抗腫瘤抗生素-蒽醌類抗生素

藥物化學生物技術(shù)及應(yīng)用專業(yè)教學資源庫抗腫瘤抗生素

抗腫瘤藥生物技術(shù)及應(yīng)用專業(yè)教學資源庫03蒽醌類抗生素生物技術(shù)及應(yīng)用專業(yè)教學資源庫概述生物技術(shù)及應(yīng)用專業(yè)教學資源庫七十年代發(fā)展起來的抗腫瘤抗生素主要代表是阿霉素（Doxorubicin）和柔紅霉素（Daunorubicin）概述生物技術(shù)及應(yīng)用專業(yè)教學資源庫結(jié)構(gòu)特點：結(jié)構(gòu)中具有蒽環(huán)，且環(huán)上還有一個以六元環(huán)為基礎(chǔ)的側(cè)鏈與1個氨基糖。阿霉素是柔紅霉素14-羥基類似物表阿霉素是阿霉素的4’-OH差向異構(gòu)體概述生物技術(shù)及應(yīng)用專業(yè)教學資源庫理化性質(zhì)：橘紅色針狀結(jié)晶，兩性作用：抗瘤譜廣（心臟毒性）作用機理：蒽醌嵌入DNA堿基對，使堿基對之間的距離由0.34nm增大到0.68nm，DNA斷裂概述生物技術(shù)及應(yīng)用專業(yè)教學資源庫

構(gòu)效關(guān)系：A環(huán)的幾何結(jié)構(gòu)和取代基結(jié)構(gòu)對保持其活性至關(guān)重要C13的羰基和C9的羥基與DNA雙螺旋的堿基對產(chǎn)生氫健作用。若將C9位由羥基換成甲基，則蒽酮與DNA親和カ下降，而活性喪失。C9和C7位的手性不能改變，否則將失去活性。若9，10位引入雙鍵，則使A環(huán)結(jié)構(gòu)改變而活性喪失。N-O-O三角形環(huán)狀結(jié)構(gòu)為藥效基團阿霉素生物技術(shù)及應(yīng)用專業(yè)教學資源庫鹽酸多柔比星（鹽酸阿霉素）DoxoruicinHydrochloride來源

多柔比星是Streptomycespeucetiumvar．caesius）產(chǎn)生的蒽環(huán)糖苷抗生素化學名稱10-[(3-氨基-2,3,6-三去氧-a-L-來蘇己吡喃基)-氧7,8,9,10-四氫-6,8,11-三羥基-8-(羥乙?；?-1-甲氧基-5,12-萘二酮的鹽酸鹽阿霉素生物技術(shù)及應(yīng)用專業(yè)教學資源庫結(jié)構(gòu)特點易通過細胞膜進入腫瘤細胞，有很強的藥理活性阿霉素生物技術(shù)及應(yīng)用專業(yè)教學資源庫作用機制：主要作用于DNA，產(chǎn)生抗腫瘤作用

結(jié)構(gòu)中的蒽醌嵌合到DNA中每6個堿基對嵌入2個蒽醌環(huán)蒽醌環(huán)的長軸與堿基對的氫鍵呈垂直取向氨基糖位于DNA的小溝處D環(huán)插到大溝部位嵌入作用使堿基對之間的距離由原來的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解阿霉素生物技術(shù)及應(yīng)用專業(yè)教學資源庫臨床應(yīng)用：廣譜的抗腫瘤藥物主要用于治療乳腺癌，甲狀腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等實體瘤結(jié)構(gòu)改造：以蒽醌為母核，用有氨基（或烴胺基）的側(cè)鏈代替氨基糖，有可能保持活性而減小心臟毒性氨基或烴胺基側(cè)鏈起穩(wěn)定作用，使化合物易于嵌入DNA的平面結(jié)構(gòu)柔紅霉素生物技術(shù)及應(yīng)用專業(yè)教學資源庫背景

1957年Farmitalia實驗室的學者從鏈霉素peucetius培養(yǎng)液中提取出柔毛霉素。1963年DiMarco等在臨床前試驗中證實了其具有抗腫瘤作用。與此同時，法國Rhome-Poulenc實驗室也從鏈霉素ceruleorubidus的培養(yǎng)液中分離提取了同種物質(zhì)稱為紅比霉素。1970年國內(nèi)學者由河北正定縣土壤中獲得同類菌株并提取同類物質(zhì)，取名為正定霉素。后來統(tǒng)一命名為柔紅霉素。柔紅霉素生物技術(shù)及應(yīng)用專業(yè)教學資源庫化學名稱

5,10-并四苯醌,8-乙?；?10-[(3-氨基-2,3,6-三去氧-a-L-來蘇己吡喃基)-氧]-7,8,9,10-四氫-6,8,11-三羥基-1-甲氧基的鹽酸鹽特點本品為細胞周期非特異性藥物，對增殖細胞各期均有殺傷作用。血中t1/2為30-50h，轉(zhuǎn)化為醇的形式由尿中排除，也有相當部分由膽汁排除。柔紅霉素生物技術(shù)及應(yīng)用專業(yè)教學資源庫作用機制

1．本品與ADM都具有一個蒽環(huán)平面，可通過它嵌合于DNA堿基對之間并緊密地結(jié)合到DNA上，因而使核酸中含有相當高濃度的藥物，這種嵌合可導致DNA空間結(jié)構(gòu)的障得，從而抑制DNA及DNA依賴的RNA合成，對RNA的影響尤為明顯，并可選擇性作用于嘌呤核苷。2．在細胞毒作用濃度下，還可抑制核內(nèi)拓撲異構(gòu)酶的活力，干擾拓撲異構(gòu)酶所以起得DNA斷裂－重接反應(yīng)，導致DNA雙鏈斷裂，也可引起DNA單鏈斷裂。柔紅霉素生物技術(shù)及應(yīng)用專業(yè)教學資源庫臨床應(yīng)用柔紅霉素是一種臨床一線抗癌藥物，被廣泛應(yīng)用于急性粒細胞性白血病、急性淋巴細胞性自血病及其他腫瘤。其作用機制酷似阿霉素。但柔紅霉素的抗瘤譜遠較阿霉素為窄，對實體瘤療效大不如阿霉素和表阿霉素。柔紅霉素生物技術(shù)及應(yīng)用專業(yè)教學資源庫不良反應(yīng)

1.心肌損傷、心電圖異常、心動過速等?？偼端幜砍^25mg/kg時可致嚴重心肌損傷；2.抑制骨髓造血功能：貧血、粒細胞減少，出血；3.過敏：發(fā)燒、皮疹；4.肝臟損傷：GOP、GPT、