組胺和抗組胺藥

關(guān)于組胺和抗組胺藥自體活性物質(zhì)autacoidsPG、5-HT、組胺、白三烯、血管活性肽類（P物質(zhì)，激肽類，血管緊張素，利尿鈉肽，降鈣素基因相關(guān)肽等）、NO、腺苷等稱為自體活性物質(zhì)。其特點(diǎn)是均由本身作用的靶組織形成，作用部位與分泌部位很近，故又稱局部激素（localhormones），是由組織而非特定內(nèi)分泌腺產(chǎn)生，不需由血循環(huán)運(yùn)送到遠(yuǎn)處的靶器官發(fā)揮作用。第2頁,共27頁，2024年2月25日，星期天一、擬組胺藥組胺histamine來源：體內(nèi)的組胺是組氨酸脫羧基而成。藥用是人工合成，2-(4-咪唑)乙基胺。組胺受體有三種亞型：H1、H2、H3H1效應(yīng)：興奮支氣管、胃腸道、子宮平滑肌，血管擴(kuò)張，增加毛細(xì)血管通透性，減慢心房和房室結(jié)傳導(dǎo)，增強(qiáng)收縮力。第3頁,共27頁，2024年2月25日，星期天H2效應(yīng)：刺激胃酸分泌，擴(kuò)張血管，興奮心臟（正性肌力和正性頻率作用）。H3效應(yīng)：存在于中樞和外周神經(jīng)末稍，負(fù)反饋性調(diào)節(jié)組胺合成與釋放。

組胺本身無治療意義，但可用于診斷真性胃酸缺乏癥和麻風(fēng)病?！叭胤磻?yīng)”:紅斑;紅斑上形成丘疹;丘疹周圍紅暈.麻風(fēng)患者“三重反應(yīng)”常不完全判斷有無真性胃酸缺乏癥。目前多用五肽促胃酸激素代替。第4頁,共27頁，2024年2月25日，星期天培他司?。╞etahistine）藥理作用：可激動(dòng)組胺H1受體，引起血管擴(kuò)張，但不增加毛細(xì)血管的通透性。

臨床應(yīng)用：用于治療內(nèi)耳眩暈癥，可糾正內(nèi)耳血管的痙攣，減輕迷路積水，消除耳鳴、眩暈等癥狀；也可用于治療急性缺血性腦血管疾病，如腦栓塞，一過性腦供血不足等；對(duì)各種原因的頭痛有緩解作用。不良反應(yīng)：可引起胃部不適、惡心、皮膚瘙癢等。第5頁,共27頁，2024年2月25日，星期天二、抗組胺藥（一）H1受體阻斷藥第一代：苯海拉明diphenhydramine，苯那君異丙嗪promethazine，非那根氯苯那敏chlorpheniramine，撲爾敏

第6頁,共27頁，2024年2月25日，星期天第二代：西替利嗪cetirizine，仙特敏美喹他嗪mequitazine，甲喹酚嗪阿司咪唑astemizole，息斯敏阿伐斯汀acrivastine，新敏樂咪唑斯汀mizolastine第三代：地氯雷他定、非索非那定、左西替利嗪第7頁,共27頁，2024年2月25日，星期天第8頁,共27頁，2024年2月25日，星期天【體內(nèi)過程】多數(shù)H1受體阻斷藥口服吸收良好，15-30分鐘起效，2-3小時(shí)達(dá)高峰，藥物在肝內(nèi)代謝后，經(jīng)尿排出。肝病可使藥物作用時(shí)間延長。阿司咪唑的代謝產(chǎn)物仍具有活性，作用時(shí)間較長。第9頁,共27頁，2024年2月25日，星期天【藥理作用】1．抗外周組胺H1受體效應(yīng)：H1受體被激動(dòng)后，通過IP3、DAG等信使分子發(fā)揮生物效應(yīng)。從而使胃腸、氣管支氣管等平滑肌收縮。b.又釋放血管內(nèi)皮舒張因子（EDRF）和PGI2

使小血管擴(kuò)張，通透性增加。第10頁,共27頁，2024年2月25日，星期天1）對(duì)組胺引起的毛細(xì)血管通透性增加和局部滲出水腫及胃、腸、氣管、支氣管平滑肌的痙攣收縮有明顯的抑制作用。2）對(duì)組胺引起的血管擴(kuò)張和血壓下降，H1受體阻斷藥僅有部分接對(duì)抗作用，因H2受體也參與心血管功能的調(diào)節(jié)。第11頁,共27頁，2024年2月25日，星期天2．中樞作用：1）鎮(zhèn)靜與催眠：阻斷中樞H1受體所致第一代有中樞抑制作用苯海拉明和異丙嗪最強(qiáng)，氯苯那敏較弱第二代無中樞抑制作用特非那定、阿司咪唑2）鎮(zhèn)吐、抗暈：與中樞抗Ach作用有關(guān)。苯海拉明、異丙嗪、布可立嗪、美克洛嗪3．抗膽堿作用，可產(chǎn)生防暈和止吐作用4.其他作用：較大劑量的苯海那明、異丙嗪等可產(chǎn)生局部麻醉和奎尼丁樣作用。第12頁,共27頁，2024年2月25日，星期天【臨床應(yīng)用】1.皮膚粘膜變態(tài)反應(yīng)性疾?。菏n麻疹、過敏性鼻炎的首選藥昆蟲咬傷所致瘙癢和水腫有良效接觸性皮炎、血清病有效和藥疹有一定療效支氣管哮喘效差，過敏性休克無效。

2.暈動(dòng)癥和嘔吐：苯海拉明、異丙嗪對(duì)暈動(dòng)病、放射病嘔吐茶苯海明(乘暈寧)應(yīng)在開車前15-30min服用不能應(yīng)用妊娠嘔吐第13頁,共27頁，2024年2月25日，星期天3.其他苯海拉明和異丙嗪可治療過敏性疾病引起的失眠，也可與平喘藥氨茶堿合用，以對(duì)抗氨茶堿的中樞興奮、失眠的副反應(yīng)。異丙嗪常作國冬眠合劑的組分用于人工冬眠。第14頁,共27頁，2024年2月25日，星期天【不良反應(yīng)】1.中樞癥狀：思睡、頭暈、乏力、反應(yīng)遲鈍；避免駕車、船及高空作業(yè)2.胃腸道反應(yīng)：口干、厭食、惡心、嘔吐、腹瀉或便秘等3.其他少數(shù)患者可出現(xiàn)煩燥、失眠、頭痛；多數(shù)藥物具有抗膽堿作用，青光眼、尿潴留、幽門梗阻患者禁用。阿司咪唑與特非那定可引起尖端扭轉(zhuǎn)性心律失常。第15頁,共27頁，2024年2月25日，星期天息斯敏事件：息斯敏(Hismanal)，于無鎮(zhèn)靜作用抗過敏，特別適用于從事駕駛和高空作業(yè)工作的人群。1998年1月，英國西部地區(qū)藥物不良反應(yīng)報(bào)告中心在發(fā)布的第26號(hào)公報(bào)中指出：“Janssen(楊森)公司的非處方藥阿司咪唑(Astemizole，Hismanal)的不良反應(yīng)有頭痛、抑郁、定向力障礙、復(fù)視、鼻出血、惡心與嘔吐、腹瀉、擴(kuò)散性蕁麻疹、月經(jīng)周期變動(dòng)、膀胱機(jī)能障礙、尿排出量減少以及慢性治療時(shí)出現(xiàn)體重增加；由于阿司咪唑在體內(nèi)的半衰期很長，攝入后可在體內(nèi)滯留7個(gè)月，孕婦攝入后是否可能危及胎兒尚第16頁,共27頁，2024年2月25日，星期天我國山東省和河南省的兩家基層醫(yī)院就先后于1991年和1992年報(bào)道了息斯敏導(dǎo)致藥物性皮炎和誘發(fā)心絞痛的不良反應(yīng)病例。1992年初，英國宣傳媒體大量報(bào)道了息斯敏和特非那定引起心臟病的事件，并由此使許多國家強(qiáng)調(diào)了對(duì)說明書和產(chǎn)品包裝上新警告的要求。同年，英國藥物安全性委員會(huì)(CSM)共收到了94份有關(guān)組胺H1-受體阻斷藥息斯敏的不良心血管反應(yīng)報(bào)告，其中3份與嚴(yán)重的室性心律不齊有關(guān)，包括3份猝死和3份其它死亡的報(bào)告，反復(fù)警告使用息斯敏不要超過推薦劑量，并且不要與紅霉素和酮康唑合用。

第17頁,共27頁，2024年2月25日，星期天

1992年1月1日至1996年9月30日，英國科學(xué)家就“無鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥是否會(huì)導(dǎo)致室性心律不齊”進(jìn)行研究結(jié)果表明，無鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥能關(guān)閉心肌的鉀離子通道并延長其動(dòng)作電位，使心電圖QT周期延長，導(dǎo)致室性心律不齊。在5種無鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥(阿伐斯汀、息斯敏、氯雷他定、特非那定、西替利嗪)中，用藥與未用藥人群息斯敏誘發(fā)心律不齊的相對(duì)危險(xiǎn)率最高，而且其代謝物對(duì)心臟仍有影響。實(shí)驗(yàn)還顯示，50歲以上的用藥者發(fā)生室性心律不齊的概率是年輕人的6倍。

英國藥品管理局指示息斯敏在英國僅供處方用，非處方藥配方禁止上市。

第18頁,共27頁，2024年2月25日，星期天1999年，Janssen(楊森)公司自愿在全球撤消其抗組胺藥息斯敏(Astemizole,Hismanal)。美國食品與藥品管理局(FDA)支持楊森公司撤消息斯敏的決定。

息斯敏于1998年上市，該藥的主要問題是代謝阿司咪唑的酶可被許多其它藥物，包括一些常用的抗生素和抗抑郁藥所阻斷，導(dǎo)致阿司咪唑的血漿水平升高和增加QT間期延長風(fēng)險(xiǎn)；阿司咪唑也禁用于肝病患者；不良反應(yīng)的發(fā)生不存在種族差異性。

第19頁,共27頁，2024年2月25日，星期天說明書的修改

2004年2月13日，國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)西安楊森關(guān)于修改息斯敏說明書的申請(qǐng)，其中對(duì)適應(yīng)癥、劑量、適用人群等處作大幅改動(dòng)。在息斯敏的舊版說明書中，該藥的適用癥為“治療常年性和季節(jié)性過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、慢性蕁麻疹和其他過敏性反應(yīng)的癥狀及體征”，服用者“每日最大劑量10毫克”(1片)，并未限定適用人群。說明書修訂后，息斯敏僅能治療“季節(jié)性過敏性鼻炎”，12歲以下兒童不在適用人群中出現(xiàn)，用量改為“每日3次，每次1片(3毫克)”，并明確“禁忌超劑量服用”。但不容忽略的事實(shí)是，息斯敏被超過適用人群的病者，超使用范圍、超劑量地使用了16年。第20頁,共27頁，2024年2月25日，星期天（二）H2受體阻斷藥以含有甲硫乙胍的側(cè)鏈代替H1受體阻斷藥的乙基胺鏈獲得有選擇性的H2受體阻斷藥。西咪替丁cimetidine，甲氰咪胍雷尼替丁ranitidine，甲硝呋胍法莫替丁famotidine，尼扎替丁nizatidine，羅沙替丁roxatidine第21頁,共27頁，2024年2月25日，星期天【藥理作用】1.本類藥物競爭性拮抗H2受體，能抑制組胺引起的胃酸分泌，對(duì)五肽胃泌素，M膽堿受體激動(dòng)劑所引起的胃酸分泌也有抑制作用?！杆嶙饔玫谋容^：西咪替丁<雷尼替丁、尼扎替丁<法莫替丁

2.其他作用：1)對(duì)抗組胺對(duì)心臟的正性肌力、正性頻率作用；部分對(duì)抗組胺的舒血管及降壓作用；

2)調(diào)節(jié)免疫作用（阻斷T細(xì)胞上的H2受體）第22頁,共27頁，2024年2月25日，星期天【臨床應(yīng)用】1.消化性潰瘍:對(duì)十二指腸潰瘍的療效優(yōu)于胃潰瘍，療程4-6W能明顯促進(jìn)潰瘍面愈合,療程不宜過短，否則易復(fù)發(fā)或反跳。2.其他：反流性食道炎、卓艾綜合征、胃腸吻合口潰瘍及其他胃酸分泌過多性疾病.第23頁,共27頁，2024年2月25日，星期天【不良反應(yīng)】不良反應(yīng)少，長期服用耐受性好。偶見便秘、腹脹、頭痛、皮疹、瘙癢等；靜脈滴注可引起心率減慢，心肌收縮力減弱；長期服用可引起性功能障礙。第24頁,共27頁，2024年2月