自由基和炎癥衰老專家講座

第五章自由基與炎癥1自由基和炎癥衰老專家講座第1頁炎癥：是機(jī)體受到有害刺激時所表現(xiàn)一系列局部和全身防御性應(yīng)答反應(yīng)。2自由基和炎癥衰老專家講座第2頁下面一些事實(shí)說明自由基在炎癥發(fā)生過程中有一定作用：1.多形核白細(xì)胞在吞噬時，能釋放O2-·等氧代謝物,引發(fā)周圍組織炎癥。2.SOD主要在細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞外液極少，細(xì)胞外O2-·得不到及時去除造成周圍組織損傷。3.SOD含有抗炎作用,治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有顯著療效3自由基和炎癥衰老專家講座第3頁試驗(yàn)：1.SOD治療角叉菜膠誘導(dǎo)胸膜炎，可降低胸腔積液和白細(xì)胞聚集。2.SOD還能夠使角叉菜膠誘導(dǎo)腳掌炎癥好轉(zhuǎn)，抑制關(guān)節(jié)炎，降低lgG在腎小球沉淀，干擾白細(xì)胞在腎小球炎癥部位積累。4自由基和炎癥衰老專家講座第4頁3.肺急性炎癥損傷模型說明了SOD抗炎作用第一個模型中，將黃嘌呤和黃嘌呤氧化酶注入大鼠氣管內(nèi)，造成氣管通透性改變和急性損傷，用SOD能夠抑制這一損傷。第二個模型是用免疫復(fù)合物損傷肺，SOD對損傷有部分地抑制作用，顯著降低白細(xì)胞聚集5自由基和炎癥衰老專家講座第5頁4.將H202注入大鼠氣管出現(xiàn)炎癥損傷、氣管通透性改變，肺泡水腫、纖維蛋白沉淀和白細(xì)胞浸入。用過氧化氫酶能夠抑制這種損傷，而SOD則無此作用。所以，說明H202，是損傷直接原因。6自由基和炎癥衰老專家講座第6頁5.H202毒性還與腎炎相關(guān)。將PMA注射進(jìn)大鼠腎主動脈，PMA能夠活化巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量氧自由基，引發(fā)急性腎損傷，尿蛋白和腎小球內(nèi)皮細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷。加入過氧化氫酶能夠完全抑制與白細(xì)胞相關(guān)腎小球損傷。說明H202直接或間接引發(fā)急性腎小球損傷。7自由基和炎癥衰老專家講座第7頁6.用鐵螯合劑去鐵敏或HO·自由基去除劑二甲基亞礬能顯著保護(hù)免疫復(fù)合物引發(fā)肺組織損傷，表明HO·自由基產(chǎn)生，在炎癥反應(yīng)組織損傷時發(fā)揮一定作用。以上試驗(yàn)證實(shí)在炎癥發(fā)生過程中有ROS參加8自由基和炎癥衰老專家講座第8頁一、在炎癥反應(yīng)中，自由基使細(xì)胞及組織損傷機(jī)制1.吞噬細(xì)胞釋放O2-·等氧代謝物,直接作用周圍組織細(xì)胞使之受到損傷被激活吞噬細(xì)胞H2O2、HO·、1O2、O2-·、HOCI、靶細(xì)胞①直接損傷細(xì)胞膜②O2-·

靶細(xì)胞內(nèi)③H2O2陰離子通道擴(kuò)散（紅細(xì)胞）靶細(xì)胞損傷9自由基和炎癥衰老專家講座第9頁2.吞噬細(xì)胞釋放自由基可使蛋白水解酶抑制劑失活，從而提升蛋白水解酶活性，水解組織蛋白，使組織成份受到破壞。10自由基和炎癥衰老專家講座第10頁二、自由基與炎癥介質(zhì)形成1.自由基與花生四烯酸代謝

花生四烯酸環(huán)氧化酶Lpo（+）PGG2PGH2PGE2白三烯11自由基和炎癥衰老專家講座第11頁2.自由基與趨化因子形成血漿中前趨化因子趨化因子試驗(yàn)：在血漿中加入黃嘌呤+黃嘌呤氧化酶大量趨化因子如再加入SOD，血漿中趨化因子降低O2-·

12自由基和炎癥衰老專家講座第12頁3.自由基與溶酶體酶釋放活性氧溶酶體膜損傷釋放溶酶體酶組織細(xì)胞損傷可從去除或抑制自由基方面研究抗炎藥品作用機(jī)制，尋找新抗炎藥品。如SOD13自由基和炎癥衰老專家講座第13頁第六章自由基與衰老14自由基和炎癥衰老專家講座第14頁衰老：在生命過程中，伴隨年紀(jì)增加，整個生物體形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功效逐步衰退，有機(jī)體死亡可能性增大，這一現(xiàn)象稱為衰老。15自由基和炎癥衰老專家講座第15頁衰老是一個正常而又十分復(fù)雜生物學(xué)現(xiàn)象，為了說明衰老本質(zhì)，揭示內(nèi)在規(guī)律，人們進(jìn)行了長久研究，提出種種學(xué)說約300各種來說明衰老。

如：有害物質(zhì)累積學(xué)說，內(nèi)分泌功效減退學(xué)說，器官功效減退學(xué)說，免疫衰老學(xué)說、大分子交聯(lián)學(xué)說、衰老基因?qū)W說，微量元素學(xué)說、程序衰老學(xué)說、錯誤成災(zāi)學(xué)說、神經(jīng)-內(nèi)分泌功效減退學(xué)說、端粒學(xué)說、細(xì)胞凋亡學(xué)說、白由基衰老學(xué)說等等。16自由基和炎癥衰老專家講座第16頁衰老特征人體衰老特征包含形體和生理功效兩個方面改變⒈形體特征全身逐步展現(xiàn)衰頹萎縮現(xiàn)象⑴皮膚松弛皺褶：機(jī)體衰老皮膚水分降低皮下脂肪逐步消失皮膚彈性降低皮膚松弛和干癟皮膚膠原蛋白交聯(lián)增加結(jié)締組織收縮皮膚發(fā)皺17自由基和炎癥衰老專家講座第17頁⑵毛發(fā)灰白與稀疏：毛囊組織萎縮毛發(fā)得不到足夠營養(yǎng)毛發(fā)色素降低毛發(fā)灰白和脫發(fā)⑶出現(xiàn)老年斑：老年斑是一個稱為脂褐素色素物質(zhì)沉積在皮下而形成。脂褐素是丙二醛與蛋白質(zhì)、核酸等起交聯(lián)反應(yīng)而形成復(fù)合物，而丙二醛是多不飽和脂肪酸過氧化產(chǎn)物。脂褐素為褐色脂溶性物質(zhì)，細(xì)胞不能排除，隨年紀(jì)增加而不停積累，造成細(xì)胞衰老。18自由基和炎癥衰老專家講座第18頁

⑷牙齒與骨質(zhì)變質(zhì)：人到中年以后，因?yàn)檠栏脱例l組織萎縮，牙齒就會松動，脫落。進(jìn)入老年期，骨質(zhì)疏松變脆，易于發(fā)生骨折。軟骨變硬，失去彈性，使關(guān)節(jié)靈活性降低，脊柱彎曲，以致70歲時身高較青壯年時期降低6～10厘米，不少老年人還會出現(xiàn)駝背弓腰。19自由基和炎癥衰老專家講座第19頁⑸性腺及肌肉萎縮：40歲以后，內(nèi)分泌腺(尤其是性腺)開始逐步退化，發(fā)生“更年期”各種癥狀。50歲后肌纖維逐步萎縮，肌肉變硬，肌力衰退，易疲勞和發(fā)生腰酸腿痛、腹肌變厚、腰圍變大、動作逐步變得拙笨遲緩等。男性在60歲以后前列腺增大，易引發(fā)排尿困難和膀胱病變。20自由基和炎癥衰老專家講座第20頁⑹血管硬化：組成血管組織膠原蛋白交聯(lián)增加而變性，血管變硬，彈性降低，管腔變窄。⑺肺和氣管：因?yàn)楹粑到y(tǒng)彈性組織萎縮，老年人肺泡輕易萎縮或消失，形成肺氣腫；支氣管組織萎縮，彈力減弱，輕易遭細(xì)菌感染而發(fā)生支氣管炎21自由基和炎癥衰老專家講座第21頁⑻細(xì)胞結(jié)構(gòu)：衰老細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)均一性下降，線粒體損傷且數(shù)目降低，細(xì)胞膜酶活力下降。⑼核酸分子：染色體DNA交聯(lián)，端粒DNA變短，一些基因甲基化水平降低；線粒體DNA突變。22自由基和炎癥衰老專家講座第22頁⒉功效特征形態(tài)改變必定造成對應(yīng)功效改變，表現(xiàn)為器官機(jī)能下降，精神面貌萎靡，反應(yīng)能力遲緩等。⑴視力、聽力降低：眼和耳功效伴隨全身衰老而下降，其下降速度隨年紀(jì)及個體差異略有不一樣。普通人在50歲左右感到“眼花”，需配戴花鏡，有人在70～80歲后眼球玻璃體(晶體)變渾濁，發(fā)生白內(nèi)障。23自由基和炎癥衰老專家講座第23頁⑵記憶力、思維能力逐步下降：大多數(shù)人記憶力在70歲以后大大下降，對新近事物輕易忘記。這主要是因?yàn)樗ダ线^程中大腦細(xì)胞大量死亡，有些人預(yù)計(jì)成人天天可能有10萬個大腦細(xì)胞死亡。人約有140～150億個大腦細(xì)胞，足夠享用一生。研究指出，慣用腦人記憶力和思維能力衰老都比不慣用腦人慢。24自由基和炎癥衰老專家講座第24頁⑶反應(yīng)遲鈍、行動遲緩和適應(yīng)能力低：衰老致使肌肉萎縮和神經(jīng)衰弱，出現(xiàn)行動遲緩、反應(yīng)不靈，對環(huán)境適應(yīng)能力也降低。⑷心、肺功效下降：血管硬化及其它心臟疾病造成心功效逐步降低。肺泡萎縮或肺氣腫造成肺功效下降。25自由基和炎癥衰老專家講座第25頁⑸代謝功效失調(diào)：衰老器官功效下降，代謝出現(xiàn)失衡。酶和激素活力下降，致使代謝功效下降，并趨于紊亂。所以，不能很好地完成對機(jī)體修補(bǔ)和更新過程，在一些條件下還會引發(fā)各種代謝病。26自由基和炎癥衰老專家講座第26頁⑹免疫力下降：免疫力下降易受病原體侵襲，有還會產(chǎn)生本身免疫現(xiàn)象，傷害本身組織細(xì)胞。⑺出現(xiàn)老年性疾?。豪夏耆藭鸩匠霈F(xiàn)老年病，如高血壓、心腦血管病、肺氣腫、支氣管炎、糖尿病、腫瘤、前列腺肥大和老年精神病(失眠、抑郁)等。27自由基和炎癥衰老專家講座第27頁

人類和動物可能壽命(年)生物種類成長久最大壽命生物種類成長久最大壽命蜉蝣—朝生暮死貓1.58狗2.010～15牛4.020～28馬5.020～30駱駝8.040烏鴉70鸚鵡117鷂鷹100～120鯉魚150龜175象150～200鱷300鯨300～400人20～25100～150（125）28自由基和炎癥衰老專家講座第28頁人類最高壽命能到達(dá)100～150歲。不過因?yàn)槭芨鞣N原因影響，極少數(shù)人能活到最高壽命。實(shí)際上，當(dāng)前能活到100歲人也為數(shù)不多。依據(jù)1993年WHO公布調(diào)查結(jié)果，日本人平均壽命最長，男性為76.5歲，女性為83歲。中國人在1980年平均壽命，男性為69歲，女性為71歲。

最長壽者122歲法國人29自由基和炎癥衰老專家講座第29頁一、衰老自由基學(xué)說1954年HarmaD提出衰老自由基理論，55年寫出試驗(yàn)匯報(bào)，56年在老年醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表試驗(yàn)：小鼠壽命24.5±6.8月食物中加入0.5%2-巰基乙胺小鼠壽命27.6±4.1月加入1%2-巰基乙胺小鼠壽命31.6±6.8月30自由基和炎癥衰老專家講座第30頁測定不一樣年紀(jì)大鼠以下物質(zhì)：隨年紀(jì)增加大鼠心肌線粒體O2-·、LpO增高血清丙二醛增高呼出氣乙烯、乙烷、丙烷增高胞漿中SOD活性降低測定12種靈長類動物SOD活性，壽命越長，SOD活性越高測定谷胱甘肽過氧化物酶活性，隨年紀(jì)增加而降低測定血漿、白細(xì)胞中Vc、VE隨增齡而降低由此可見隨增齡去除自由基物質(zhì)在降低，去除ROS能力降低，ROS增多，故認(rèn)為衰老與自由基相關(guān)31自由基和炎癥衰老專家講座第31頁二、自由基與脂褐素（脂褐質(zhì)、老年色素）形成脂褐素：為褐色、脂溶性、顆粒狀物質(zhì)，細(xì)胞不能排除，隨年紀(jì)增加而不停積累，造成細(xì)胞衰老。1.脂褐素形成包括到脂質(zhì)過氧化物

⑴脂質(zhì)過氧化物可與蛋白質(zhì)、磷脂、核酸反應(yīng)形成與脂褐素相同產(chǎn)物試驗(yàn)：脂質(zhì)過氧化物+磷脂（蛋白、核酸）脂褐素類似物32自由基和炎癥衰老專家講座第32頁⑵增加食物中不飽和脂肪酸量，降低VE含量造成脂褐素增加⑶動物飼料中加入VE，脂褐素降低2.脂褐素形成機(jī)制⑴不飽和脂肪酸脂質(zhì)過氧化物⑵蛋白質(zhì)+丙二醛交聯(lián)聚合物ROSO2丙二醛33自由基和炎癥衰老專家講座第33頁蛋白質(zhì)不飽和脂肪酸ROS自由基O2酶脂質(zhì)過氧化物丙二醛+蛋白質(zhì)聚合物初級溶酶體次級溶酶體脂褐素34自由基和炎癥衰老專家講座第34頁三、自由基與免疫功效降低、老年病發(fā)生1.自由基與免疫功效降低測不一樣年紀(jì)小鼠免疫功效隨增齡而降低體液免疫老年小鼠只是青年小鼠10%細(xì)胞免疫老年小鼠只是青年小鼠25%認(rèn)為免疫力下降與自由基相關(guān)，故在食物中加入自由基去除劑，觀察是否能阻止免疫力下降

35自由基和炎癥衰老專家講座第35頁試驗(yàn)：飼料中加入0.25%左旋咪唑免疫力VE

2-巰基乙胺丁羥基甲苯自由基對免疫系統(tǒng)作用機(jī)制

⑴自由基可抑制免疫細(xì)胞分裂⑵自由基可修飾免疫細(xì)胞表面受體⑶自由基可修飾淋巴因子免疫力36自由基和炎癥衰老專家講座第36頁2.自由基與老年病關(guān)系自由基與各種老年病發(fā)生相關(guān)，如腫瘤、動脈硬化、糖尿病、白內(nèi)障、高血壓、老年性癡呆等等。老年細(xì)胞可出現(xiàn)淀粉樣沉淀，認(rèn)為是自由基作用于蛋白質(zhì)形成，如用羥基茴香醚、二甲基亞砜均可抑制淀粉樣蛋白沉積。37自由基和炎癥衰老專家講座第37頁四、自由基與藥品、飲食對動物壽命影響動物界:♀比♂壽命長約11.5%人類:女性比男性壽命長約3-5歲1.自由基與藥品對動物壽命影響試驗(yàn):小鼠從配種到斷奶飼料中加入2-巰基乙胺

♀♂小鼠壽命一樣長,而且均延長.體外培養(yǎng)人體肺細(xì)胞普通分裂50次均衰老死亡如加入VE可分裂120次由此可見,去除自由基藥品可延長壽命38自由基和炎癥衰老專家講座第38頁2.自由基與飲食對動物壽命影響

⑴限食可延長壽命試驗(yàn)證實(shí)降低熱量攝入增加大、小鼠平均壽命和最高受限并降低腫瘤發(fā)生率。39自由基和炎癥衰老專家講座第39頁試驗(yàn)動物：BIOC3F1和C57BL/6J系雄性小鼠方法：斷奶后自由攝食12~13月齡開始試驗(yàn)，設(shè)試驗(yàn)和對照兩組，試驗(yàn)組熱量攝入為對照組60%~70%結(jié)果：BIOC3F1小鼠平均壽命：對照組：33.0±0.1個月試驗(yàn)組：36.9±0.7個月最長壽命：對照組：40.6±0.5個月試驗(yàn)組：45.1±0.6個月增加12%增加11%40自由基和炎癥衰老專家講座第40頁C57BL/6J小鼠平均壽命：對照組：24.9±0.9個月試驗(yàn)組：29.9±1.4個月最長壽命：對照組：31.5±0.05個月