2024年2月25日，星期天2、唑類抗真菌藥物咪唑類第61頁,共71頁，2024年2月25日，星期天第62頁,共71頁，2024年2月25日，星期天三氮唑類第63頁,共71頁，2024年2月25日，星期天第64頁,共71頁，2024年2月25日，星期天其他抗真菌藥物第65頁,共71頁，2024年2月25日，星期天合成

氟康唑的合成第66頁,