現(xiàn)場檢查模式與檢查要點(diǎn)

關(guān)于現(xiàn)場檢查模式與檢查要點(diǎn)內(nèi)容一、檢查模式二、質(zhì)量風(fēng)險管理的理念三、檢查判定的具體案例第2頁,共44頁，2024年2月25日，星期天檢查模式分工要合理檢查要計劃準(zhǔn)備要充分理念要轉(zhuǎn)變切入要準(zhǔn)確評估要科學(xué)第3頁,共44頁，2024年2月25日，星期天檢查模式一是分工要合理:抽調(diào)檢查員時盡量保證每個小組有一名熟悉藥品檢驗(yàn)（有藥檢經(jīng)歷）的人員；組長可以根據(jù)檢查員的專業(yè)特長對方案中的分工重新分配，明確成員職責(zé)；分配應(yīng)該具系統(tǒng)性，否則部分項目有交叉，容易造成重復(fù)或檢查盲點(diǎn)。檢查員按照各自的分工獨(dú)立開展現(xiàn)場檢查工作，必要時由組長協(xié)調(diào)組員相互配合完成個別項目的檢查工作效率高，能夠充分發(fā)揮檢查員的專業(yè)特長

鏈接：現(xiàn)場檢查方案（如方案中的分工，組長可以重新分配）第4頁,共44頁，2024年2月25日，星期天檢查模式二、檢查要有計劃：了解企業(yè)背景、查閱企業(yè)申報資料，根據(jù)品種特點(diǎn)制定檢查計劃及檢查清單；例：C:\DocumentsandSettings\Administrator\桌面\口服固體制劑檢查清單.xls

無菌原料藥檢查清單1

無菌原料藥檢查清單2第5頁,共44頁，2024年2月25日，星期天檢查模式文件現(xiàn)場文件現(xiàn)場文件現(xiàn)場A組B組三是準(zhǔn)備要充分：在熟悉文件后再進(jìn)行現(xiàn)場檢查，了解產(chǎn)品特性、工藝流程、對應(yīng)設(shè)備等，這樣可以明確思路，有的放矢，避免盲目和被企業(yè)引導(dǎo)。文件記錄與現(xiàn)場相結(jié)合，穿插進(jìn)行。第6頁,共44頁，2024年2月25日，星期天重點(diǎn)—動態(tài)現(xiàn)場檢查生產(chǎn)現(xiàn)場稱量、配料現(xiàn)場無菌灌裝操作（從準(zhǔn)備開始）滅菌操作實(shí)驗(yàn)室無菌檢驗(yàn)操作7在首次會議上與企業(yè)確認(rèn)這些動態(tài)現(xiàn)場的檢查安排第7頁,共44頁，2024年2月25日，星期天檢查模式四是理念要轉(zhuǎn)變：檢查從風(fēng)險點(diǎn)入手，逐步深入，它是發(fā)現(xiàn)質(zhì)量體系缺陷很好的工具。使用系統(tǒng)的方法需要人際交流技巧需要雙方的積極參與第8頁,共44頁，2024年2月25日，星期天XXXX緩釋片工藝描述9重點(diǎn)第9頁,共44頁，2024年2月25日，星期天1、環(huán)境的動態(tài)監(jiān)測；2、脫氧的保護(hù)工藝；3、氮?dú)饪刂萍皺z查；4、PLC控制的驗(yàn)證第10頁,共44頁，2024年2月25日，星期天98版GMP檢查方式第一階段-現(xiàn)場11第11頁,共44頁，2024年2月25日，星期天98版GMP檢查方式第二階段-文件12第12頁,共44頁，2024年2月25日，星期天98版GMP檢查方式第三階段-匯總，套條款13第13頁,共44頁，2024年2月25日，星期天2010版檢查模式14

廠房設(shè)施與設(shè)備

物料

實(shí)驗(yàn)室控制

其它第14頁,共44頁，2024年2月25日，星期天檢查模式擯棄了原有公式化的標(biāo)準(zhǔn)和條款，以質(zhì)量管理體系和生產(chǎn)工藝為主線，引入了風(fēng)險管理的原則，對缺陷項目進(jìn)行分級及缺陷數(shù)量整合后綜合評判企業(yè)是否符合2010版GMP的要求。第15頁,共44頁，2024年2月25日，星期天檢查模式16對檢查組成員的個人綜合能力要求較高，同時避免檢查員在檢查中的相互干擾，對發(fā)現(xiàn)的問題能夠進(jìn)行更深入的了解和調(diào)查。第16頁,共44頁，2024年2月25日，星期天檢查模式五是切入要準(zhǔn)確：重視對質(zhì)量保證體系、風(fēng)險控制的檢查。從產(chǎn)品年度回顧報告、OOS、偏差、變更切入，這是提高檢查質(zhì)量和時效的有效途徑，要充分理解新版GMP的精髓。C:\DocumentsandSettings\Administrator\桌面\新舊版GMP條款初步對比.docC:\DocumentsandSettings\Administrator\桌面\新增主要制度一覽表.doc第17頁,共44頁，2024年2月25日，星期天檢查模式檢查員根據(jù)專業(yè)特長和分工獨(dú)立開展現(xiàn)場檢查工作如倉庫檢查1、質(zhì)量控制：關(guān)注取樣環(huán)境和代表性、復(fù)驗(yàn)期與有效期，檢驗(yàn)超標(biāo)的偏差處理；2、生產(chǎn)管理:領(lǐng)料的準(zhǔn)確性、防止混淆與污染的措施、放行的規(guī)定3、物料管理：供應(yīng)商審計、物料管理規(guī)程（儲存、取樣、發(fā)放、使用、回收、退貨等）、不合格物料的管理第18頁,共44頁，2024年2月25日，星期天六是評估要科學(xué)19第19頁,共44頁，2024年2月25日，星期天檢查模式同一企業(yè)不同檢查組評價結(jié)論不一致：（一組為嚴(yán)重缺陷，一組為主要缺陷）《頭孢哌酮鈉2010年年度評價》中對74批不合格品分別采取了返工、返酸處理，但查看企業(yè)的《產(chǎn)品返工、重新加工管理規(guī)定》（SOPP00105）中未明確無菌檢測不合格可返工，其中4批無菌檢測不合格的產(chǎn)品未查明原因即進(jìn)行返酸處理，產(chǎn)品質(zhì)量安全存在潛在風(fēng)險。討論問題：你同意哪種判斷？你認(rèn)為還應(yīng)該進(jìn)行哪些方面的檢查取得更充分的證據(jù)？第20頁,共44頁，2024年2月25日，星期天檢查模式缺陷的描述要客觀、具體。歸類分級應(yīng)該充分考慮企業(yè)的總體情況和缺陷的風(fēng)險高低；如：1、對各級人員培訓(xùn)效果的評價及確認(rèn)不夠全面，培訓(xùn)不到位。如部分中層人員對驗(yàn)證理解不到位，對工藝驗(yàn)證目的不明確；小容量注射劑崗位操作人員及QA人員對崗位操作不熟悉，對質(zhì)量風(fēng)險管理的理解不到位；（第二十七條）主要缺陷

2、質(zhì)量管理部門對驗(yàn)證理解不到位，如萬級潔凈區(qū)內(nèi)采用20ppm的臭氧消毒，半封閉的灌封機(jī)與環(huán)境同步消毒，未明確消毒時應(yīng)敞開，也未采用陽性菌進(jìn)行挑戰(zhàn)性驗(yàn)證，AQS2.5安瓿檢漏滅菌柜驗(yàn)證未包括滅菌柜檢漏試驗(yàn)；工藝驗(yàn)證中稀配到灌裝存放時間定為12小時，微生物負(fù)荷的檢測中取樣量僅為10ml，沒有代表性，存放超過16小時的藥液有微生物生長，未對菌株進(jìn)行耐熱性的檢查。未制定過濾前后微生物負(fù)荷限度指標(biāo)；（第一百三十九條）主要缺陷第21頁,共44頁，2024年2月25日，星期天檢查模式現(xiàn)場檢查報告由檢查員按照各自分工分別起草，對發(fā)現(xiàn)的問題提出風(fēng)險評估的初步評價意見，經(jīng)全組集體討論，做出最后評價，由組長合成報告。按照GMP的12個章節(jié)對被檢查企業(yè)生產(chǎn)和質(zhì)量管理體系進(jìn)行了全面的檢查和風(fēng)險評估，并按要求形成了現(xiàn)場檢查報告。第22頁,共44頁，2024年2月25日，星期天報告檢查組根據(jù)檢查情況，對缺陷進(jìn)行分類完成檢查報告，并根據(jù)風(fēng)險管理的原則對企業(yè)進(jìn)行客觀的評價。23第23頁,共44頁，2024年2月25日，星期天末次會議24第24頁,共44頁，2024年2月25日，星期天質(zhì)量風(fēng)險管理（QRM)質(zhì)量風(fēng)險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中就藥品的質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估、控制、交流和審核的系統(tǒng)過程。質(zhì)量風(fēng)險管理和質(zhì)量體系相結(jié)合，是一項指導(dǎo)科學(xué)性和實(shí)踐性決策用以維護(hù)產(chǎn)品質(zhì)量的過程。第25頁,共44頁，2024年2月25日，星期天好的風(fēng)險管理（GRM)能確保藥品的高質(zhì)量開發(fā)生產(chǎn)分銷接種者（患者）通過：識別并控制潛在的質(zhì)量風(fēng)險風(fēng)險評估風(fēng)險控制第26頁,共44頁，2024年2月25日，星期天什么是風(fēng)險風(fēng)險是傷害發(fā)生的可能性及傷害的嚴(yán)重性的集合體。風(fēng)險=可能性×嚴(yán)重性可能性嚴(yán)重性風(fēng)險高中低第27頁,共44頁，2024年2月25日，星期天可能性、嚴(yán)重性、可測性（PSD）不良事件發(fā)生的概率影響的嚴(yán)重程度可測性、檢測控制等級高很可能發(fā)生中可能發(fā)生低不太可能發(fā)生很小可能性很小后果嚴(yán)重：非常大的GMP/MA違規(guī)；可能對患者造成傷害中等：嚴(yán)重GMP/MA違規(guī)；可能對患者造成不良影響非嚴(yán)重后果：輕微GMP/MA違規(guī)；對患者無不良影響很可能檢測出不良事件或其影響可能檢測出不良事件或其影響不太可能檢測出不良事件或其影響無適當(dāng)?shù)臋z測控制手段第28頁,共44頁，2024年2月25日，星期天風(fēng)險及可測性的相關(guān)性高可測性低風(fēng)險低可測性高風(fēng)險風(fēng)險=可能性×嚴(yán)重性第29頁,共44頁，2024年2月25日，星期天評價下述情況的風(fēng)險級別WFI系統(tǒng)：在趨勢分析中顯示一年中有一次10%的注射用水pH值超出規(guī)定范圍。QC檢驗(yàn)：每50批OPV就有一批的神經(jīng)毒力測試不合格。熱穩(wěn)定性：每3批有1批BCG疫苗熱穩(wěn)定性低。QC檢驗(yàn)：每千批有1批凍干麻疹疫苗水分含量高出可接受限度。無菌灌裝：在C級背景下的開放A級區(qū)進(jìn)行某口服疫苗的無菌灌裝。無菌灌裝：在C級背景下的開放A級區(qū)進(jìn)行某注射疫苗的無菌灌裝。第30頁,共44頁，2024年2月25日，星期天質(zhì)量風(fēng)險管理概念風(fēng)險交流啟動質(zhì)量風(fēng)險管理程序風(fēng)險評估風(fēng)險確認(rèn)風(fēng)險分析風(fēng)險評價風(fēng)險控制風(fēng)險降低風(fēng)險接受質(zhì)量風(fēng)險管理程序輸出/結(jié)果風(fēng)險回顧風(fēng)險事件風(fēng)險管理工具不可接受第31頁,共44頁，2024年2月25日，星期天風(fēng)險管理工具基本的風(fēng)險管理促進(jìn)方法（流程圖、檢查表、過程映射、因果圖、石川或魚骨圖）QRM(質(zhì)量風(fēng)險管理)-風(fēng)險管理工具故障模式與影響分析(FMEA)故障模式、影響及嚴(yán)重性分析(FMECA)故障樹分析(FTA)危害分析及關(guān)鍵控制點(diǎn)(HACCP)危害可操作性分析(HAZOP)初步危害分析(PHA)風(fēng)險分級和過濾其他統(tǒng)計支持工具第32頁,共44頁，2024年2月25日，星期天第33頁,共44頁，2024年2月25日，星期天第34頁,共44頁，2024年2月25日，星期天第35頁,共44頁，2024年2月25日，星期天第36頁,共44頁，2024年2月25日，星期天現(xiàn)場檢查結(jié)果判定藥品GMP認(rèn)證檢查結(jié)果評定程序（征求意見稿）附件1、2、3分別列出嚴(yán)重、主要、一般缺陷的一些實(shí)例。第37頁,共44頁，2024年2月25日，星期天缺陷對比-人員嚴(yán)重缺陷高風(fēng)險產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人無藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷（或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），且對其負(fù)責(zé)的工作缺乏足夠的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。主要缺陷生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理或生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人無藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷（或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），且對其負(fù)責(zé)的工作缺乏足夠的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。第38頁,共44頁，2024年2月25日，星期天缺陷對比-設(shè)備嚴(yán)重缺陷用于高風(fēng)險產(chǎn)品的復(fù)雜生產(chǎn)操作用設(shè)備未經(jīng)確認(rèn)符合要求，且有證據(jù)表明存在故障。主要缺陷用于復(fù)雜生產(chǎn)操作用設(shè)備未經(jīng)確認(rèn)符合要求。一般缺陷用于非高風(fēng)險產(chǎn)品的小型設(shè)備未經(jīng)確認(rèn)符合要求。第39頁,共44頁，2024年2月25日，星期天缺陷對比-成品檢驗(yàn)嚴(yán)重缺陷批準(zhǔn)放行銷售前，未按照所適用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成對成品的檢驗(yàn)。主要缺陷檢驗(yàn)項目不全、檢驗(yàn)方法未經(jīng)驗(yàn)證。一般缺陷物理指標(biāo)的檢驗(yàn)項目不全。第40頁,共44頁，2024年2月25日，星期天檢查案例對比A丁基橡膠塞供應(yīng)商江蘇華蘭藥用新材料股份有限公司于2011年2月委托子公司重慶蘭陵生產(chǎn)，企業(yè)未進(jìn)行供應(yīng)商及膠塞考察。（不符合第二百六十一條，主要缺陷）B未對丁基膠塞生產(chǎn)商重慶市涪陵三海蘭陵有限責(zé)任公司實(shí)施現(xiàn)場審計。（一般缺陷）（第104條）第41頁,共44頁，2024年2月25日，星期天案例對比C、未對共線生產(chǎn)的注射用地爾硫卓和注射用益氣復(fù)脈的可行性進(jìn)行評估。（一般缺陷）（第46條）D、注射用地爾硫卓和注射用益氣復(fù)脈共線生產(chǎn)未進(jìn)行充分評估。（嚴(yán)重缺陷）（第46條）第42頁,共44頁，20