病理生理學(xué)發(fā)展戰(zhàn)略

病理生理學(xué)前言病理生理學(xué)（Pathophysiology）是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)理論學(xué)科之一，它肩負從基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)到臨床醫(yī)學(xué)之間的橋梁作用。它的任務(wù)是研究疾病發(fā)生的原因和條件，探索疾病狀態(tài)下機體的機能、代謝的動態(tài)變化及其發(fā)生機理，從而揭示疾病發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的規(guī)律，闡明疾病的本質(zhì)，為疾病的防治提供理論基礎(chǔ)。病理生理學(xué)成為獨立的一門學(xué)科，源自于19世紀法國生理學(xué)家克勞德·伯爾納（ClaudeBernard，1813~1878）開創(chuàng)的實驗病理學(xué)，因此一般認為病理生理學(xué)是比較年輕的新興學(xué)科。但人類對疾病本質(zhì)的探索卻由來已久，成書于戰(zhàn)國到秦漢時期的《黃帝內(nèi)經(jīng)》就已提出“四時陰陽，從之則生，逆之者亡”的觀點，認為疾病發(fā)生的本質(zhì)是“陰陽失衡”，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中關(guān)于機體內(nèi)環(huán)境“穩(wěn)態(tài)”（hemostasis）的理論非常相似。該書還用大量的篇幅闡述了“病因病機”和“診法治則”，這正是對病因?qū)W、發(fā)病學(xué)以及疾病診療病理生理學(xué)基礎(chǔ)最早的論述。因此，《黃帝內(nèi)經(jīng)》被看作是最古老的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)專著。就在同一時期，被譽為“西醫(yī)之父”的希波克拉底（Hippokrates，約前460~前377）提出了疾病發(fā)生的“體液（humours）學(xué)說”，認為疾病是由血液、粘液、黃膽和黑膽等四種液體不平衡引起的，而體液的失調(diào)又是外界因素影響的結(jié)果。與之相似，現(xiàn)代病理生理學(xué)中的水、電解質(zhì)代謝紊亂、酸堿平衡紊亂也是重要內(nèi)容。由此看來，病理生理學(xué)的思想早已滲透在醫(yī)學(xué)發(fā)展的整個過程中，它是人類最早關(guān)注的學(xué)科之一。隨著對疾病本質(zhì)的不斷探索，病理生理學(xué)表現(xiàn)出旺盛的生命力。它揭示了疾病時各種臨床表現(xiàn)和體內(nèi)變化的內(nèi)在聯(lián)系，闡明了許多疾病發(fā)生的原因、條件、機制和規(guī)律，推動了臨床醫(yī)學(xué)和預(yù)防醫(yī)學(xué)的不斷進步，甚至引發(fā)了疾病診斷和治療領(lǐng)域的重大變革。例如，從19世紀末至20世紀中葉，人們一直認為許多休克病人的共同發(fā)病環(huán)節(jié)是小動脈、微動脈等小血管因血管運動中樞麻痹而擴張所引起的動脈血壓下降，因而臨床上曾廣泛采用的治療措施之一是用血管收縮藥來使微動脈等小血管收縮，從而使血壓回升。但是這種療法對大部分病人的療效并不理想，有時反而使病情惡化。到20世紀60年代，人們對休克進行了深入的病理生理學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)多數(shù)休克病人的共同發(fā)病環(huán)節(jié)不是小血管的擴張，而是小動脈、微動脈、后微動脈、毛細血管前括約肌的痙攣性收縮，繼而引起組織的動脈血液灌流量急劇減少，這就是休克“微循環(huán)衰竭學(xué)說”的基本觀點。根據(jù)這個學(xué)說，目前臨床上采用的治療措施是補液的同時應(yīng)用血管擴張藥。實踐證明這種療法的效果要好得多，由此可見病理生理學(xué)的研究成果往往能對臨床醫(yī)學(xué)產(chǎn)生重大影響。近年來隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，特別是2000年人類基因組計劃（Humangenomeproject,HGP）和功能基因組學(xué)（Functionalgenome）的完成，使我們對疾病的認識已經(jīng)深入到了分子和基因水平。但是，由于疾病時真正發(fā)揮功能的是蛋白質(zhì)，因此后基因組時代的蛋白質(zhì)組學(xué)（proteomics）也已深入到疾病研究的各個領(lǐng)域。這使人們對疾病本質(zhì)的探索又提升到更高的認識階段，也將病理生理學(xué)的目標視野拓展到了更深的研究層次。一、病理生理學(xué)的發(fā)展簡史正如前面所述，病理生理學(xué)作為一門獨立學(xué)科只有不到200年的歷史，但以病理生理學(xué)的思維和觀點，對疾病狀態(tài)下機體功能和代謝變化的探討，卻發(fā)源于生命科學(xué)的起始階段。人類最先對疾病本質(zhì)的思考，是從人體的平衡與紊亂開始的，這便是病理生理學(xué)的雛形。很長一段時間，人類是通過解剖、病理等形態(tài)學(xué)方法逐漸提升對疾病的認識。19世紀，實驗病理學(xué)的出現(xiàn)開啟了疾病研究的機能學(xué)角度，也奠定了現(xiàn)代病理生理學(xué)的基礎(chǔ)。19世紀末，世界各國紛紛開設(shè)獨立的病理生理學(xué)教研室或課程，在推動病理生理學(xué)快速發(fā)展的同時，也促進了臨床醫(yī)學(xué)的重大變革。20世紀中葉，隨著分子生物學(xué)和基因技術(shù)的興起，傳統(tǒng)上以機能研究為主的病理生理學(xué)也邁入更高、更深的分子時代，研究領(lǐng)域和手段也逐漸與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的其他學(xué)科交會融通。1.對機體穩(wěn)態(tài)的探討體現(xiàn)了病理生理學(xué)的發(fā)展雛形古中國的陰陽平衡學(xué)說、古印度“三體液”學(xué)說、古希臘的“四體液病理”學(xué)說，都認為正常機體存在某種平衡，疾病就是平衡紊亂的結(jié)果，這與現(xiàn)代病理生理學(xué)中關(guān)于水和電解質(zhì)代謝紊亂、酸堿平衡紊亂的觀點在形式上有相似之處，這些就是病理生理學(xué)最原始的雛形?！瓣庩柶胶鈱W(xué)說”是中醫(yī)的基本理論，它認為陰陽對立統(tǒng)一、消長轉(zhuǎn)化、相反相成的關(guān)系貫穿于自然與人體等一切事物之中，是人體生理和病理發(fā)生、發(fā)展、變化的根源及規(guī)律?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問》中有“人生有形，不離陰陽”之說，陰陽平衡標志著健康，平衡的破壞意味著生病。邪氣與正氣的斗爭導(dǎo)致陰陽失調(diào)，繼而出現(xiàn)各種各樣的病理變化，疾病歸根結(jié)底還是陰陽的偏盛或偏衰所致，這就是中醫(yī)對疾病本質(zhì)的解釋。古印度的醫(yī)學(xué)起源很早，可以追溯到公元前2000年的吠陀時代。醫(yī)書《阿輸吠陀》記載了健康與疾病的三體液學(xué)說。這三種體液是氣、膽、痰，三者必須均衡才能保持人體的健康，一旦紊亂，人就會患各種疾病。后來印度人又在這個學(xué)說中加入了身體成分和排泄物，形成了一個較為完整的理論體系。他們認為，所有疾病都來源于體液、身體成分和排泄物的紊亂。對現(xiàn)代西醫(yī)影響最深的是希波克拉底的“四體液病理”學(xué)說。他認為機體的生命決定于四種體液：血、粘液、黃膽汁和黑膽汁，四種元素的各種不同配合是這四種液體的基礎(chǔ)，每一種液體又與一定的“氣質(zhì)”相適應(yīng)，每一個人的氣質(zhì)決定于他體內(nèi)占優(yōu)勢的那種液體。如熱是血的基礎(chǔ)，來自心；如果血占優(yōu)勢，則屬于多血質(zhì)。四體液平衡，則身體健康；四體液失調(diào)，則身體多病。宗教控制下的中世紀是醫(yī)學(xué)發(fā)展的黑暗時期，直到文藝復(fù)興后，醫(yī)學(xué)科學(xué)才邁入了春天。17世紀，荷蘭醫(yī)學(xué)化學(xué)家西爾維烏斯(FranciscusSylvius，1614~1672)專注于對唾液、胰液和膽汁方面的研究，他提出疾病的發(fā)生是酸性和堿性的平衡失調(diào)所致，其治療方法也是以平衡兩者的關(guān)系為主。2.實驗病理學(xué)的開創(chuàng)奠定了病理生理學(xué)的發(fā)展基礎(chǔ)用體液的平衡學(xué)說解釋疾病本質(zhì)，是病理生理學(xué)思想的最早體現(xiàn)，也是樸素唯物主義理論的醫(yī)學(xué)應(yīng)用，這些學(xué)說統(tǒng)治了早期的醫(yī)學(xué)研究。直到19世紀，伴隨著第一次工業(yè)革命取得的科技成就，人類對疾病本質(zhì)的研究邁入了新的層次。這個時期，疾病研究發(fā)展分化為兩大方向，一是以德國病理學(xué)家魏爾嘯（RudolfVirchow，1821~1902）為代表的形態(tài)學(xué)，另一個是以法國生理學(xué)家伯爾納（ClaudeBernard，1813~1878）為代表的機能學(xué)。隨著醫(yī)學(xué)科技的不斷進步，人們逐漸認識到，僅僅用臨床觀察和尸體解剖的方法還不足以對疾病的本質(zhì)有全面的、深刻的認識。于是，伯爾納開始倡導(dǎo)以研究活體的疾病為主要對象，這樣就開創(chuàng)了病理學(xué)研究的一個分支——實驗病理學(xué)（Experimentalpathology）。實驗病理學(xué)的先驅(qū)們在動物身上復(fù)制人類疾病的模型，用實驗方法研究疾病發(fā)生的原因、條件以及疾病過程中功能、代謝的動態(tài)變化，這就是現(xiàn)代病理生理學(xué)的萌芽。相對于古老的體液平衡學(xué)說，伯爾納提出的“內(nèi)環(huán)境恒定”概念更加接近現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的認識。他認為，機體生存在兩個環(huán)境中，一個是不斷變化著的外環(huán)境，另一個是比較穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境，因此機體在外環(huán)境不斷變化的情況下仍能很好地生存。身體內(nèi)的生命機制盡管種類繁多、功能各異，但歸根結(jié)底只有一個目的，就是保持內(nèi)環(huán)境恒定。一旦內(nèi)環(huán)境遭到破壞，生命即告終止。他還通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，一氧化碳與紅細胞的親和力比氧強，所以當血液與一氧化碳接觸后，氣體交換麻痹，產(chǎn)生窒息死亡，這正是一氧化碳中毒的發(fā)生機制。美國醫(yī)師亨德森（L.J.Henderson，1879~1942）繼承了伯爾納的學(xué)說，并在對機體酸堿平衡的研究中，發(fā)現(xiàn)了血液的緩沖作用。他認為，生理過程依賴于生命體內(nèi)的物理和化學(xué)條件，但是通過孤立研究這個系統(tǒng)的任何組成部分都不能完全、真正闡明生命現(xiàn)象的機理，應(yīng)該研究生命現(xiàn)象的整合作用和協(xié)調(diào)作用。事實上，這個時代的生理學(xué)和病理生理學(xué)的研究者，包括巴浦洛夫（I.P.Pavlov，1857~1952），都強調(diào)從整體上研究和闡明疾病的發(fā)生規(guī)律。3.教學(xué)和研究的獨立加快了病理生理學(xué)的發(fā)展速度現(xiàn)代病理生理學(xué)一經(jīng)創(chuàng)立，就以它整體上的研究思想和機能學(xué)的研究手段，很快取得了一系列科研成果，揭示了很多疾病發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的規(guī)律，在疾病的診斷和治療上發(fā)揮了革命性的指導(dǎo)作用。正是看到了病理生理學(xué)的重要價值，從19世紀末開始，世界各國紛紛開設(shè)獨立的病理生理學(xué)課程。俄國是世界上最早開設(shè)病理生理學(xué)課程的國家，早在19世紀70年代，俄國醫(yī)學(xué)院就出現(xiàn)了獨立的病理生理學(xué)教研室。第二次世界大戰(zhàn)以后，蘇聯(lián)和東歐國家一直將病理生理學(xué)作為醫(yī)學(xué)教育的主干課程。實驗病理學(xué)改名為病理生理學(xué)（Pathophysiology），正是“生理學(xué)之父”巴浦洛夫的提議。由于政治和文化的長期對立，美國和西歐國家并沒有獨立的病理生理學(xué)教研室，但開設(shè)病理生理學(xué)課程，一般是納入到內(nèi)科學(xué)范疇，由臨床醫(yī)生對高年級的醫(yī)學(xué)生授課。美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理生理多達200課時以上，德國洪寶大學(xué)醫(yī)學(xué)院第三學(xué)期每周有3個學(xué)時的病理生理學(xué)大課，第四學(xué)期開病理生理學(xué)實驗課。我國按照蘇聯(lián)模式，從1955年開始在全國各個高等醫(yī)學(xué)院普遍成立病理生理教研室。病理生理學(xué)的開創(chuàng)者吸收蘇聯(lián)和美國的經(jīng)驗，不斷摸索，反復(fù)改進，終于走上了具有中國特色的病理生理學(xué)發(fā)展道路。4.分子生物學(xué)的興起提升了病理生理學(xué)的發(fā)展層次20世紀中葉，隨著DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)，人類對生命和疾病的研究進入了分子和基因時代。得益于二戰(zhàn)后的“第三次工業(yè)革命”所帶來的電子計算機、原子能等科技成果，分子生物學(xué)迅速發(fā)展，為古老的醫(yī)學(xué)研究注入了新的活力，病理生理學(xué)也邁入了更微觀、更基礎(chǔ)的研究層次。將分子生物學(xué)的研究思路、方法及成果引入病理生理學(xué)，更新和提高了對疾病發(fā)病機制的研究技術(shù)，再一次推動了臨床醫(yī)學(xué)的革命性變化。病理生理學(xué)開始從生命的物質(zhì)基礎(chǔ)——核酸及蛋白質(zhì)的研究入手，通過對核酸及蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)和功能變化的觀察，在分子水平上研究人類疾病的本質(zhì)和規(guī)律。人類基因組計劃對疾病機制的研究有著不可估量的價值，比如大規(guī)模的DNA測序和基因表達序列標志的建立，為克隆和鑒定臨床疾病基因提供了快速而準確的途徑。疾病組織和細胞與正常組織和細胞的基因差異表達圖譜的建立，也有助于了解疾病發(fā)生的分子機理。這些研究不僅可以弄清由于基因變異而產(chǎn)生的先天性基因疾病，而且對闡明腫瘤、炎癥等病理生理學(xué)過程的基因本質(zhì)也有十分重要的意義。轉(zhuǎn)基因動物在研究疾病的病理生理機制方面更具有特色，它是研究基因在機體這四維時空中表達特性與功能改變的重要手段，可廣泛地應(yīng)用于新基因功能的鑒定以及建立分子生物學(xué)與疾病的臨床診斷。后基因組時代興起的蛋白組學(xué)研究，將基因產(chǎn)物與人類疾病之間的聯(lián)系到一起，開創(chuàng)了疾病發(fā)病機制研究的新領(lǐng)域?；蚪M學(xué)讓人類了解導(dǎo)致疾病發(fā)生的核酸變化的機制，而蛋白質(zhì)組學(xué)則幫助人類在蛋白質(zhì)水平上分析導(dǎo)致疾病的蛋白質(zhì)變化，了解疾病發(fā)生的不同過程、同一病征的患者不同的病因，為臨床診療提供個性化方案。二、病理生理學(xué)發(fā)展面臨的問題從人類對機體平衡和紊亂樸素而辯證的思索，到分子、基因、蛋白水平的病因?qū)W和發(fā)病學(xué)研究，病理生理學(xué)始終跟隨著生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)的腳步不斷發(fā)展，也從自己的角度為探索疾病本質(zhì)貢獻了重要成果。但是，病理生理學(xué)的發(fā)展道路并不平坦，還有一些制約因素并沒有得到很好的解決。比如，病理生理學(xué)起源于實驗病理學(xué)，研究目標與病理學(xué)是一致的；而病理生理學(xué)偏向于功能和代謝方面的研究，研究方法又與生理學(xué)一致。這樣一個交叉學(xué)科容易產(chǎn)生定位不清的問題，這也是很多醫(yī)學(xué)院校并沒有設(shè)立獨立的病理生理學(xué)教研室的原因。再者，分子生物學(xué)的興起，雖然帶來了新的研究手段，但也在逐漸淡化病理生理學(xué)的特色?？蒲猩希±砩韺W(xué)容易被帶入分子和細胞水平的微觀、局部研究，與分子生物學(xué)、免疫學(xué)、細胞學(xué)、遺傳學(xué)等正面交鋒，其無論在理論或技術(shù)上都不占優(yōu)勢；教學(xué)上，病理生理學(xué)的內(nèi)容大部分都與基礎(chǔ)和臨床醫(yī)學(xué)課程重疊，在教師缺乏臨床工作經(jīng)驗、甚至是生物學(xué)專業(yè)背景的情況下，很難發(fā)揮橋梁課的作用。制約病理生理學(xué)發(fā)展的因素中，雖然有制度和環(huán)境的不利方面，但其自身特色和優(yōu)勢的喪失才是決定性的內(nèi)因。1.整體研究的優(yōu)勢逐漸失去從《黃帝內(nèi)經(jīng)》和希波克拉底，到伯爾納和巴浦洛夫，對疾病的探索都貫徹了整體觀的思想，這正是病理生理學(xué)的研究特色，也是病理生理學(xué)能夠獨立并發(fā)展的優(yōu)勢所在。然而，當醫(yī)學(xué)科學(xué)進入分子時代，病理生理學(xué)整體觀的研究特色正在褪去。不少研究者在對疾病發(fā)病機制的探索中，陷入了“唯細胞論”、“唯基因論”的怪圈，忽視了用機能的方法，從整體上分析研究。比如，針對低氧性肺動脈高壓的發(fā)病機制，能夠查詢到的文獻，大都是某個分子通過某條通路參與了肺動脈平滑肌細胞的增殖，或者是肺動脈平滑肌細胞中某些基因和蛋白的表達變化抑制了細胞的凋亡，而很少看到從全身神經(jīng)-內(nèi)分泌調(diào)節(jié)角度去探討的文章，更不用說將疾病與病人心理、社會環(huán)境等宏觀因素聯(lián)系起來的研究。整體觀念的喪失，使得人類即便發(fā)現(xiàn)了上千個相關(guān)分子，發(fā)表了上萬篇研究論文，可最終還是抓不住發(fā)病的主要矛盾，臨床治療當然也就裹足不前了。2.臨床轉(zhuǎn)化的優(yōu)勢正在弱化基礎(chǔ)研究是整個醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一個重要分支，不能孤立于臨床工作之外，基礎(chǔ)研究的使命是提高原始創(chuàng)新能力。作為基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)之間的橋梁，病理生理學(xué)本應(yīng)是以探索疾病的發(fā)病規(guī)律，指導(dǎo)臨床疾病診療為主要目的，在其發(fā)展的最初階段就是秉承了這樣的宗旨，才有了臨床上對輸液方法、酸堿平衡、休克治療、器官移植條件等的重大革新。但隨著生命科學(xué)的發(fā)展，病理生理學(xué)與其他基礎(chǔ)學(xué)科一樣，與解決臨床問題產(chǎn)生脫節(jié)。大量的科研投入與實際成果獲得之間并不對應(yīng)，近40年來單單美國動用了2000多億美元的科研經(jīng)費和大量的人力用于腫瘤的研究，但1976年到2000年，肺癌的5年生存率僅提高2.5%，結(jié)腸癌提高2.8%，這期間人類“收獲”的恐怕只有那156萬篇研究論文了。1986年諾貝爾獎得主RenatoDulbeco在Science上撰文，認為對腫瘤等重大疾病通過零打碎敲的研究是解決不了問題的，要治愈人類重大疾病必須通過破譯基因組后才能實現(xiàn)?？墒乾F(xiàn)在人類基因組計劃已經(jīng)完成，而人們期望了解自身秘密的愿望并沒有實現(xiàn)。很顯然，人體是一個復(fù)雜的整體，基礎(chǔ)研究不斷地向微觀發(fā)展，與臨床實際之間形成了一道“籬笆（fences）”。3.重視實踐的優(yōu)勢不斷淡化病理生理學(xué)是實踐性很強的學(xué)科，從它創(chuàng)立之初開始，就依賴于動物實驗和臨床實踐。但隨著新興科研方法不斷涌現(xiàn)，研究者更傾向于使用基因克隆、蛋白組學(xué)、干細胞等技術(shù)，在細胞甚至分子水平完成整個研究過程，甚至用生物信息學(xué)的方法在電腦上就可以完成實驗。而傳統(tǒng)的機能學(xué)研究方法，比如動物手術(shù)、血管插管、器官灌注、心電監(jiān)測等卻少有問津，甚至很多年輕的研究者已經(jīng)完全不會、也根本不用這些基本操作?；镜呐R床理論與實踐技能也是病理生理學(xué)從業(yè)者的必要素養(yǎng)，但由于我國承襲蘇聯(lián)模式，病理生理學(xué)被納入基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)范疇，從業(yè)者得不到臨床實踐的機會，病理生理學(xué)正在逐漸失去作為橋梁學(xué)科的價值。比如，研究肺動脈高壓的學(xué)者，可以脫口而出導(dǎo)致肺動脈收縮的數(shù)條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，卻不知道人體肺動脈壓力的正常值范圍；研究中，一味地聚焦在用分子甚至是基因的手段抑制血管收縮，殊不知血管收縮是低氧的代償反應(yīng)，即便找到了擴張血管的有效方法，但由此帶來的通氣/血流比值失調(diào)及靜脈血摻雜問題會讓病人處于另一個險境。由此可見，脫離了臨床實踐的病理生理學(xué)研究會變得毫無價值。三、病理生理學(xué)的發(fā)展方向和前景病理生理學(xué)在漫長的發(fā)展道路上，從一種探究疾病本源的思維方法，到形成獨立的教學(xué)、研究體系，創(chuàng)造了重要成果，也經(jīng)歷了反復(fù)波折，當前正面臨著制度限制、學(xué)科交叉、優(yōu)勢弱化等諸多挑戰(zhàn)。如何面對挑戰(zhàn)，在飛速發(fā)展的醫(yī)學(xué)教育和科研領(lǐng)域站穩(wěn)腳跟，開辟屬于自己的一席之地，是所有病理生理學(xué)從業(yè)者都應(yīng)該思考的問題。馬克思主義認為，人類認識產(chǎn)生和發(fā)展的普遍規(guī)律是“實踐、認識、再實踐、再認識”的循環(huán)往復(fù)和逐步提高。病理生理學(xué)在實踐中產(chǎn)生，在生命科學(xué)發(fā)展中獲得了新的認識，也因此帶來了新的挑戰(zhàn)，要解決發(fā)展問題，就是要再次回歸實踐。這種更高層次上的實踐，就是要秉承病理生理學(xué)的研究宗旨，吸收生命科學(xué)的先進技術(shù)，把握現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展趨勢，去解決當前實際的臨床問題，在實踐中再次提高認識，發(fā)展自己。1.貫徹整合醫(yī)學(xué)思想加強整體系統(tǒng)研究正如樊代明院士所說，整合醫(yī)學(xué)（HolisticIntegratedMedicine，HIM）就是要整合現(xiàn)在已知各種生物因素、心理因素、社會因素和環(huán)境因素，整合現(xiàn)存與生命相關(guān)各領(lǐng)域最先進的醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)，整合現(xiàn)存與醫(yī)療相關(guān)各?？谱钣行У呐R床經(jīng)驗，整合自然科學(xué)的單元思維和哲學(xué)的多元思維，構(gòu)建更全面、更系統(tǒng)、更科學(xué)、更符合自然規(guī)律、更適合人體健康維護和疾病診斷、治療和預(yù)防的新的醫(yī)學(xué)知識體系。整合醫(yī)學(xué)是對傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)觀念的創(chuàng)新和革命，是醫(yī)學(xué)發(fā)展歷程中從?？苹蛘w化發(fā)展的新階段。與醫(yī)學(xué)的發(fā)展歷程類似，病理生理學(xué)也經(jīng)歷了從整體，到器官，再到細胞、基因和分子的細化過程，當前也面臨著諸多問題和挑戰(zhàn)。病理生理學(xué)突破限制，獲得新機，就必須遵循醫(yī)學(xué)發(fā)展的客觀規(guī)律，完成從“零”到“整”的轉(zhuǎn)變。整體觀是《黃帝內(nèi)經(jīng)》的基本精神，也是醫(yī)學(xué)科技迅猛發(fā)展下中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)仍然能有生存空間的根本原因。中醫(yī)的“整體觀念”強調(diào)人體本身與自然界是一個整體，同時人體結(jié)構(gòu)和各個部分都彼此聯(lián)系，所以不應(yīng)就分子論發(fā)病。希波克拉底也主張把疾病看作是發(fā)展著的現(xiàn)象，認為醫(yī)師所應(yīng)醫(yī)治的不僅是病，而是病人，治療上注意病人的個性特征、環(huán)境因素和生活方式對患病的影響。病理生理學(xué)是研究疾病發(fā)展規(guī)律的科學(xué)，承載著醫(yī)學(xué)橋梁和學(xué)科交叉的重任，因此病理生理學(xué)更具整合的優(yōu)勢，也必須承擔整合的責任。當然，整合醫(yī)學(xué)并不能簡單地被視為是一種回歸或復(fù)舊，而是一種發(fā)展和進步。病理生理學(xué)要以整合醫(yī)學(xué)的思想加強病因?qū)W研究。隨著醫(yī)學(xué)研究的深入，有的疾病已明確了病因。但是，現(xiàn)在臨床面臨的多數(shù)疾病都沒有明確的或惟一的病因。比如原發(fā)性高血壓、糖尿病、肥厚性心肌病，我們無法確定其真正的病因，它是多因素聯(lián)合作用的結(jié)果。如果我們只是在血管壁里找血管收縮的效應(yīng)因子，在胰腺β細胞上找血糖升高的可能機制，在宛如蛛網(wǎng)的信號通路中找心肌重構(gòu)的關(guān)鍵分子，那么就是“一葉遮目，不見泰山”。在這種“頭疼醫(yī)頭，腳疼醫(yī)腳”的思想指導(dǎo)下，即便有了研究上的突破，也經(jīng)不起實踐的檢驗，往往是治療了局部，影響了全身。另外，病因?qū)W研究中還應(yīng)考慮到心理因素、自然因素和社會因素的影響，比如心血管相關(guān)疾病與心理壓力和環(huán)境污染的問題，腫瘤、老年癡呆癥與人口老齡化的問題，傳染性疾病與人口流動性加快的問題。要按照整合醫(yī)學(xué)的思想，去分析、判斷疾病發(fā)病的主要矛盾，指導(dǎo)臨床抓住決定性因素，采取醫(yī)學(xué)、心理學(xué)和社會學(xué)的綜合措施去防治。病理生理學(xué)要將整合醫(yī)學(xué)的思想貫穿發(fā)病學(xué)研究。發(fā)病學(xué)（Pathogenesis）是病理生理學(xué)另一項主要內(nèi)容，它是研究疾病發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸的普遍規(guī)律和機制。病因作用于機體使疾病發(fā)生以后，疾病便作為一個運動發(fā)展的過程不斷向前演變、推移，經(jīng)過一定的時間或階段后，最終趨于結(jié)束。病因?qū)W研究首先要貫徹“整合”的思想，強調(diào)發(fā)病過程中人體本身的統(tǒng)一性、完整性及其內(nèi)部的相互聯(lián)系。正常機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)是一個動態(tài)穩(wěn)定、普遍聯(lián)系的系統(tǒng)，血壓、心率、體溫、激素、電解質(zhì)、pH值、神經(jīng)狀態(tài)、免疫功能等要既互相協(xié)調(diào)，又互相拮抗，所以就要以發(fā)展和聯(lián)系的眼光審視疾病的發(fā)病過程，避免產(chǎn)生以偏概全、顧此失彼的錯誤。其次，還要以辯證的哲學(xué)思想分析疾病發(fā)生發(fā)展這個自然問題，比如發(fā)病過程中病因與表現(xiàn)的因果轉(zhuǎn)化。例如，外傷導(dǎo)致大出血，失血使心輸出量減少和動脈血壓下降，血壓下降可反射性地使交感神經(jīng)興奮，皮膚、腹腔內(nèi)臟的小動脈因此而收縮，這種血管收縮雖可引起外周組織缺氧，但卻可減少出血，在一定時間內(nèi)又可維持動脈血壓于一定水平，所以有利于心、腦的動脈血液供應(yīng)。短時間內(nèi)因果頻繁交替，掌握了因果轉(zhuǎn)化的規(guī)律，在早期失血性休克的治療中，我們就不能使用縮血管藥物去提高血壓，而是應(yīng)該通過補液擴充血容量。2.強化轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究促進基礎(chǔ)臨床結(jié)合第二次世界大戰(zhàn)以來，科學(xué)技術(shù)在各個領(lǐng)域均迅猛發(fā)展，從上世紀70年代開始，以分子生物學(xué)為代表的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)出現(xiàn)了一系列突飛猛進的發(fā)展。這種發(fā)展的結(jié)果導(dǎo)致了基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)的割離。隨之產(chǎn)生了大量在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域出類拔萃的頂尖科學(xué)家，以及在臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域成績卓著的醫(yī)生。這兩類人才在自己的研究軌道上并肩前進，分別取得了令人矚目的成績。然而彼此之間的共同語言、溝通和交流卻逐漸減少。雖然其間也有一些基礎(chǔ)研究的結(jié)果逐漸向臨床轉(zhuǎn)化，但是這種轉(zhuǎn)化已無法滿足臨床醫(yī)學(xué)對疾病診斷和治療的需求。所以說，從基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)到臨床醫(yī)學(xué)之間形成了一條鴻溝，筑起了一道“籬笆”。這種隔閡直接導(dǎo)致分子時代的醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域投入與收益的極不平衡：一方面是科技論文、科研成果的井噴式增長，另一方面卻是人類健康并沒有從中獲得最大收益。正是在這樣的背景下，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)（Translationalmedicine）的理念被提了出來，其目的就是將基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的進展，快速地轉(zhuǎn)化到臨床實踐中，為人類健康造福，這已成為近十年來國際生命科學(xué)界的一大熱點。1992年Science雜志首次提出“從實驗室到病床（Benchtobedsideandbedsidetobench，BtoB）”的連續(xù)過程。“BtoB”模式主要包括兩個過程：一是將基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)取得的成就應(yīng)用于臨床疾病的診斷、治療和預(yù)防中；二是針對來自臨床醫(yī)師的觀點和假設(shè)，設(shè)計基礎(chǔ)研究實驗并加以檢測和驗證。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的最大特點是聚焦具體疾病，即以人的健康為本，以重大疾病為研究出發(fā)點，以促進科學(xué)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為醫(yī)療實踐為目標。病理生理學(xué)是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)之間的橋梁和紐帶，理所應(yīng)當在推動轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展中起到關(guān)鍵性作用。病理生理學(xué)的研究必須強調(diào)從臨床中發(fā)現(xiàn)問題，進行以疾病為基礎(chǔ)的研究，促進基礎(chǔ)研究成果快速為臨床醫(yī)學(xué)服務(wù)。一要重視從臨床中提煉課題。通過與臨床密切的合作交流中發(fā)現(xiàn)和提出問題，結(jié)合臨床的需要，開展針對性的基礎(chǔ)研究，這樣才能將基礎(chǔ)科研成果快速轉(zhuǎn)向臨床推廣應(yīng)用，實現(xiàn)科研成果的應(yīng)用價值。二要建立標準化的臨床樣本庫。在臨床上收集的組織、血液、體液等生物樣本的基礎(chǔ)上，經(jīng)過初步處理，以DNA、RNA和切片的形式長期保存。同時要收集相應(yīng)而且完整的臨床、病理、治療、隨訪等病例資料，利用豐富的臨床資源，為科研提供支撐。三要提高成果的應(yīng)用轉(zhuǎn)化率。從科研立題時就要有成果轉(zhuǎn)化的概念，研究過程要按照市場的要求運作，科研成果完成后應(yīng)迅速向產(chǎn)業(yè)化、市場化和臨床應(yīng)用的方向靠近，讓研究成果轉(zhuǎn)化為實際的生產(chǎn)力。比如，目前對急性肺損傷的研究，大多數(shù)都是在肺泡上皮細胞和動物模型上完成整個研究。按照轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的觀念，就應(yīng)該遵循這樣的過程：首先通過臨床調(diào)研，獲得急性肺損傷的流行病學(xué)資料，提煉出目前診斷和治療中存在的瓶頸性問題，然后針對這個關(guān)鍵問題設(shè)計研究方案；接著要收集肺損傷病人的完整臨床資料，以及血液、尿液、呼出氣冷凝液等生物標本，通過分子生物學(xué)的先進技術(shù)分析比較，探索診斷、治療靶點；最后要將有應(yīng)用價值的成果爭取開發(fā)成能夠用于實際的產(chǎn)品，如診斷試劑盒、臨床候選藥物等。3.按照循證醫(yī)學(xué)方法回歸學(xué)科實踐本性病理生理學(xué)從來就不是一門純理論學(xué)科，它與醫(yī)學(xué)實驗和臨床實踐密不可分。正是具有了實踐特色，才使得病理生理學(xué)能夠在19世紀末成為獨立的學(xué)科，并且在隨后的發(fā)展歷程中用大量的研究成果推動了疾病診療技術(shù)的提升。但隨著分子生物學(xué)的快速發(fā)展，病理生理學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)越走越遠，很多時候是被禁錮在實驗室，用細胞水平的實驗代替了臨床醫(yī)學(xué)的實踐。失去了實踐特色的病理生理學(xué)也就陷入了科研上與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)重疊，教學(xué)上被臨床醫(yī)學(xué)覆蓋的尷尬境地?；貧w實踐本性，才能使病理生理學(xué)擺脫困境，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域牢牢占據(jù)一席之地。近年來，循證醫(yī)學(xué)（evidencebasedmedicine，EBM）的興起，為病理生理學(xué)回歸實踐提供了一條可供參考的思路。循證醫(yī)學(xué)，即遵循證據(jù)的醫(yī)學(xué)，是國際臨床領(lǐng)域近年來迅速發(fā)展起來的一種新的醫(yī)學(xué)模式。其核心思想是：任何醫(yī)療決策的確定都應(yīng)基于客觀的臨床科學(xué)研究依據(jù)；任何臨床的診治決策，必須建立在當前最好的研究證據(jù)與臨床專業(yè)知識和患者的價值相結(jié)合的基礎(chǔ)上。循證醫(yī)學(xué)的創(chuàng)始人薩克特（DavidSackett，1934～）認為，要用現(xiàn)有臨床研究中得到的最新、最有力的科學(xué)研究證據(jù)來對患者作出醫(yī)療決策。病理生理學(xué)的研究也必須遵循該原則，運用各種研究手段獲取、分析和綜合從社會群體水平、個體水平、器官系統(tǒng)水平、細胞水平和分子水平上獲得的研究結(jié)果為探討人類疾病的發(fā)生發(fā)展規(guī)律、發(fā)病機制與實驗治療提供充分的理論與實驗依據(jù)。把循證醫(yī)學(xué)的思想引入病理生理學(xué)研究。循證醫(yī)學(xué)原本是為臨床服務(wù)的，強調(diào)的也是以臨床科研依據(jù)優(yōu)化臨床診療決策；基礎(chǔ)研究，包括病理生理學(xué)是以實驗室研究為主，以創(chuàng)新性發(fā)展為目的，看似與循證的理念并無聯(lián)系。這正是對循證醫(yī)學(xué)的誤解，系統(tǒng)評價、Meta分析僅僅是循證醫(yī)學(xué)的工具，而循證醫(yī)學(xué)的靈魂在于“證據(jù)”，“拿證據(jù)說話”才是循證醫(yī)學(xué)的精髓所在。因此，病理生理學(xué)研究同樣需要“循證”。做基礎(chǔ)研究，要在一個傳統(tǒng)領(lǐng)域取得突破是非常困難的事情，但按照循環(huán)醫(yī)學(xué)的思想，從證據(jù)角度出發(fā)，也許就會產(chǎn)生意想不到的創(chuàng)新。比如，眾所周知膽固醇是心血管系統(tǒng)的致病因子，但是如果換個角度，從膽固醇的生理功能出發(fā)，尋找它參與生理效應(yīng)的證據(jù)，就會是很好的創(chuàng)新。有人就研究了膽固醇在促進腦神經(jīng)細胞突觸形成中的作用，提出了膽固醇可能是神經(jīng)細胞突觸的一個重要組成部分。這項研究給膽固醇生理功能的認識帶來了一個突破性的進展，1年內(nèi)其研究成果在Science雜志上連續(xù)發(fā)表了3篇文章。正是這種“循證”的觀念，讓一個古老經(jīng)典的研究領(lǐng)域煥發(fā)出了新的活力。將循證醫(yī)學(xué)的觀念融入病理生理學(xué)教學(xué)。循證醫(yī)學(xué)不同于傳統(tǒng)的醫(yī)學(xué)教育模式，它以解決臨床問題為出發(fā)點，提出一整套在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)問題、尋找現(xiàn)有的最好證據(jù)、評價分析所得的證據(jù)及正確應(yīng)用結(jié)果以指導(dǎo)疾病的診治和預(yù)后的理論方法。病理生理學(xué)作為醫(yī)學(xué)橋梁課程，在醫(yī)學(xué)生學(xué)習(xí)習(xí)慣和思維方式的培養(yǎng)上具有重要的作用，非常有必要用循證醫(yī)學(xué)的觀念組織教學(xué)。引入循證醫(yī)學(xué)觀念，以問題為出發(fā)點，通過收集證據(jù)來