腎上腺受體藥物

關于腎上腺受體藥物第十章腎上腺素能藥物腎上腺素能藥物腎上腺素能激動劑腎上腺素能拮抗劑(化學結構均為胺類,也稱擬交感胺,兒茶酚胺)使腎上腺素能受體興奮拮抗激動劑的作用第2頁,共54頁，2024年2月25日，星期天根據(jù)生理效應的不同，腎上腺素能受體可分為：α受體β受體α1α2血管平滑肌收縮心臟正性變力，心肌收縮胃腸道平滑肌松弛

激動劑（擬似）升壓抗休克拮抗劑腎上腺素作用的反轉(zhuǎn)adrenalineneversal）降壓改善微循環(huán)反饋調(diào)節(jié)去甲腎上腺素釋放血管平滑肌收縮血小板聚集短暫升高血壓，持久降血壓β1心臟、腎臟、腦干強心和抗休克治療心率失常降血壓，緩解心絞痛β2氣管平滑肌血管平滑肌平喘和改善微循環(huán)β3脂肪組織激動時分解脂肪，增加氧耗，減肥和糖尿病第3頁,共54頁，2024年2月25日，星期天α受體興奮時，主要表現(xiàn)沒皮膚黏膜血管和內(nèi)臟血管收縮，使外周阻力增加，血壓上升；β受體興奮時，心機收縮力增強，心率加快，增加心血排量；同時松弛骨骼肌血管和冠狀血管，松弛支氣管平滑肌。凡是興奮α受體和β受體的藥物，臨床用于升高血壓、抗休克、止血和平喘；具有興奮β受體，特別是興奮β2受體的藥物，臨床主要用于平喘和改善微循環(huán)。第4頁,共54頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)去甲腎上腺素的生物合成、代謝生物合成與代謝去甲腎上腺素（norepinephrine),腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放的主要神經(jīng)遞質(zhì),也可由腎上腺髓質(zhì)少量分泌。其合成在甲腎上腺素能神經(jīng)細胞內(nèi)和軸突中開始進行，神經(jīng)末梢含量為細胞體內(nèi)的3-300倍。第5頁,共54頁，2024年2月25日，星期天兒茶酚胺的生物合成途徑P234甲基供體——S腺苷甲硫氨酸第6頁,共54頁，2024年2月25日，星期天norepinephrine的貯存、釋放與歸宿：貯存：生物合成的以ATP形成復合物（4:1)貯存于腎上腺素能神經(jīng)末梢的囊泡中。釋放：當神經(jīng)沖動到達末梢時，囊泡與突觸前膜相結合形成裂孔，norepinephrine通過裂孔釋放至突觸間隙。作用于腎上腺素能受體歸屬：重新攝入神經(jīng)細胞的囊泡中貯存被酶代謝第7頁,共54頁，2024年2月25日，星期天兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶去甲腎上腺素的代謝途徑MAOCOMTCOMTMAO突觸間隙胞漿外周腦內(nèi)P234單胺氧化酶醛脫氫酶醛還原酶第8頁,共54頁，2024年2月25日，星期天作用機理自學第9頁,共54頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)腎上腺素能激動劑

腎上腺素能激動劑是一類使腎上腺素能受體興奮，產(chǎn)生腎上腺素樣作用的藥物。NorepinephrineEpinephrineDopamine麻黃堿Ephedrine按化學結構分類：1.兒茶酚胺類 2.非兒茶酚胺類按作用的受體分類1.α腎上腺素能激動劑2.β腎上腺素能激動 劑基本結構1899苯乙胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶1887第10頁,共54頁，2024年2月25日，星期天苯乙胺為腎上腺素能受體激動劑的基本結構第11頁,共54頁，2024年2月25日，星期天(一)兒茶酚胺類

腎上腺素去甲腎上腺素多巴胺異丙腎上腺素多巴酚丁胺第12頁,共54頁，2024年2月25日，星期天易于氧化成去甲腎上腺素紅，進而聚合成棕色，注射劑時應加抗氧劑，密閉保存；（一）兒茶酚類第13頁,共54頁，2024年2月25日，星期天

在堿性介質(zhì)中，易于氧化成去甲腎上腺素紅，進而聚合成棕色，注射劑時應加抗氧劑，密閉保存。第14頁,共54頁，2024年2月25日，星期天（一）兒茶酚類2、易被單氨氧化酶（MAO）和兒茶酚氧甲基轉(zhuǎn)移酶代謝失活，口服無效;3、兒茶酚胺極性大，中樞作用小;4、β–位羥基通過氫鍵與受體結合，R（-）活性好，易發(fā)生消旋失活*第15頁,共54頁，2024年2月25日，星期天β－碳原子消旋化：pH（4）或加熱介質(zhì)中，消旋速度加快第16頁,共54頁，2024年2月25日，星期天腎上腺素：R（-）epinephrine酒石酸去甲腎上腺素（norepinephrine）R（-），查比旋度應為-10～-12°鹽酸異丙腎上腺素：臨床（+）isoprenaline鹽酸多巴胺：無手性dopamine*鹽酸多巴酚丁胺：（+）dobutamine*pH4以下易消旋**第17頁,共54頁，2024年2月25日，星期天（一）兒茶酚類5、側(cè)鏈氨基上取代基越大，β受體選擇性越好第18頁,共54頁，2024年2月25日，星期天腎上腺素：對α和β受體均有較強的激動作用，主要用于治療過敏性休克、心臟驟停的急救、支氣管哮喘等去甲腎上腺素:對α受體有較強的激動作用,用于各種休克鹽酸異丙腎上腺素：為β受體激動劑。用于支氣管哮喘，以及傳導阻滯、心肌梗死后的心源性抗休克和敗血性休克等

αα，ββ第19頁,共54頁，2024年2月25日，星期天（一）兒茶酚類6、β–位無羥基時，極性弱，擬交感作用也弱，易于進入中樞產(chǎn)生興奮作用，部分為毒品，如冰毒（甲基苯丙胺）鹽酸多巴胺：α和β受體激動劑；多巴胺受體激動劑。用于各種類型休克鹽酸多巴酚丁胺：心源性抗休克第20頁,共54頁，2024年2月25日，星期天甲基多巴內(nèi)源性多巴的α－甲基化衍生物鄰苯二酚結構，對光和氧不穩(wěn)定，易于發(fā)生氧化反應——加入亞硫酸氫鈉或維生素C等抗氧劑，避光。用途： 中樞性降壓藥，適用于治療腎功能不良的高血壓。第21頁,共54頁，2024年2月25日，星期天（二）非兒茶酚類具苯乙胺結構第22頁,共54頁，2024年2月25日，星期天硫酸沙丁胺醇（salbutamol）用途：β2－受體激動劑，平喘12（二）非兒茶酚類1.苯乙胺類1-（4-羥基-3-羥甲基苯基）-2-（叔丁氨基）乙醇硫酸鹽1.避光保存2.O-葡萄糖醛酸化和硫酸化代謝不易被酯酶和COMT破壞，口服有效第23頁,共54頁，2024年2月25日，星期天硫酸特布他林（terbutaline）為β2受體激動劑，主要用于支氣管哮喘非兒茶酚胺結構：體內(nèi)代謝不發(fā)生3位酚羥基的甲基化第24頁,共54頁，2024年2月25日，星期天鹽酸克侖特羅

(ClenbuterolHydrochloride)

*性質(zhì)：芳伯氨基——重氮化-偶合反應3，5-二氯：不被COMT甲基化，穩(wěn)定且口服有效側(cè)鏈手性中心強效選擇性β2－受體激動劑，心率失常，高血壓病和甲亢患者慎用瘦肉精第25頁,共54頁，2024年2月25日，星期天重酒石酸間羥胺(metaraminolbitartrate)主要激動α1受體，適用于各種休克及手術時低血壓。不具兒茶酚結構，不是COMT的底物，作用時間比norepineprine長，2.苯異丙胺類(α1受體激動劑)2個手性碳**第26頁,共54頁，2024年2月25日，星期天鹽酸麻黃堿

（ephedrinehydrochloride）(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽

性質(zhì):（1）游離堿的堿性較強

（2）分子中不含兒茶酚結構，性質(zhì)較穩(wěn)定

（3）冰毒原料，《麻黃素管理辦法》

（4）四個光學異構體12(1R,2S)(1S,2R)(1S,2S)(1R,2R)用途：混合作用型藥物，對α和β受體均有激動作用，用于支氣管哮喘，過敏性反應、低血壓等。具有中樞不良反應。

第27頁,共54頁，2024年2月25日，星期天(1S,2S)-(+)蘇阿糖型異構體偽麻黃堿堿性比麻黃堿強草酸（+）偽麻黃堿鹽在水中溶解性好，草酸（-）麻黃堿難溶支氣管擴張作用弱于麻黃堿，但副作用也小。用于減輕鼻粘膜和支氣管充血，控制支氣管哮喘、過敏性反應等。鹽酸偽麻黃堿第28頁,共54頁，2024年2月25日，星期天噻咯唑林（xylometazoline）羥甲唑林（oxymetazoline）結構特點：咪唑環(huán)上2位與取代芳環(huán)間有一碳橋，具有苯乙胺的基本骨架。臨床應用：治療鼻充血和眼充血

3.其它類咪唑類選擇性的α1受體激動劑第29頁,共54頁，2024年2月25日，星期天化學名：2-[（2，6-二氯苯基）亞胺基]咪唑烷鹽酸鹽鹽酸可樂定2-氨基咪唑類亞胺型（主要）氨基型性質(zhì)：1.2.體內(nèi)代謝為對羥基可樂定，無降壓活性。用途：用于降壓，也可以用于嗎啡類藥品成癮的戒斷。不可突然停藥，以免引起交感神經(jīng)亢進的撤藥癥狀。α2受體激動劑第30頁,共54頁，2024年2月25日，星期天胍法辛（guanfacine）胍那芐（guanabenz）

咪唑啉類開環(huán)類似物，α2受體激動劑第31頁,共54頁，2024年2月25日，星期天（三）構效關系兒茶酚類和非兒茶酚類都具有苯乙胺的基本結構。苯乙胺類腎上腺素能激動劑的的構效關系：1、苯乙胺為必需基本結構，碳鏈2個C原子活性最好，氨基在生理pH下成季銨陽離子。2、多數(shù)腎上腺素能激動劑在氨基的β位具有羥基，R構型具較大活性。第32頁,共54頁，2024年2月25日，星期天3、苯環(huán)羥基對活性的影響1)苯環(huán)3，4-二羥基的存在,顯著增強α、β受體活性，但由于兒茶酚結構容易被COMT催化代謝，常常不能口服（如去甲腎上腺素和腎上腺素）2)苯環(huán)3，5-二羥基或4位羥基保留，3位羥基改變，β受體活性保留，不易被COMT催化代謝，能口服（如馬布特羅、特布他林、克侖特羅對β2受體選擇性好，為有效的口服平喘藥物）3)苯環(huán)僅保留3位羥基，活性降低，β受體活性幾乎消除（如間羥胺、去氧腎上腺素為α1受體激動劑）4)苯環(huán)無取代基，作用弱，麻黃堿的作用強度為去甲腎上腺素的1/1000，但作用時間是甲腎上腺素的7倍。(為什么?)第33頁,共54頁，2024年2月25日，星期天4、側(cè)鏈氨基的烷基取代基團的大小與受體的選擇性有關，N上取代基越大，對β受體的親和力越大。βα、βα第34頁,共54頁，2024年2月25日，星期天5、側(cè)鏈氨基α碳原子上引入甲基，也即苯異丙胺，由于甲基的空間位阻，阻礙了MAO的催化氧化，作用時間延長，并且形成了新的手性C，影響了藥物的受體選擇性。如麻黃堿有4個光學異構體。(1R,2S)(1S,2R)(1S,2S)(1R,2R)活性最強，臨床主要藥用異構體第35頁,共54頁，2024年2月25日，星期天妥拉唑啉（Tonlazoline）酚妥拉明（Phentolamine）(一).非選擇性α受體拮抗劑酚芐明（Phenoxybenzamine）第三節(jié)、腎上腺素能拮抗劑

（Adrenergicantagonists）一、α受體拮抗劑：含咪唑環(huán)第36頁,共54頁，2024年2月25日，星期天妥拉唑林（Tonlazoline）酚妥拉明（Phentolamine）非選擇性α受體拮抗劑酚芐明（Phenoxybenzamine）

特點:1）妥拉唑林（Tonlazoline）、酚妥拉明（Phentolamine）結構中含有組胺的部分結構，有較強的組胺樣作用（皮膚潮紅，胃酸分泌增加）2）酚芐明分子中含β氯乙胺，與抗腫瘤烷化劑的氮芥類似，與體內(nèi)大分子發(fā)生烷基化反應，產(chǎn)生毒性。毒性大，應用有限，臨床用于緩解嗜鉻細胞瘤的交感樣效應第37頁,共54頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)、腎上腺素能拮抗劑

（Adrenergicantagonists）鹽酸哌唑嗪（Prazosin）14(二).選擇性突觸后α1受體拮抗劑第一個發(fā)現(xiàn)的α1受體拮抗劑2-哌嗪-4-氨基-6,7二甲氧基喹唑啉衍生物第38頁,共54頁，2024年2月25日，星期天由于本類藥物結構相似，作用及作用機制相似。這一類藥物由于能選擇性地阻斷α1受體，不影響α2受體因此能松弛血管平滑?。ń祲海?，但不引起反射性心動過速。臨床主要用于良性前列腺增生及高血壓病的治療。特拉唑嗪、多沙唑嗪分子中是極端親水的四氫呋喃環(huán)和二氧六元環(huán)取代了哌唑嗪分子中的呋喃環(huán)，水溶性增大，血漿半衰期較長，作用時間也延長。故藥物動力學性質(zhì)不同。區(qū)別？第39頁,共54頁，2024年2月25日，星期天育亨賓（Yohimbine）(三).選擇性α2受體拮抗劑第40頁,共54頁，2024年2月25日，星期天二.β受體拮抗劑（β－adrenergicreceptorantagonists）β受體拮抗劑競爭性的與腎上腺素能受體結合,阻斷腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或β受體激動劑的效應(心率增加,心肌收縮力增強,血管平滑肌收縮和支氣管平滑肌舒張）β受體拮抗劑臨床上廣泛用于治療心絞痛、心肌梗塞、高血壓、心律失常，心衰（CHF）等。第41頁,共54頁，2024年2月25日，星期天二.β受體拮抗劑（β－adrenergicreceptorantagonists）1.選擇性：非特異性(非選擇性)β受體阻斷劑 選擇性β1受體阻斷劑

混合型α/β受體阻斷劑

β受體部分激動劑

2.內(nèi)源性擬交感活性（LSA）第42頁,共54頁，2024年2月25日，星期天作用最強選擇性最好第43頁,共54頁，2024年2月25日，星期天（一）.發(fā)展歷史Dichloroisoproterenal（DCI）IsoproterenalPronethalolPropranolol芳氧丙胺醇類的基本結構苯乙醇胺類高濃度時阻斷腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的支氣管平滑肌松弛、心臟興奮等的效應有內(nèi)交感活性無內(nèi)交感活性，但有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用和致癌作用第一個成功用于臨床21第44頁,共54頁，2024年2月25日，星期天臨床常用的芳氧丙胺醇類β受體阻斷劑

第45頁,共54頁，2024年2月25日，星期天馬來酸噻嗎洛爾（TimololMaleate）鹽酸普萘洛爾（PropranololHydrochloride）非選擇性β受體阻斷劑(也稱β受體阻斷劑）RR`P250第46頁,共54頁，2024年2月25日，星期天

酒石酸美托洛爾阿替洛爾（Atenolol），氨酰心得安選擇性β1受體阻斷劑（metoprolol)比索洛爾（Bisopyolol）與其差異？第47頁,共54頁，2024年2月25日，星期天非選擇性β受體阻斷劑對β1、β2受體無選擇性，有副作用：在治療心血管疾病時，因同時阻斷β2受體可引起支氣管痙攣導致支氣管哮喘。選擇性的β1受體阻斷劑，對心臟的β1受體具有高的選擇作用。無非選擇性β受體阻斷劑的引起支氣管哮喘的副作用。苯環(huán)4位取代的藥物為β1受體阻斷劑的結構特點。

混合型α/β受體阻斷劑，對α、β受體選擇性不強，但對β受體選擇性強于α受體，臨床主要用于治療高血壓第48頁,共54頁，2024年2月25日，星期天C型題（比較選擇題）,共20題，每題1分。備選答案在前，試題在后。每組5題。每組題均對應同一組備選答案，每題只有一個正確答案。每個備選答案可重復選用，也可不選用。

[1-5]

A.去甲腎上腺素B.鹽酸麻黃堿C.兩者均有D.兩者均無[1]興奮腎上腺素受體[2]具苯乙胺結構[3]具苯異丙胺結構[4]結構中含有兩個手性碳原子[5]具抗心律失常作用ABBDC第49頁,共54頁，2024年2月25日，星期天鹽酸普萘洛爾1-異丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇鹽酸鹽，又名心得安

性質(zhì)：