膠囊內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展與展望

2/2膠囊內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展與展望

2023-06-1209:04【提要】在過去20年中，膠囊內(nèi)鏡不斷發(fā)展，不僅攻克了消化道檢查中小腸這一“盲區(qū)”，還向全消化道拓展，相繼推出食管膠囊內(nèi)鏡、結(jié)腸膠囊內(nèi)鏡以及磁控膠囊胃鏡，部分檢查已得到臨床廣泛應(yīng)用。近年來，膠囊內(nèi)鏡從單純診斷技術(shù)發(fā)展到兼具一定診治功能，各種膠囊的研發(fā)與應(yīng)用也不斷拓寬其臨床適應(yīng)證。從技術(shù)革新到臨床轉(zhuǎn)化，膠囊內(nèi)鏡憑借其無痛、無創(chuàng)、無接觸等優(yōu)勢，為廣大患者帶來了福音。本文回顧總結(jié)了膠囊內(nèi)鏡的20年發(fā)展史，并對其進行了展望。

【關(guān)鍵詞】

膠囊內(nèi)窺鏡；診斷；治療；并發(fā)癥

膠囊內(nèi)鏡的成功研發(fā)拉開了無痛無創(chuàng)化胃腸道檢查的序幕。2000年，膠囊內(nèi)鏡拍攝的首張人體消化道圖像刊登于Nature雜志，開創(chuàng)了膠囊內(nèi)鏡的臨床應(yīng)用，并推出首個膠囊內(nèi)鏡產(chǎn)品——“M2A”（MouthtoAnus）。隨即，我國的研發(fā)單位也成功研制膠囊內(nèi)鏡系列產(chǎn)品，而且性能、圖像質(zhì)量均可與國外產(chǎn)品媲美。20年來，眾多研究者不斷探索與創(chuàng)新膠囊內(nèi)鏡的臨床應(yīng)用，其性能不斷提升，適應(yīng)證也不斷擴展。隨著技術(shù)沿革，食管膠囊內(nèi)鏡、結(jié)腸膠囊內(nèi)鏡以及胃膠囊內(nèi)鏡相繼問世，初步實現(xiàn)了全消化道黏膜的可視化。近年，超聲膠囊、振動膠囊、采樣膠囊等新型診治功能性膠囊內(nèi)鏡的研發(fā)，實現(xiàn)了膠囊內(nèi)鏡從診斷到治療的飛躍，開創(chuàng)了無痛、無創(chuàng)、無接觸式消化疾病診療新模式。迄今為止，全球已累計應(yīng)用膠囊內(nèi)鏡超500萬例次，其研發(fā)和應(yīng)用已成為醫(yī)工結(jié)合的轉(zhuǎn)化典范。為此，我們將膠囊內(nèi)鏡過去20年的發(fā)展歷程做一回顧與展望。

一、小腸膠囊內(nèi)鏡的研發(fā)和臨床應(yīng)用

小腸膠囊內(nèi)鏡在不明原因消化道出血（OGIB）、克羅恩病、小腸腫瘤等疾病中均有良好應(yīng)用價值。2001年，Appleyard等首次探索并明確了膠囊內(nèi)鏡的適應(yīng)證OGIB；2015年歐洲消化內(nèi)鏡學(xué)會（ESGE）指南推薦，膠囊內(nèi)鏡可作為OGIB的一線檢查方案。在小腸克羅恩病中，膠囊內(nèi)鏡也有較優(yōu)的診斷效能，BenHorin等一項納入61例克羅恩病患者的前瞻性隊列研究表明，膠囊內(nèi)鏡可應(yīng)用于預(yù)測疾病復(fù)發(fā)的短期和長期風(fēng)險。在診斷小腸腫瘤方面，指南推薦可對存在不明原因缺鐵性貧血或OGIB的患者早期使用膠囊內(nèi)鏡進行探查。此外，大量臨床研究表明，膠囊內(nèi)鏡在診斷遺傳息肉綜合征、乳糜瀉、非甾體抗炎藥相關(guān)小腸黏膜損傷等疾病中均有優(yōu)勢，且可降低急診中低風(fēng)險上消化道出血患者的住院率，已成為小腸疾病的一線檢查方案。

為提升小腸疾病檢出率，歐洲指南推薦膠囊內(nèi)鏡檢查前口服2L聚乙二醇以顯著改善腸道清潔度；Zeng等提出新型腸道準(zhǔn)備方案，即在膠囊內(nèi)鏡抵達小腸后飲水500mL/h，發(fā)現(xiàn)該方案可有效改善小腸近端和中段1/3的內(nèi)鏡視野，且遠端小腸的陽性病灶檢出及檢查完成率均優(yōu)于對照。新技術(shù)的進展和人工智能在膠囊內(nèi)鏡中的運用，大大降低了醫(yī)師的平均閱片時間，顯著提升了小腸疾病臨床診斷的效率。在新冠疫情期間，無接觸式診療尤為重要；膠囊內(nèi)鏡由于操作簡便、可隨身佩帶傳感器，能夠使醫(yī)師進行遠程醫(yī)療，降低交叉感染的風(fēng)險，在特殊時期的急診消化性出血等疾病診療中獨具優(yōu)勢。隨著技術(shù)發(fā)展，膠囊內(nèi)鏡性能更加完善，檢查模式日趨成熟，也體現(xiàn)了膠囊內(nèi)鏡在特殊環(huán)境、針對特殊患者的應(yīng)用價值。

二、食管膠囊內(nèi)鏡的研發(fā)與臨床應(yīng)用

由于傳統(tǒng)膠囊內(nèi)鏡受重力作用，通過食管速度過快，易導(dǎo)致病灶漏檢。2004年，Eliakim等設(shè)計了一款雙鏡頭高拍攝頻率的食管膠囊內(nèi)鏡，在對17例胃鏡檢查患者自身對照研究發(fā)現(xiàn)，食管膠囊內(nèi)鏡顯著提升了食管黏膜檢查的全面性。通過性能優(yōu)化，第3代上消化道膠囊內(nèi)鏡有著更高的齒狀線檢查完成率（92.5%）。在疾病的檢出方面，一項納入106例患者的研究結(jié)果表明，食管膠囊內(nèi)鏡診斷反流性食管炎和Barrett食管的診斷靈敏度和特異度接近100%。在食管靜脈曲張的檢查中，國際多中心研究發(fā)現(xiàn)，食管膠囊內(nèi)鏡與胃鏡在該疾病的診斷方面具有高度一致性，且前者的患者接受度和依從性較高。在食管癌篩查方面，食管膠囊內(nèi)鏡對食管鱗癌高?；颊叩脑\斷敏感度為63%、特異度為86%，且安全性優(yōu)；新一代高頻食管膠囊內(nèi)鏡的食管癌篩查敏感度顯著提升，達73%~90%，但后續(xù)仍需大樣本研究評估。

許多學(xué)者在技術(shù)方面進了創(chuàng)新性的探索，如提高食管膠囊內(nèi)鏡拍攝頻率和借助外力提升食管檢查完善率。2005年首個系線食管膠囊內(nèi)鏡研發(fā)成功，隨后有學(xué)者研發(fā)出可分離式系線磁控膠囊內(nèi)鏡，不僅在食管疾病的診斷中與傳統(tǒng)胃鏡具有高度一致性，還可在檢查食管后通過中空的系線注入空氣、分離膠囊內(nèi)鏡繼續(xù)檢查胃和小腸，使膠囊內(nèi)鏡運用效率最大化。在靜脈曲張高出血風(fēng)險患者的篩查方面，可分離式磁控膠囊內(nèi)鏡的總體診斷準(zhǔn)確度高，與傳統(tǒng)胃鏡結(jié)果基本一致，實現(xiàn)了食管疾病的無創(chuàng)化評估。

三、結(jié)腸膠囊內(nèi)鏡的研發(fā)和臨床應(yīng)用

經(jīng)口吞服的膠囊內(nèi)鏡若想實現(xiàn)結(jié)腸檢查，就需改善其電池續(xù)航。2006年Eliakim等研發(fā)的第1代結(jié)腸膠囊內(nèi)鏡，啟動3min后休眠105min，總工作時長達10h，以確保結(jié)腸檢查時具備充足電量。2009年具有高拍攝頻率、寬視野的第2代結(jié)腸膠囊內(nèi)鏡問世。2021年一項系統(tǒng)評價指出，結(jié)腸膠囊內(nèi)鏡對>6mm的息肉敏感度為79%~96%、特異度為66%~97%，對≥10mm的息肉敏感度為84%~97%；在結(jié)直腸癌篩查方面，結(jié)直腸癌檢出率波動在64%~100%，與傳統(tǒng)結(jié)腸鏡相當(dāng)。Vuik等納入462例無消化道癥狀受試者，發(fā)現(xiàn)94.7%的結(jié)腸膠囊內(nèi)鏡可達降結(jié)腸，99.3%發(fā)現(xiàn)陽性病灶，證實結(jié)腸膠囊內(nèi)鏡可作為無癥狀人群消化道疾病的篩查工具。

對于全腸道檢查，2018年推出全腸膠囊內(nèi)鏡（PillCamCrohn’sCapsule，Panenteric膠囊內(nèi)鏡），其工作時長≥10h，具備雙攝像頭，可實現(xiàn)4~35幀/s自適應(yīng)變頻，小腸+結(jié)腸的檢查完成率超80%，通過分段式書寫檢查報告（即小腸Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ段+結(jié)腸段）明確病變部位。該全腸膠囊內(nèi)鏡不僅可全面評估病變廣泛的腸道疾病分布與活動情況，且可在胃鏡檢查陰性的消化道出血患者中檢出病灶。在人工智能的輔助下，結(jié)腸膠囊內(nèi)鏡識別結(jié)直腸腫瘤的敏感度、特異度和準(zhǔn)確率分別為79.0%、87.0%和83.9%。此外，結(jié)腸膠囊內(nèi)鏡在COVID19暴發(fā)期間，減少了傳統(tǒng)結(jié)腸鏡檢查交叉感染的風(fēng)險，拓寬了結(jié)腸膠囊內(nèi)鏡的應(yīng)用范圍，為結(jié)腸疾病檢查提供更加多樣的選擇。

四、胃膠囊內(nèi)鏡的研發(fā)和臨床應(yīng)用

傳統(tǒng)膠囊內(nèi)鏡是基于胃腸道蠕動，被動運輸觀察。與食管和小腸不同的是，胃腔體積龐大且有褶皺，如何對膠囊內(nèi)鏡精準(zhǔn)導(dǎo)航和控制，使其主動觀察胃黏膜是一項難題。2010年Swain等將Given結(jié)腸膠囊內(nèi)鏡與熱敏磁鐵結(jié)合，推出首例手柄式磁控膠囊內(nèi)鏡，實現(xiàn)膠囊內(nèi)鏡在食管、胃腔內(nèi)的平移和旋轉(zhuǎn)，但尚不能精準(zhǔn)調(diào)控。隨后Rahman等推出最大磁場強度0.5T的手柄式磁控膠囊內(nèi)鏡“MiroCam”，對上消化道解剖結(jié)構(gòu)標(biāo)志的成功觀察率較優(yōu)，但其對胃食管交界處和胃底的觀察清晰度以及近距離觀察胃黏膜能力欠佳；后有前瞻性隊列研究表明，在復(fù)發(fā)性或難治性缺鐵性貧血患者中，手柄式磁控膠囊內(nèi)鏡的耐受性更好，且檢查效果優(yōu)于傳統(tǒng)胃鏡。Rey等于2012年首次在人體通過MRI磁控膠囊內(nèi)鏡，與傳統(tǒng)胃鏡相比，MRI式磁控膠囊內(nèi)鏡的胃解剖標(biāo)志物檢查完成率為85.2%~93.4%，但未見后續(xù)臨床推廣應(yīng)用。

長海醫(yī)院消化內(nèi)科團隊于2012年率先研發(fā)出全球首臺利用機械臂體外高強度永磁體，實現(xiàn)對膠囊內(nèi)鏡運動導(dǎo)航進行精準(zhǔn)磁控的膠囊胃鏡系統(tǒng)，并獲國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械注冊證。全國七中心大樣本研究結(jié)果表明，該系統(tǒng)敏感度、特異度均超90%，且診斷準(zhǔn)確率為93.4%，在未漏診潰瘍等重要病變的基礎(chǔ)上，還發(fā)現(xiàn)了常規(guī)胃鏡漏診病灶。為解決胃內(nèi)黏液及氣泡影響膠囊內(nèi)鏡觀察的難題，我國學(xué)者首創(chuàng)“飲水+祛泡劑+祛黏液劑+結(jié)合體位改變”標(biāo)準(zhǔn)化胃準(zhǔn)備方案，擴張了胃腔，提高了胃內(nèi)清潔度，提升了膠囊內(nèi)鏡檢查完成率。目前，磁控膠囊胃鏡在兒童、老年人、胃鏡檢查高風(fēng)險人群（顳下頜關(guān)節(jié)脫位史、高血壓、心絞痛、腦梗等）、抗血小板藥物相關(guān)胃腸道黏膜損傷人群，以及胃癌早期癌篩查中均安全有效地運用。通過性能革新，2019年第2代磁控膠囊胃鏡系統(tǒng)的自適應(yīng)幀率更優(yōu)、視野更寬、圖像分辨率更佳、電池續(xù)航時間更久，顯著優(yōu)化膠囊內(nèi)鏡的臨床應(yīng)用；人工智能的引入進一步助力磁控膠囊胃鏡的實時診斷和病灶定位，從而避免醫(yī)師的漏診、減輕閱片負擔(dān)。在新冠疫情期間，無接觸磁控膠囊胃鏡平臺的建立實現(xiàn)了遠程操作及云閱片，其完成率為100%，且操作舒適性、可視化和患者依從性方面與平時無異，能夠安全且有效地通過物理隔離實現(xiàn)“零交叉感染”。

五、功能膠囊內(nèi)鏡的研發(fā)和臨床應(yīng)用

除觀察性能的不斷提升外，光電動力等技術(shù)的革新為膠囊內(nèi)鏡賦予了更多功能。在檢查功能的拓展方面，3D成像、超聲、光學(xué)頻域成像與膠囊內(nèi)鏡相結(jié)合，使得膠囊內(nèi)鏡能夠?qū)δc道黏膜深層結(jié)構(gòu)進行探索。在診斷功能的拓展方面，海綿拉網(wǎng)膠囊可采集食管細胞，與人工智能的結(jié)合可減少92.5%的非必要胃鏡檢查，在食管癌的篩查中具有重要優(yōu)勢；無線動力膠囊“Smartpill”的研發(fā)可實時采集腔內(nèi)pH、溫度和壓力，其微型化與無創(chuàng)化為消化道理化參數(shù)的測量帶來更精準(zhǔn)的結(jié)果［56］。我國學(xué)者亦研發(fā)出磁控采樣膠囊，在磁控下無創(chuàng)且準(zhǔn)確地完成腸道取樣，與手術(shù)采樣結(jié)果高度匹配，在研究腸道菌群和代謝組學(xué)等胃腸生物信息方面準(zhǔn)確可行。此外基于多種自主運動和精準(zhǔn)定位的組織活檢膠囊的研發(fā)，如微型夾持器膠囊、旋轉(zhuǎn)刮擦組織膠囊、微型鉗口膠囊、磁驅(qū)動活檢膠囊等，進一步拓寬了膠囊內(nèi)鏡的應(yīng)用前景。

在治療方面，膠囊內(nèi)鏡可分為藥物遞送膠囊和物理治療膠囊。前者在膠囊內(nèi)鏡內(nèi)部存儲藥物，通過磁線圈相斥、彈出式針頭注射或超聲加強等方式將藥物精準(zhǔn)釋放到病灶位置，實現(xiàn)靶向給藥。后者是通過自身體積、光、電、機械運動對相關(guān)疾病進行物理治療，如通過自身球囊膨脹幫助體重減輕的胃減容膠囊、用于治療幽門螺桿菌的藍光膠囊、恒流電信號刺激腸壁的無線電刺激膠囊、通過對腸壁的物理機械振動刺激治療功能性便秘的振動膠囊以及通過壓力或釋放止血夾進行治療的止血膠囊，該類治療型膠囊具有非侵入性、損傷小的特點，且部分已在臨床中轉(zhuǎn)化，極大豐富了膠囊內(nèi)鏡的適應(yīng)證。

六、膠囊內(nèi)鏡不良事件預(yù)防與處理

在臨床應(yīng)用中膠囊內(nèi)鏡檢查仍有不良事件發(fā)生。膠囊內(nèi)鏡滯留是最受關(guān)注的不良事件，其定義為膠囊在消化道內(nèi)超過2周未排出并經(jīng)過腹部平片確診，或需要消化內(nèi)鏡或手術(shù)等干預(yù)措施取出。該不良事件可能造成腸梗阻、腸穿孔等臨床并發(fā)癥，需高度重視。膠囊內(nèi)鏡滯留的主要原因是已確診的克羅恩病，滯留率高達4.29%，其次為腫瘤等導(dǎo)致腸道狹窄的疾病。為降低膠囊內(nèi)鏡滯留風(fēng)險，需對有無腸腔狹窄進行評估：除影像學(xué)檢查外，探路膠囊的應(yīng)用為膠囊內(nèi)鏡禁忌人群提供更直觀的結(jié)果，其應(yīng)用可降低5.04%的膠囊內(nèi)鏡滯留。指南建議對于炎癥性腸病等滯留高風(fēng)險的人群，可先行探路膠囊檢查，降低滯留風(fēng)險。膠囊內(nèi)鏡滯留目前主要通過開腹手術(shù)的方式取出，但近年來內(nèi)鏡治療的比例逐漸上升，研究表明雙氣囊小腸鏡取出滯留膠囊內(nèi)鏡的成功率可達86.5%，可降低開腹手術(shù)的創(chuàng)傷。

膠囊內(nèi)鏡檢查的不足，以小腸檢查不全備受關(guān)注，其根本原因在于患者胃腸動力不足導(dǎo)致膠囊內(nèi)鏡在電池續(xù)航時間內(nèi)不能抵達回盲部，以及腸腔清潔度差導(dǎo)致膠囊內(nèi)鏡視野受限。既往研究表明，胃排空時間延長、腹部手術(shù)史、長期臥床史、腸道準(zhǔn)備不佳等與膠囊內(nèi)鏡小腸檢查不全顯著相關(guān)。研究者通過腸道準(zhǔn)備、促動力藥（如甲氧氯普胺、莫沙必利等）的使用、實時監(jiān)測、內(nèi)鏡干預(yù)、磁控誘導(dǎo)過幽門等技術(shù)干預(yù)，使小腸檢查不全發(fā)生率近年來逐步下降，為避免消化疾病的漏檢奠定基礎(chǔ)。

七、總結(jié)與展望

經(jīng)過多年發(fā)展，膠囊內(nèi)鏡作為消化領(lǐng)域一種新型的精細、電子、程序化的檢查方案，憑借安全、舒適的優(yōu)點，檢查適應(yīng)證不斷拓寬。隨著技術(shù)的進步，不僅檢查范圍從小腸延伸至全消化道，操作控制上從被動變?yōu)橹鲃?，而且得益于人工智能的助力，使得膠囊內(nèi)鏡檢查更快更準(zhǔn)，并由診斷向治療發(fā)展。在未來，相信膠囊內(nèi)鏡會提供一種由表及里、