新藥研究概論

新藥研究概論引言Introduction先導(dǎo)化合物產(chǎn)生Leaddiscovery先導(dǎo)化合物優(yōu)化Leadoptimization新藥研究概論第1頁Introduction

新藥研發(fā)R&DofNewDrugs

新藥新藥研發(fā)過程新藥研發(fā)包括學(xué)科新藥研發(fā)特點(diǎn)

藥品分子設(shè)計(jì)MolecularDrugDesign

概念及內(nèi)容

先導(dǎo)化合物L(fēng)eadCompound新藥研究概論第2頁NewDrugs

新藥系指我國未生產(chǎn)過藥品。按審批管理要求，新藥分為中藥、化學(xué)藥品和生物藥品（新藥審批方法）新化學(xué)實(shí)體NCEnewchemicalentities

首次成為藥品新化學(xué)結(jié)構(gòu)新藥研究概論第3頁新藥研發(fā)過程1、制訂研究計(jì)劃，設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案并實(shí)施之，取得潛在NCE2、臨床前研究，取得IND（investigationalnewdrug）西藥臨床前22項(xiàng)（新藥證書，25項(xiàng)）中藥臨床前19項(xiàng)（新藥證書，22項(xiàng)）新藥研究概論第4頁新藥研發(fā)過程3、臨床試驗(yàn)（或臨床驗(yàn)證），取得NDA（newdrugapproval）PhaseI:20－30例健康受試者PhaseII:不少于100例經(jīng)典患者PhaseIII:不少于300例患者4、上市后研究，臨床藥理一類試生產(chǎn)期，PhaseIV:>例新藥研究概論第5頁新藥研發(fā)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，包括多個(gè)學(xué)科分子生物學(xué)分子藥理學(xué)生物信息學(xué)藥品化學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)藥品分析化學(xué)藥理學(xué)毒理學(xué)藥劑學(xué)制藥工藝學(xué)新藥研究概論第6頁新藥研究概論第7頁發(fā)覺I期II期III期IV期政府審批臨床前研究臨床試驗(yàn)平均約15年新藥研究概論第8頁新藥研究概論第9頁新藥研究概論第10頁AtorvastatinSimvastatinLansoprazoleErythropoietinOlanzapineErythropoietinSertralineCelecoxibGabapentinEsomeprazole新藥研究概論第11頁新藥研發(fā)特點(diǎn)投資高周期長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)高利潤高競(jìng)爭(zhēng)激烈新藥研究概論第12頁Introduction

新藥研發(fā)R&DofNewDrugs新藥新藥研發(fā)過程新藥研發(fā)包括學(xué)科新藥研發(fā)特點(diǎn)藥品分子設(shè)計(jì)MolecularDrugDesign概念及內(nèi)容先導(dǎo)化合物L(fēng)eadCompound新藥研究概論第13頁藥品作用三個(gè)主要相給藥劑量劑型崩解藥品溶出可被吸收藥品藥品利用度吸收、分布、代謝、排泄可產(chǎn)生作用藥品生物利用度藥品與靶點(diǎn)相互作用效應(yīng)藥劑相藥代動(dòng)力相藥效相新藥研究概論第14頁Moleculardrugdesign藥品基本屬性（安全性、有效性、穩(wěn)定性、可控性），在一定意義上，由藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)所決定藥品分子設(shè)計(jì)是實(shí)現(xiàn)新藥創(chuàng)制主要路徑和伎倆經(jīng)過科學(xué)構(gòu)思和理論規(guī)劃，構(gòu)建含有預(yù)期藥理活性新化學(xué)實(shí)體分子操作。新藥研究概論第15頁Moleculardrugdesign創(chuàng)制新藥四要素生物靶標(biāo)選擇檢測(cè)模型確實(shí)定先導(dǎo)化合物發(fā)覺先導(dǎo)化合物優(yōu)化新藥研究概論第16頁Moleculardrugdesign藥品分子設(shè)計(jì)由多學(xué)科相互穿插，交替進(jìn)行藥品設(shè)計(jì)學(xué)分子生物學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)基因組生物信息學(xué)數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)藥品化學(xué)有機(jī)藥品化學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)計(jì)算化學(xué)分子藥理學(xué)普通藥理學(xué)新藥研究概論第17頁Introduction新藥研發(fā)R&DofNewDrugs新藥新藥研發(fā)過程新藥研發(fā)包括學(xué)科新藥研發(fā)特點(diǎn)藥品分子設(shè)計(jì)MolecularDrugDesign概念及內(nèi)容先導(dǎo)化合物L(fēng)eadCompound新藥研究概論第18頁先導(dǎo)化合物

Leadcompound簡(jiǎn)稱先導(dǎo)物（Lead），是指新發(fā)覺對(duì)某種靶標(biāo)和模型展現(xiàn)明確藥理活性化合物。應(yīng)與hit相區(qū)分新藥研究概論第19頁LeadcompoundsAleadisarepresentativeofacompoundserieswithsufficientpotential(asmeasuredbypotency,selectivity,pharmacokinetics,physicochemicalproperties,novelty,andabsenceoftoxicity)toprogresstoafulldrugdevelopmentprogram.新藥研究概論第20頁藥品分子設(shè)計(jì)策略基礎(chǔ)分子多樣性、互補(bǔ)性和相同性組成了設(shè)計(jì)方法策略基礎(chǔ)分子多樣性（diversity）是先導(dǎo)物發(fā)覺物質(zhì)基礎(chǔ)分子互補(bǔ)性（complementarity）是分子識(shí)別和受體-配體結(jié)合基礎(chǔ)和推進(jìn)力分子相同性（similarity）在不一樣層次上有不一樣含義新藥研究概論第21頁先導(dǎo)物發(fā)覺先導(dǎo)物優(yōu)化互補(bǔ)性相同性多樣性包容性反相同性不相同性新藥研究概論第22頁Leaddiscovery分子多樣性天然生物活性物質(zhì)組合化學(xué)組合生物合成和組合生物催化基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導(dǎo)物虛擬篩選分子互補(bǔ)性基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理藥品分子設(shè)計(jì)反義寡核苷酸新藥研究概論第23頁Leaddiscoveryandoptimization分子相同性基于內(nèi)源性配體分子藥品設(shè)計(jì)過渡態(tài)類似物肽模擬物生物電子等排置換類似物變換藥品合成中間體基于代謝轉(zhuǎn)化新藥研究概論第24頁天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)起源廣泛植物動(dòng)物微生物海洋生物礦物新藥研究概論第25頁新藥研究概論第26頁天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)特點(diǎn)新奇結(jié)構(gòu)類型（分子多樣性）獨(dú)特藥理活性資源有限及地域性差異有效成份含量很低大多數(shù)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，作用強(qiáng)度不一樣新藥研究概論第27頁天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物青蒿素青蒿素Artemisinin黃花蒿Artemisiaannula蒿甲醚Artemether生物利用度較低復(fù)發(fā)率高新藥研究概論第28頁天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物喜樹堿羥基喜樹堿Hydroxycamptothecin喜樹Camptothecaacuminata拓?fù)涮婵礣opotecan水溶性較差，毒性大新藥研究概論第29頁天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物紫杉醇紫杉醇Taxol紅豆杉Taxus紫杉特爾Taxotere新藥研究概論第30頁天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物局麻藥可卡因Cocaine南美洲古柯ErythroxylumcocaLam普魯卡因Procaine新藥研究概論第31頁天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物抗生素類天然抗生素微生物培養(yǎng)液半合成抗生素新藥研究概論第32頁天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物他汀類降脂藥美伐他汀Mevastatin洛伐他汀Lovastatin辛伐他汀Simvastatin普伐他汀Pravastatin桔青霉菌等Penicilliumcitrinum氟伐他汀Fluvastatin新藥研究概論第33頁天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物動(dòng)物毒素蛇毒Bungarotoxin，N2受體拮抗劑肌松藥蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓藥魚毒Tetrodotoxin，鈉通道阻斷劑心血管藥品蜂毒Apamin，鈣通道阻斷劑和鉀通道開放劑心血管藥品新藥研究概論第34頁組合化學(xué)

Combinatorialchemistry同時(shí)制備含眾多分子化合物庫以代數(shù)級(jí)數(shù)增加構(gòu)建塊數(shù)目，庫容量則以幾何級(jí)數(shù)增加與高通量篩選（high-throughputscreening,HTS）技術(shù)結(jié)合，可極大地加緊先導(dǎo)物發(fā)覺和優(yōu)化速度新藥研究概論第35頁組合合成

Combinatorialsynthesis平行合成和混分合成固相合成和液相合成小分子組合合成計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)及虛擬庫合成八學(xué)期選修課“組合化學(xué)與新藥研究”新藥研究概論第36頁組合生物合成

Combinatorialbiosynthesis基本原理基因變異（混合、匹配、交換、突變等）基因克隆各種變異酶系各種非天然天然物質(zhì)新藥研究概論第37頁聚酮合酶催化合成紅霉素新藥研究概論第38頁組合生物催化

Combinatorialbiocatalysis基本原理變異酶系或微生物酶系催化小分子化合物轉(zhuǎn)化各種人工天然化合物新藥研究概論第39頁巖白菜內(nèi)酯生物催化組合庫

新藥研究概論第40頁基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導(dǎo)物

作用與作用分離新藥研究概論第41頁異丙嗪鎮(zhèn)靜作用Promethazine異丙嗪（抗過敏藥）Chlorpromazine氯丙嗪（安定）Thiazinamium噻丙胺（支氣管擴(kuò)張）新藥研究概論第42頁磺胺家族發(fā)展新藥研究概論第43頁單氨氧化酶抑制劑發(fā)覺新藥研究概論第44頁格魯米特芳構(gòu)酶抑制作用新藥研究概論第45頁篩選發(fā)覺先導(dǎo)物隨機(jī)與非隨機(jī)篩選Random/nonrandomscreening高通量篩選High-throughputscreening(HTS)虛擬篩選Virtualscreening新藥研究概論第46頁Virtualscreening用計(jì)算機(jī)篩選方法稱為虛擬篩選，或稱insilico篩選，成為insilico-invitro-invivo模式。用一系列“基于知識(shí)濾片”對(duì)虛擬庫“篩選”，以“濃縮”出能夠滿足預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)化合物。這些濾片包含類藥性(druglike)，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，毒性，知識(shí)產(chǎn)權(quán)問題以及與受體互補(bǔ)性或與配體相同性等，是經(jīng)過數(shù)據(jù)庫搜尋和計(jì)算化學(xué)實(shí)現(xiàn)。新藥研究概論第47頁Virtualscreening新藥研究概論第48頁類藥性Lipinski歸納“類藥5規(guī)則”(RuleofFive)，概括了類藥最低標(biāo)準(zhǔn)，即分子量在500以下；氫鍵給體不超出5個(gè)；氫鍵接收體不超出10個(gè)；計(jì)算分配系數(shù)(正辛醇-水系統(tǒng))clogP值不超出5。上述標(biāo)準(zhǔn)只限于化合物經(jīng)被動(dòng)擴(kuò)散機(jī)理吸收?；衔锶嵝圆灰诉^強(qiáng)。不然會(huì)存在許各種構(gòu)象化合物不得含有重金屬和反應(yīng)活性基團(tuán)。新藥研究概論第49頁新藥研究概論第50頁藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)臨床試驗(yàn)被終止淘汰候選藥品40%是因?yàn)樗幋鷦?dòng)力學(xué)不合理造成決定藥品能夠穿越細(xì)胞膜并在胞漿中轉(zhuǎn)運(yùn)性質(zhì)是分子化學(xué)結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)在分子量，離解常數(shù)，親脂性，極性表面積，以及形成氫鍵數(shù)目等藥品代謝轉(zhuǎn)化主要在肝臟中發(fā)生。將細(xì)胞色素P4502D6和3A4催化中心三維結(jié)構(gòu)作為藥效團(tuán)，可用于預(yù)測(cè)未知化合物代謝命運(yùn)。經(jīng)過分析化合物三維結(jié)構(gòu)與半衰期相關(guān)性，能夠來預(yù)測(cè)未知物代謝模式

新藥研究概論第51頁毒性預(yù)測(cè)基于已經(jīng)有化合物毒性和結(jié)構(gòu)特征，經(jīng)線性判別分析和多重回歸分析得到模型，可用來預(yù)測(cè)未知物毒性?；谥R(shí)教授系統(tǒng)(knowledge-basedsystem)軟件如DEREK，可批處理化合物致癌性、致畸性、致突變性、刺激性、皮膚敏感性、急性毒性和神經(jīng)毒等。另一個(gè)基于知識(shí)教授系統(tǒng)是HazardExpert程序，經(jīng)過輸入化合物名稱、給藥路徑、劑量和用藥時(shí)程，程序可給出結(jié)果。新藥研究概論第52頁基于結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)在受體結(jié)構(gòu)信息已知情況下，可依據(jù)結(jié)合部位三維結(jié)構(gòu)信息，用分子對(duì)接方法，對(duì)互補(bǔ)性好、評(píng)分高化合物，可預(yù)計(jì)有較強(qiáng)親和力。若不知受體三維結(jié)構(gòu)，可依據(jù)藥效團(tuán)特征篩選虛擬庫，并以不一樣程度限制條件，“濾除”與藥效團(tuán)無相同性分子。新藥研究概論第53頁知識(shí)產(chǎn)權(quán)預(yù)測(cè)化合物具備自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)和專利保護(hù)前景，是開發(fā)決議主要指標(biāo)，篩選虛擬庫和組合庫時(shí)要剔除已被其它專利覆蓋或有可能侵權(quán)化合物。所以，完備化合物檢索查新系統(tǒng)可確?；衔锝Y(jié)構(gòu)新奇性。新藥研究概論第54頁Leaddiscovery分子多樣性天然生物活性物質(zhì)組合化學(xué)組合生物合成和組合生物催化基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導(dǎo)物虛擬篩選分子互補(bǔ)性基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理藥品分子設(shè)計(jì)反義寡核苷酸新藥研究概論第55頁基于生物大分子結(jié)構(gòu)

和作用機(jī)理設(shè)計(jì)先導(dǎo)物合理藥品設(shè)計(jì)Rationaldrugdesign合理藥品設(shè)計(jì)即以藥品作用靶點(diǎn)三維結(jié)構(gòu)和生物化學(xué)作用機(jī)制為基礎(chǔ)進(jìn)行藥品設(shè)計(jì)方法Structure-baseddrugdesignMechanism-baseddrugdesign新藥研究概論第56頁Structure-baseddrugdesign了解生物大分子（受體）三維結(jié)構(gòu)，尤其是與配體分子形成復(fù)合物三維結(jié)構(gòu)，是前提大分子與小分子結(jié)合模式是基礎(chǔ)各種方法并用數(shù)據(jù)庫搜尋分子碎片連接從頭構(gòu)建新藥研究概論第57頁HIVprotease新藥研究概論第58頁ComplexofHIVproteaseanditsinhibitor新藥研究概論第59頁Interactionsbetweenenzymeandsubstratepeptide新藥研究概論第60頁P(yáng)eptidomimeticHIVproteaseinhibitorsP1P1’H-bonddonor/acceptor8.5-12.0?3.5-6.5?3.5-6.5?新藥研究概論第61頁HIVproteaseinhibitors新藥研究概論第62頁HIVproteaseinhibitorsInteractionsbetweenenzymeandinhibitors新藥研究概論第63頁HIVproteaseinhibitorsCHH4.1-6.1?4.4-6.4?1.8-3.8?新藥研究概論第64頁HIVproteaseinhibitorsIC50=0.32mol/L新藥研究概論第65頁由受體結(jié)構(gòu)特點(diǎn)設(shè)計(jì)活性化合物新藥研究概論第66頁作用于同一受體藥品活性構(gòu)象分析

伸展型構(gòu)象平面伸展型構(gòu)象新藥研究概論第67頁從酶作用發(fā)覺先導(dǎo)物

ACE抑制劑ACE功效將AngiotensinI從羧基端水解掉二肽，活化成AngiotensinII將Bradykinin從羧基端水解掉二肽失活天然ACE底物及一些肽類天然ACE抑制劑每克分子ACE含有一克原子Zn++新藥研究概論第68頁Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser血管擔(dān)心素原AngiotensinogenAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管擔(dān)心素IAngiotensinIAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe血管擔(dān)心素IIAngiotensinII血管收縮血壓升高醛固酮Aldosterone

血容量增加腎素Renin血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)化酶ACEAngiotensin-convertingenzymeArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg舒緩激肽BradykininArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro血壓下降A(chǔ)CE血管舒張新藥研究概論第69頁HypotheticalactivesiteofcarboxypeptidaseA新藥研究概論第70頁HypotheticalbindingofinhibitorstoACE新藥研究概論第71頁血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)化酶抑制劑新藥研究概論第72頁ACE抑制劑ACE功效羧肽酶A作用模式肽類抑制劑結(jié)合模式羧烷基脯氨酸卡托普利依那普利等新藥研究概論第73頁Mechanism-baseddrugdesignGABA轉(zhuǎn)氨酶抑制劑－氨己烯酸酶過渡態(tài)類似物抑制劑新藥研究概論第74頁GABAaminotransferaseinhibitor-Vigabatrin新藥研究概論第75頁GABAaminotransferaseinhibitor-Vigabatrin新藥研究概論第76頁GABAaminotransferaseinhibitor-Vigabatrin新藥研究概論第77頁GABAaminotransferaseinhibitor-Vigabatrin新藥研究概論第78頁GABAaminotransferaseinhibitor-Vigabatrin新藥研究概論第79頁GABAaminotransferaseinhibitor-Vigabatrin新藥研究概論第80頁反義核苷酸

Antisenseoligonucleotides能夠與DNA或信使RNA發(fā)生特異性結(jié)合，分別阻斷核酸轉(zhuǎn)錄或翻譯功效，阻止與病理過程相關(guān)核酸或蛋白質(zhì)生物合成。這種可與DNA或信使RNA結(jié)合互補(bǔ)鏈稱作反義寡核苷酸。新藥研究概論第81頁反義核苷酸

Antisenseoligonucleotides基因治療主要用于由基因組缺點(diǎn)或在轉(zhuǎn)錄或翻譯過程中失常而發(fā)生疾病，如癌癥、病毒性疾病及遺傳性疾病。堿基配對(duì)是反義核酸作用基礎(chǔ)新藥研究概論第82頁Commonbuilding-blocksofnucleicacids新藥研究概論第83頁反義核苷酸

Antisenseoligonucleotides反義核苷酸作為藥品條件制備方法簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)含有一定穩(wěn)定性含有較強(qiáng)細(xì)胞通透性能在靶細(xì)胞內(nèi)保持一定濃度能與靶細(xì)胞內(nèi)特定位點(diǎn)作用不與其它生物大分子反應(yīng)新藥研究概論第84頁反義核苷酸

AntisenseoligonucleotidesmRNA反義核酸新藥研究概論第85頁反義核苷酸

Antisenseoligonucleotides反義寡核苷酸分子大小是設(shè)計(jì)主要步驟12－25范圍，15－20較佳反義核苷酸類似物局部修飾（堿基雜環(huán)、硫代、甲基磷酸酯等）骨架類似物（PNA等）新藥研究概論第86頁反義核苷酸

Antisenseoligonucleotides新藥研究概論第87頁福米韋生Fomivirsenlowercase,deoxyribose(DNA);s,phosphorothioatelinkage新藥研究概論第88頁P(yáng)eptideNucleicAcids(PNA)新藥研究概論第89頁smallinterferingRNAs(siRNAs)ITALIC,2’-O-methylribose新藥研究概論第90頁Leaddiscoveryandoptimization分子相同性基于內(nèi)源性配體分子藥品設(shè)計(jì)過渡態(tài)類似物肽模擬物生物電子等排置換類似物變換藥品合成中間體基于代謝轉(zhuǎn)化新藥研究概論第91頁從內(nèi)源性活性物質(zhì)發(fā)覺先導(dǎo)物酶反應(yīng)過程：酶抑制劑酶結(jié)構(gòu)底物、過渡態(tài)、產(chǎn)物結(jié)構(gòu)ACEI、COX-2、GABA-T、MAO抑制劑等抗代謝物：酶抑制劑，致死合成與受體作用過程：激動(dòng)劑或拮抗劑受體結(jié)構(gòu)配體結(jié)構(gòu)腎上腺素能藥品、膽堿能藥品、甾體藥品等新藥研究概論第92頁5－羥色胺受體激動(dòng)劑腦內(nèi)5-HT水平降低會(huì)引發(fā)偏頭痛變換結(jié)構(gòu)以提升對(duì)5-HT1受體選擇性激動(dòng)活性5-HT1激動(dòng)劑舒馬普坦（Sumatriptan）用于治療偏頭痛新藥研究概論第93頁H2受體拮抗劑類抗?jié)兯?/p>

選定靶點(diǎn)－組胺H2受體確立研發(fā)目標(biāo)－抑制胃酸分泌藥品建立動(dòng)物篩選模型－麻醉兔灌胃從H2受體天然激動(dòng)劑－組胺入手，以其為先導(dǎo)結(jié)構(gòu)，保留咪唑環(huán)，改變側(cè)鏈，開始優(yōu)化新藥研究概論第94頁H2受體拮抗劑類抗?jié)兯幮滤幯芯扛耪摰?5頁H2受體拮抗劑類抗?jié)兯幮滤幯芯扛耪摰?6頁H2受體拮抗劑類抗?jié)兯幮滤幯芯扛耪摰?7頁肽模擬物蛋白酶抑制劑新藥研究概論第98頁腎素過渡態(tài)類似物抑制劑羥基亞乙基等排體新藥研究概論第99頁Replacementofthescissilebondwithvarioustransitionstateanaloguescaffoldsinthedesignofasparticproteaseinhibitors新藥研究概論第100頁P(yáng)eptidomimeticHIV-1proteaseinhibitors新藥研究概論第101頁腺苷脫氨酶過渡態(tài)類似物抑制劑1,6-二氫-6-羥甲基嘌呤核苷ConformycinDeoxyconformycin新藥研究概論第102頁IIb/IIIa糖蛋白受體拮抗劑血栓形成關(guān)鍵步驟是纖維蛋白原與血小板IIb/IIIa受體結(jié)合。被IIb/IIIa受體識(shí)別和相互作用主要區(qū)段是纖維蛋白原三肽片斷Arg-Gly-Asp（RGD）。蛇毒或水蛭素中含有RGD線形或環(huán)狀肽，是阻斷IIb/IIIa受體活化從而抑制血小板聚集藥效團(tuán)。含有或模擬RGD結(jié)構(gòu)肽或擬肽可作為纖維蛋白原拮抗劑，是創(chuàng)制抗血栓藥品一個(gè)新路徑。新藥研究概論第103頁IIb/IIIa糖蛋白受體拮抗劑RGDSibrofibanRoxifiban新藥研究概論第104頁生物電子等排Bioisosterism1919,Langmuir，無機(jī)化學(xué)原子總數(shù)相同，電子總數(shù)相同，電子排列狀態(tài)相同分子或原子團(tuán)，叫做電子等排體Isosteres，或譯同電異素物同電異素物物理性質(zhì)有驚人相同之處N2CO,N2OCO2,NO3-CO32-

新藥研究概論第105頁生物電子等排Bioisosterism1921,Hückle1925,Grimm，有機(jī)化學(xué)含有同數(shù)價(jià)電子分子或原子團(tuán)，不論是否包含同數(shù)原子或總數(shù)相同電子，都叫做電子等排體新藥研究概論第106頁氫化物置換規(guī)則

Hydridedisplacementtheory

從周期表中第四列起，任何一個(gè)元素原子與一個(gè)或幾個(gè)氫原子結(jié)合成分子或原子團(tuán)，就化學(xué)作用觀點(diǎn)說，都能夠看成是假原子pseudoatom假原子化學(xué)性質(zhì)，由其所含氫原子數(shù)目標(biāo)不一樣而有差異，但都依次與其鄰近較高族元素相同新藥研究概論第107頁Hydridedisplacementtheory新藥研究概論第108頁生物電子等排Bioisosterism1932,Erlenmeyer，藥品化學(xué)原子團(tuán)中只有邊界電子boundaryelectrons或外圍電子outerelectrons數(shù)目是決定電子等排體條件用電子等排體性質(zhì)相同原理研究藥理作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系新藥研究概論第109頁生物電子等排Bioisosterism50′Friedman,生物電子等排外圍電子數(shù)目相同或排列相同，含有相同生物活性或拮抗生物活性原子、基團(tuán)或部分結(jié)構(gòu)，即為生物電子等排體新藥研究概論第110頁Friedman’sBioisosteres

I:FClBrI;OHSHSeH;NH2;CH3II:OSSeTe;NH;CH2III:NPAsSbBi;CHIV:CSiN+P+As+Sb+(S+)V:-CH=CH--S--O--NH-(inaromaticring)新藥研究概論第111頁生物電子等排Bioisosterism70′Burger

classicalisosteresnonclassicalisosteres新藥研究概論第112頁classicalisosteres1.Univalentatomsandgroupsa.CH3NH2OHFb.ClPH2SHc.Bri-Prd.It-Bu2.Bivalentatomsandgroupsa.-CH2--NH--O--S--Se-b.-COCH2R-CONHR-CO2R-COSR新藥研究概論第113頁classicalisosteres3.Trivalentatomsandgroupsa.-CH=-N=

b.-P=-As=4.Tetravalentatomsa.>C<>Si<b.=C==N+==P+=5.Ringequivalentsa.-CH=CH--S-b.-CH=-N=c.-O--S--CH2--NH-新藥研究概論第114頁nonclassicalisosteres1.HydroxygroupOHNHCORNHSO2RCH2OHNHCONH2NHCNCH(CN)22.HalogenFClBrICF3CNN(CN)2C(CN)33.Ether-O--S-

4.Carbonylgroup新藥研究概論第115頁nonclassicalisosteres5.Carboxylicacidgroup6.Thiourea7.Spacergroup新藥研究概論第116頁nonclassicalisosteres8.Catechol9.Pyridine10.Hydrogen新藥研究概論第117頁BioisostericreplacementsofthepyridineringinaseriesoffactorXainhibitors新藥研究概論第118頁Invitroinhibitionofacetylcholinesterase：pyridine,thiadiazole,andtriazinereplacement

ofthepyridazinering新藥研究概論第119頁Anindicationcouldbegivenbythecomparisonoftheboilingpointsoftheseheterocyclesassumingthatthemoresimilartheboilingpointis,themostappropriatethebioisostereis.Apossibleinterpretationoftheseresultscanbethefactthatintheheterocyclicseries,theboilingpointiscorrelatedtothedipolarmomentofthemoleculeandthat,fortwoheterocyclicringshavingthesamearomaticgeometry,thesimilarityofthedipolarmomentsmayrepresentthedominantfeature.新藥研究概論第120頁一些官能團(tuán)等電性、等疏水性、等立體性新藥研究概論第121頁Topliss決議法新藥研究概論第122頁類似物改變普通方法剖裂物同系物引入烯鍵合環(huán)和開環(huán)大基團(tuán)引入、去除或置換改變基團(tuán)電性生物電子等排孿藥新藥研究概論第123頁剖裂物－簡(jiǎn)化復(fù)雜結(jié)構(gòu)新藥研究概論第124頁剖裂物－簡(jiǎn)化復(fù)雜結(jié)構(gòu)新藥研究概論第125頁同系物變換

HomologyprincipleA-(CH2)n-B彼此互為同系物同系物理化性質(zhì)及生物活性改變無統(tǒng)一規(guī)律遞變gradation交替alternation翻轉(zhuǎn)inversion新藥研究概論第126頁abcdea.溶解度mol

106/lb.對(duì)傷寒桿菌毒性濃度倒數(shù)l/mol

106c.降低水表面張力至50達(dá)因/cm2濃度mol

106/ld.25

C時(shí)蒸汽壓mm104

e.水/棉子油中分配系數(shù)103正第一醇新藥研究概論第127頁GradationnEEn新藥研究概論第128頁活性遞增0102030405060708090100C1C2C3C4C5C6HRDurationofAnaesthesia(min)H11CH323C2H534C3H749C4H993新藥研究概論第129頁活性遞增050100150200250300350400450500C1C2C3C4C5C6HRSpasmolyticactivityCH38C2H512C3H724C4H998C5H11240C6H13410C7H15490C7新藥研究概論第130頁P(yáng)AF-acether同系物抗凝作用020040012006008001400100059111517193Chainlength新藥研究概論第131頁GABA拮抗劑與GABAA受體親和性010206030407050n=2n=3n=5n=4n=1新藥研究概論第132頁AlternationnEnEincompletecomplete新藥研究概論第133頁氨基喹啉類抗瘧活性02040608010045768910％Effectn新藥研究概論第134頁羥苯乙酮衍生物白三烯拮抗活性10203040506045763n新藥研究概論第135頁InversionR血壓升高血壓降低H＋＋－CH3＋＋－C2H5＋＋C3H7－＋i-C3H7－＋＋C4H9－＋＋i-C4H9－＋＋新藥研究概論第136頁InversionCarbachol擬膽堿藥Dibutoline抗膽堿藥新藥研究概論第137頁引入烯鍵插烯原理（Vinylogyprinciple）：插烯物A-(CH=CH)n-B，A、B之間電性可經(jīng)過共軛雙鍵傳遞?？蓱?yīng)用于其它共軛體系：亞胺、乙炔基、苯環(huán)、芳雜環(huán)等。新藥研究概論第138頁引入烯鍵在飽和碳鏈上引入雙鍵，分子構(gòu)型和構(gòu)象改變較大，生物活性改變也較大。插烯物與原藥品相比，通常易代謝降解、活性降低和毒性可能增大（共軛雙鍵反應(yīng)性）。插烯物變換時(shí)，A-(CH=CH)n-B，改變了A、B間距離。新藥研究概論第139頁引入烯鍵新藥研究概論第140頁引入烯鍵作用相同，時(shí)間縮短新藥研究概論第141頁合環(huán)和開環(huán)合環(huán)使構(gòu)象固定，影響藥效學(xué)性質(zhì)藥效不變藥效增強(qiáng)藥效降低產(chǎn)生新藥效活性構(gòu)象研究改變藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，可用于設(shè)計(jì)前藥新藥研究概論第142頁合環(huán)和開環(huán)作用增強(qiáng)新藥研究概論第143頁合環(huán)和開環(huán)新藥研究概論第144頁合環(huán)和開環(huán)新藥研究概論第145頁合環(huán)和開環(huán)氯胍前藥環(huán)氯胍新藥研究概論第146頁大基團(tuán)引入、去除或置換引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大改變,甚至造成作用翻轉(zhuǎn)在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，可穩(wěn)定易變部位將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，可使作用限于局部或快速代謝失活，減輕副作用引入極性或離子性基團(tuán)，可限制藥品分布新藥研究概論第147頁引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大改變新藥研究概論第148頁引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大改變新藥研究概論第149頁在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，

可穩(wěn)定易變部位新藥研究概論第150頁在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，

可穩(wěn)定易變部位新藥研究概論第151頁在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，

可穩(wěn)定易變部位新藥研究概論第152頁將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，可使作用限于局部或快速代謝失活，減輕副作用中樞積蓄致驚新藥研究概論第153頁將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，可使作用限于局部或快速代謝失活，減輕副作用新藥研究概論第154頁引入極性或離子性基團(tuán)，可限制藥品分布新藥研究概論第155頁限制藥品分布可改變藥品作用范圍新藥研究概論第156頁限制藥品分布可提升藥品選擇性作用

新藥研究概論第157頁改變基團(tuán)電性誘導(dǎo)效應(yīng)因?yàn)樵仉娯?fù)性不一樣，分子內(nèi)電荷沿著單鍵移動(dòng)所產(chǎn)生靜電引力共軛效應(yīng)分子中存在－共軛或p－共軛，因?yàn)殡娮与x域化而造成電荷流動(dòng)新藥研究概論第158頁誘導(dǎo)效應(yīng)（+I/-I）負(fù)誘導(dǎo)效應(yīng)吸電子性強(qiáng)弱次序-NH3+,-NR3+,-NO2,-CN,-COOH,-COOR,-CHO,-COR,-F,-Cl,-Br,-OH,-OR,-SH,-SR,-CH=CH2,-CR=CR2,-CCH正誘導(dǎo)效應(yīng)推電子性強(qiáng)弱次序-CH3,-CH2R,-CHR2,-CR3,-COO-新藥研究概論第159頁共軛效應(yīng)（+R/-R）同時(shí)含有-R和-I基團(tuán)-NO2,-CN,-CHO,-COR,-COOH,-COOR,-CONH2,-CF3同時(shí)含有+R和+I基團(tuán)-O-,-S-,-CH3,-CR3同時(shí)含有+R和-I基團(tuán)-F,-Cl,-Br,-I,-OH,-OR,-OCOR,-SH,-SR,-NH2,-NR2,-NHCOR新藥研究概論第160頁孿藥Twindrugs拼合原理Associationprinciple藥理作用類型拼合結(jié)構(gòu)專屬性有效劑量拼合方式孿藥兩個(gè)相同或不一樣先導(dǎo)物或藥品經(jīng)共價(jià)鍵連接，綴合成新分子，稱作孿藥。新藥研究概論第161頁雙分子孿藥新藥研究概論第162頁協(xié)同孿藥新藥研究概論第163頁雙效作用孿藥抗?jié)?，治療褥瘡新藥研究概論?64頁經(jīng)過間隔基相連新藥研究概論第165頁藥效結(jié)構(gòu)拼合新藥研究概論第166頁藥品合成中間體作為先導(dǎo)物抗結(jié)核新藥研究概論第167頁藥品合成中間體作為先導(dǎo)物新藥研究概論第168頁基于代謝轉(zhuǎn)化發(fā)覺和優(yōu)化先導(dǎo)物代謝活化活性代謝物作為先導(dǎo)物前藥設(shè)計(jì)代謝失活軟藥設(shè)計(jì)新藥研究概論第169頁基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)覺先導(dǎo)物磺胺發(fā)覺新藥研究概論第170頁基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)覺先導(dǎo)物抗瘧藥環(huán)氯胍新藥研究概論第171頁保泰松代謝活化新藥研究概論第172頁前藥概念提出Albert,A.(1958)Chemicalaspectsofselectivetoxicity.Nature(London)1958;182:421-423.提出前藥概念，描述經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后才顯示出藥理作用任何化合物Harper,N.J.Druglatentiation.J.Med.Pharm.Chem.1959;1:467-500.提出藥效潛伏化概念，經(jīng)過對(duì)生物活性化合物化學(xué)修飾形成新化合物，后者在體內(nèi)酶作用下釋放出母體化合物而發(fā)揮作用。新藥研究概論第173頁前藥概念前藥（prodrug）泛指一類體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用化合物。載體連接前藥（carrier-linkedprodrug）生物前體（bioprecursor）前藥特指將活性藥品（原藥）與某種化學(xué)基團(tuán)、片段或分子（或稱暫時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)）經(jīng)共價(jià)鍵連接，生成新化學(xué)實(shí)體。新藥研究概論第174頁生物前體（bioprecursor）非甾抗炎藥舒林酸（sulindac）還原性生物活化新藥研究概論第175頁載體連接前藥新藥研究概論第176頁口服氨芐西林前藥氨芐西林口服吸收率為40％，其前藥幾乎能夠定量吸收（98－99%）前藥在血液中釋放氨芐西林速度快（不超出15min）巴氨西林釋放出載體是體內(nèi)存在物質(zhì)，所以巴氨西林耐受性比匹氨西林更加好口服巴氨西林后與肌注等摩爾氨芐西林血藥濃度相當(dāng)前藥用量（0.8-1.0g/d）比氨芐西林用量（2.0g/d）少得多匹氨西林和巴氨西林在體外無抗菌活性，只有在體內(nèi)釋放出氨芐西林后才表現(xiàn)出活性新藥研究概論第177頁前藥特征原藥與載體普通以共價(jià)鍵連接前藥可在體內(nèi)斷裂形成原藥，為可逆性或生物可逆性藥品前藥應(yīng)無活性或活性低于原藥前藥與載體分子應(yīng)無毒性前藥在體內(nèi)產(chǎn)生原藥速率應(yīng)是快速動(dòng)力學(xué)過程，以保障原藥在作用部位快速釋放，有足夠藥品濃度，并應(yīng)盡可能減低前藥直接代謝。新藥研究概論第178頁制備前藥普通方法醇類：酯、縮醛或縮酮羧酸類：酯、伯酰胺、酸酐胺類：酰胺、亞胺、偶氮脒類：氨基甲酸酯羰基類：縮醛或縮酮、噁唑啉、噻唑啉、亞胺、肟新藥研究概論第179頁前藥應(yīng)用增加脂溶性以改進(jìn)吸收和分布提升作用部位特異性提升化學(xué)穩(wěn)