毒理學(xué)基本概念藥理學(xué)

關(guān)于毒理學(xué)基本概念藥理學(xué)21.外源化學(xué)物外源化學(xué)物（xenobiotics）在外界環(huán)境中存在、可能與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用的化學(xué)物，又稱外源生物活性物質(zhì)，是毒理學(xué)主要的研究對(duì)象與之相對(duì)應(yīng)的是內(nèi)源性化學(xué)物，現(xiàn)代毒理學(xué)也研究有毒的內(nèi)源性化學(xué)物，如自由基、同型半胱氨酸等第2頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天32.毒性毒性（toxicity）：外源化學(xué)物能夠造成機(jī)體損害的能力是化學(xué)物固有的特性，主要取決于化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)一般指急性毒性，用半數(shù)致死量（LD50）表示，是毒性分級(jí)（clasification）和標(biāo)簽（labeling）的重要依據(jù)第3頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天4某些化學(xué)物的LD50化學(xué)物物種接觸途徑LD50(mg/kg)乙醇氯化鈉硫酸亞鐵硫酸嗎啡苯巴比妥鈉滴滴涕（DDT）木印防己堿鹽酸士的寧煙堿d-筒箭毒素河豚毒素蓖麻毒素二惡英（TCDD）肉毒桿菌毒素小鼠小鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠小鼠豚鼠大鼠經(jīng)口腹腔經(jīng)口經(jīng)口經(jīng)口經(jīng)口皮下腹腔靜脈靜脈靜脈靜脈靜脈靜脈10000400015009001501005210.50.1

0.0030.0010.00001第4頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天53.毒物毒物（poison,toxicant,toxicagent/substance）：在一定條件下，以較小劑量進(jìn)入機(jī)體就能干擾正常的生化過(guò)程或生理功能，引起暫時(shí)或永久性的病理改變，甚至危及生命的物質(zhì)（屬法規(guī)管理名詞）毒物與非毒物之間沒(méi)有絕對(duì)界限，取決于接觸的劑量和接觸的條件第5頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天64.毒效應(yīng)毒效應(yīng)/作用（toxiceffect）：外源化學(xué)物本身或其代謝產(chǎn)物在作用部位達(dá)到一定數(shù)量并停留一定時(shí)間，與生物大分子成分相互作用，引起機(jī)體有害的生物學(xué)改變，又叫有害作用（adverseeffect）毒效應(yīng)是化學(xué)毒物在某些條件下引起機(jī)體健康有害作用的表現(xiàn)，改變條件可能影響毒效應(yīng)中毒（poisoning）：指機(jī)體受毒作用引起功能或器質(zhì)性改變后出現(xiàn)的疾病狀態(tài)第6頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天75.毒效應(yīng)譜毒效應(yīng)譜（spectrumoftoxiceffects）：指毒效應(yīng)的性質(zhì)和強(qiáng)度的變化，可以從機(jī)體負(fù)荷增加、輕微生理、生化改變到出現(xiàn)中毒癥狀、體征，直至死亡：

(1)機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的負(fù)荷（bodyburden）增加

(2)意義不明的生理和生化改變

(3)亞臨床改變

(4)臨床中毒

(5)死亡

(6)其它效應(yīng)：致癌、致突變、致畸等第7頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天86.靶器官靶器官（targetorgan）：指外源化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物直接發(fā)揮毒作用的部位，往往只限于一個(gè)或少數(shù)幾個(gè)（鎘、有機(jī)汞）與局部化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物的濃度有關(guān)，但濃度最高的不一定是靶器官（鉛、DDT）第8頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天97.生物學(xué)標(biāo)志生物學(xué)標(biāo)志（biomarker）：以前叫生物標(biāo)志物，指對(duì)通過(guò)生物學(xué)屏障進(jìn)入組織或體液的外源化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物以及它們引起的生物學(xué)后果的可測(cè)定指標(biāo)?？煞譃椋?/p>

①暴露生物學(xué)標(biāo)志（biomarkerofexposure）②效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志（biomarkerofeffect）③易感性生物學(xué)標(biāo)志（biomarkerofsusceptibility）第9頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天10健康效應(yīng)模式與生物學(xué)標(biāo)志的關(guān)系暴露吸收劑量靶劑量生物學(xué)效應(yīng)健康效應(yīng)易感性標(biāo)志暴露標(biāo)志效應(yīng)標(biāo)志第10頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天118.劑量劑量（dose）：是決定外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體損害作用的重要因素（“Thedosemakesthepoison”，Paracelsus）。包括：外劑量：給藥劑量（administereddose），應(yīng)用劑量（applieddose），暴露劑量（exposuredose）內(nèi)劑量：吸收劑量（absorbeddose），送達(dá)劑量（delivereddose）生物有效劑量（biologicaleffectivedose），也叫靶劑量（targetdose）：指到達(dá)作用部位的量，或到達(dá)靶器官并與之相互作用的量?jī)?nèi)劑量和生物有效劑量難以測(cè)定，一般用暴露劑量，以mg/kg,mg/m3,mg/L表示第11頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天129.效應(yīng)與反應(yīng)效應(yīng)（effect）：也叫量反應(yīng)（gradualresponse），指外源化學(xué)物與機(jī)體接觸后產(chǎn)生的生物學(xué)改變，可以用計(jì)量單位來(lái)表示，如mg、mmHg、U等，屬于計(jì)量資料反應(yīng)（response）：也叫質(zhì)反應(yīng)（quantalresponse），指外源化學(xué)物與機(jī)體接觸后產(chǎn)生某種效應(yīng)的個(gè)體在群體中所占的比率，一般用百分率或比值表示，屬于計(jì)數(shù)資料第12頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天1310.劑量-反應(yīng)(效應(yīng))關(guān)系是毒理學(xué)最重要的概念之一，有重要的毒理學(xué)意義：①有助于發(fā)現(xiàn)化學(xué)物的毒效應(yīng)性質(zhì)②可用于比較不同化學(xué)物的毒性③有助于確定機(jī)體易感性分布④是判斷外源化學(xué)物與機(jī)體損傷之間有因果關(guān)系的證據(jù)⑤是安全性評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)度評(píng)估的重要內(nèi)容第13頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天1411.毒性參數(shù)上限參數(shù)（致死劑量）絕對(duì)致死劑量（absolutelethaldose,LD100）

半數(shù)致死劑量（medianlethaldose,LD50

）最小致死劑量（minimallethaldose,MLDorLD01）最大耐受劑量或最大非致死劑量（maximaltolerancedose,MTDorLD0）

第14頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天15毒性參數(shù)下限參數(shù)（無(wú)作用劑量、閾劑量）最大無(wú)作用劑量（maximualno-effectdose,ED0）：外源化學(xué)物在一定時(shí)間內(nèi)，按一定方式與機(jī)體暴露，用現(xiàn)有的檢測(cè)方法和最靈敏的觀察指標(biāo)，不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量。在毒理學(xué)試驗(yàn)中，相當(dāng)于未觀察到有害作用水平（no-observedadverseeffectlevel,NOAEL）觀察到有害作用的最低劑量（lowestobservedadverseeffectlevel,LOAEL）：在規(guī)定的暴露條件下，某種物質(zhì)引起機(jī)體某種有害作用的最低劑量NOAEL和LOAEL隨著觀察指標(biāo)和檢測(cè)手段的更新而變化第15頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天16毒性參數(shù)閾劑量（thresholddose）：指外源化學(xué)物使接觸對(duì)象開始發(fā)生效應(yīng)（個(gè)別個(gè)體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變）所需的最低劑量，也叫最小有作用劑量（minimaleffectlevel,MEL）有害效應(yīng)的閾值是介于NOAEL與LOAEL之間的一個(gè)理論值可分急性閾劑量（acutethresholddose,Limac）和慢性閾劑量（chronicthresholddose,Limch）可以隨著觀察指標(biāo)和檢測(cè)手段的更新而變化第16頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天1712.安全限值安全限值（safetylimit）相當(dāng)于衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)，是對(duì)各種環(huán)境介質(zhì)（空氣、水、土壤、食品等）中含有化學(xué)、物理和生物有害因素的限量以及人群接觸這些有害因素的限量要求。在低于安全限值范圍內(nèi)，根據(jù)現(xiàn)有的認(rèn)識(shí)，不會(huì)出現(xiàn)直接或間接的損害作用（健康危害）制定安全限值的重要依據(jù)是毒理學(xué)資料，包括動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料和人群研究資料，其中最重要的參數(shù)是NOAEL和LOAEL。一般是：安全限值=NOAEL或LOAEL/不確定系數(shù)或安全系數(shù)（現(xiàn)在傾向于用BMD代替NOAEL或LOAEL）第17頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天18安全限值每日允許攝入量（acceptable/allowabledailyintake,ADI）：指正常成人每日從外環(huán)境攝入體內(nèi)的特定化學(xué)物的總量（mg/kg·bw）。在該劑量下，終身每日攝入某化學(xué)物不會(huì)引起人體健康的任何可測(cè)知的健康危害。一般用于人為加入的化學(xué)物，如食品添加劑、農(nóng)藥或獸藥殘留等。也可以是AWI可耐受攝入量（tolerabledailyintake,TDI）：用于不可避免的污染物。也可以是TWI臨時(shí)每周耐受攝入量（provisionaltolerableweeklyintake，PTWI）：用于有蓄積性的污染物，如重金屬第18頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天19安全限值參考劑量（referencedose，RfD）：為環(huán)境介質(zhì)（空氣、水、土壤、食品等）中化學(xué)物質(zhì)的日平均接觸量的估計(jì)值。用于有閾值的危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)，人群（包括敏感亞群）在終身接觸該劑量水平化學(xué)物質(zhì)的條件下，預(yù)期發(fā)生非致癌性有害效應(yīng)的危險(xiǎn)度可低至不能檢出水平實(shí)際安全劑量（virtualsafetydose,VSD）：用于無(wú)閾值的效應(yīng)，如化學(xué)物的遺傳毒效應(yīng)、致癌作用。指腫瘤超額發(fā)生率低于可接受危險(xiǎn)度水平（10-6，即百萬(wàn)分之一）所對(duì)應(yīng)的暴露劑量第19頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天20安全限值最高允許濃度（maximumallowableconcentration,MAC）：一般指作業(yè)場(chǎng)所空氣中某種有害化學(xué)物不能超過(guò)的濃度限值。在此濃度下，工人長(zhǎng)期從事生產(chǎn)勞動(dòng)，不致引起任何急性或慢性的職業(yè)危害。也可用于生活環(huán)境（大氣、水體、土壤）有害物質(zhì)的限值。食品毒理學(xué)中的有害物質(zhì)在各種食品中的最大殘留量也與此類似閾限值（thresholdlimitvalue,TLV）：美國(guó)政府工業(yè)衛(wèi)生學(xué)家協(xié)會(huì)（ACGIH）推薦的生產(chǎn)車間中有害物質(zhì)的職業(yè)接觸限值。絕大多數(shù)工人反復(fù)接觸不致引起有害損害作用，但不排除個(gè)別敏感個(gè)體可能出現(xiàn)職業(yè)危害第20頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天21毒性參數(shù)和安全限值與劑量軸低高

──┼───┼──┼─┼────┼─┼─┼───┼──┼─┼──┼→安全限值NOAEL

閾

LOAELNOAEL閾

LOAELMTDMLDLD50LD100

或VSD└────┘└────┘LD01

慢性急性

第21頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天22毒作用帶毒作用帶（toxiceffectzone）：表示外源化學(xué)物毒作用特點(diǎn)，是對(duì)LD50等表示某一個(gè)“點(diǎn)”的劑量參數(shù)的補(bǔ)充急性毒作用帶（acutetoxiceffectzone,Zac）：半數(shù)致死量與急性閾劑量的比值。Zac小，說(shuō)明從輕微損害到急性致死的劑量范圍窄，引起急性中毒死亡的危險(xiǎn)性大

Zac=LD50/Limac慢性毒作用帶（chronictoxiceffectzone,Zch）：急性閾劑量與慢性閾劑量的比值。Zch大，說(shuō)明急性與慢性閾劑量之間的劑量范圍大，由極輕微毒效應(yīng)到明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)展的過(guò)程比較隱匿，易被忽視，因此發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性大

Zch=Limac/Limch

第22頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天23毒作用范圍用NOAEL表示閾劑量，毒作用帶相當(dāng)于毒作用范圍（marginoftoxiceffect,MOT）

MOTac=LD50/NOAELacMOTch=NOAELac/NOAELch第23頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天24藥物治療指數(shù)和安全范圍治療指數(shù)（therapeuticindex,TI）：表示藥物的安全性，TI越大，安全性越高。TI=LD50/ED50

安全范圍（marginofsafety,MOS）：最小致死劑量與藥效ED99的比值：MOS=LD01/ED99只能用于單次給藥用于質(zhì)反應(yīng)（反應(yīng)率）第24頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天25安全范圍和暴露范圍暴露范圍（marginofexposure,MOE）：人群暴露量的估計(jì)值與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)獲得的NOAEL之間差異的大小

MOE=NOAEL/人群暴露劑量

（MOE大，危險(xiǎn)性?。┌踩秶╩arginofsafety,MOS）：人群暴露量的估計(jì)值與安全限值之間差異的大小

MOS=安全限值（RfD等）/人群暴露劑量

（MOS大，危險(xiǎn)性?。┑?5頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天26安全范圍、暴露范圍和毒作用范圍低