2014ASCO肺癌研究進(jìn)展

2014ASCO肺癌研究進(jìn)展SCLCNSCLC早期術(shù)后輔助治療局部晚期治療晚期一線治療晚期二線后線治療腦轉(zhuǎn)移治療腫瘤檢測(cè)及標(biāo)志物750275017500800480008037751775037513800580038060750475148007LBA8006807575058008800980878117801380928022110498041NP-TAR-2014.06-004ValidUntil2016.06聲明本幻燈片僅以學(xué)術(shù)交流為目的，內(nèi)容中可能涉及未在中國(guó)批準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥。處方請(qǐng)參考國(guó)家藥品食品管理局批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)。貝伐珠單抗在中國(guó)的適應(yīng)癥為1：轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌貝伐珠單抗聯(lián)合以5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療。厄洛替尼在中國(guó)的適應(yīng)癥為2：厄洛替尼單藥適用于既往接受過(guò)至少一個(gè)化療方案失敗后的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。厄洛替尼單藥可用于經(jīng)4個(gè)周期以鉑類為基礎(chǔ)的一線化療后處于疾病穩(wěn)定的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療。1貝伐珠單抗注射液說(shuō)明書(shū).上海羅氏制藥有限公司2013-01-21.2鹽酸厄洛替尼片說(shuō)明書(shū).上海羅氏制藥有限公司2013-12-05.目錄SCLC(P4)7502、7503、7504、7505NSCLC

(P73)早期術(shù)后輔助治療進(jìn)展(P73)：

7501、7513、7514局部晚期NSCLC治療進(jìn)展(P133)：7500晚期一線治療(P154)：8004、8005、8007、8008、8117晚期二線/后線治療(P233)：8000、8003、LBA8006、8009、8013、8022、8041腦轉(zhuǎn)移治療(P340)：8037腫瘤檢測(cè)及標(biāo)志物(P362)：7517、8060、8075、8087、8092、11049SCLC一線治療7505：貝伐珠單抗聯(lián)合化療用于未經(jīng)治療的廣泛期小細(xì)胞肺癌隨機(jī)II-III期研究：IFCT-0802試驗(yàn)結(jié)果敏感復(fù)發(fā)二線治療7504：比較順鉑/依托泊苷/伊立替康與拓?fù)涮婵刀€治療敏感復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌患者的隨機(jī)III期研究:JCOG0605放療在廣泛期SCLC中的應(yīng)用7502：廣泛期小細(xì)胞肺癌胸部放射治療的隨機(jī)對(duì)照研究7503：預(yù)防性腦照射無(wú)益于廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的總生存：一項(xiàng)日本隨機(jī)III期研究結(jié)果

SCLC一線治療7505：貝伐珠單抗聯(lián)合化療用于未經(jīng)治療的廣泛期小細(xì)胞肺癌隨機(jī)II-III期研究：IFCT-0802試驗(yàn)結(jié)果敏感復(fù)發(fā)二線治療7504：比較順鉑/依托泊苷/伊立替康與拓?fù)涮婵刀€治療敏感復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌患者的隨機(jī)III期研究:JCOG0605放療在廣泛期SCLC中的應(yīng)用7502：廣泛期小細(xì)胞肺癌胸部放射治療的隨機(jī)對(duì)照研究7503：預(yù)防性腦照射無(wú)益于廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的總生存：一項(xiàng)日本隨機(jī)III期研究結(jié)果

RandomizedphaseII-IIIstudy

ofbevacizumabincombinationwithchemotherapyin

previouslyuntreatedextensivesmall-celllungcancer:ResultsfromtheIFCT-0802trial.

貝伐珠單抗聯(lián)合化療用于未經(jīng)治療的

廣泛期小細(xì)胞肺癌隨機(jī)II-III期研究：

IFCT-0802試驗(yàn)結(jié)果

SCLC：7505原理在既往研究中顯示順鉑-依托泊苷（PE）-貝伐珠單抗三聯(lián)法對(duì)比PE提高了廣泛期小細(xì)胞肺癌的PFS*；化療（CT）誘導(dǎo)有緩解的患者比沒(méi)有緩解的患者一般被認(rèn)為有更長(zhǎng)生存期；化療誘導(dǎo)治療后再給予貝伐珠單抗可以最小化可能由貝伐單抗誘導(dǎo)產(chǎn)生的出血；J-L.Pujol,etal.ASCO2014Abstract7505.*SpigelDRetal,JClinOncol2011;29:2215-22IFCT-0802：

貝伐珠單抗在廣泛期小細(xì)胞肺癌的II-III期試驗(yàn)PS0-1PS2方案APEPE方案BPCDEPEPD/SD分層變量PS評(píng)分肝轉(zhuǎn)移性別方案AVS方案B研究中心入組標(biāo)準(zhǔn)廣泛期小細(xì)胞肺癌（VALG）PS0-2年齡≤75體重降低≤10%知情同意貝伐珠單抗7.5mg/kg,Q3w直到PD主要終點(diǎn)：4周期后的RR率PE：順鉑-依托泊苷PCDE：順鉑-環(huán)磷酰胺-表阿霉素-依托泊苷化療化療化療CR/PR

R化療化療化療化療化療化療化療VALG：美國(guó)退伍軍人醫(yī)院肺癌研究組J-L.Pujol,etal.ASCO2014Abstract7505.化療方案和劑量PEPCDE順鉑(mg),d28075依托泊苷（mg),d1-312075表阿霉素（mg),d130環(huán)磷酰胺（mg),d1-3300Q3w，6周期（誘導(dǎo)治療2周期，隨機(jī)后治療4周期）J-L.Pujol,etal.ASCO2014Abstract7505.生物標(biāo)志物CR/PR化療化療PD/SD

RT基線T隨機(jī)（ELISAKIT法）--血清VEGF-A--sVEGFR1/Fit-1--sVEGFR2/KDR/Fik1J-L.Pujol,etal.ASCO2014Abstract7505.統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)（II期）主要終點(diǎn)：四個(gè)周期后的RR率。提高15%（單純化療60%，化療加貝伐珠單抗75%）。β風(fēng)險(xiǎn)=20%，α風(fēng)險(xiǎn)=5%，計(jì)劃納入：74名患者。次要終點(diǎn)PFSOS生物標(biāo)志物安全性Qol（LCSS）J-L.Pujol,etal.ASCO2014Abstract7505.流程圖符合條件的患者（n=147)隨機(jī)化（n=74)分配單純化療組（n=37)接受治療（n=37)分配化療+貝伐珠單抗組（n=37)接受治療（n=35)接受貝伐珠單抗的維持治療（n=30)排除（n=73)達(dá)到RR但不適合用貝伐(n=30)SD(n=24)PD(n=7)死亡（n=6)違反條件（n=4)毒性（n=1)同意退出（n=1)

沒(méi)有接受治療（n=2)不適合用貝伐（n=1)毒性反應(yīng)（n=1)J-L.Pujol,etal.ASCO2014Abstract7505.患者特征入組（n=147)隨機(jī)化(n=74)單純化療（n=37)化療聯(lián)合貝伐珠單抗（n=37）P男性（%）73.568.970.367.60.8PS0-1（%）80.391.994.689.20.11肝+（%）56.550.048.651.40.82骨+（%）28.633.829.737.80.46接受PCDE（%）13.618.921.616.20.55體重降低kg（Mean±SD）3.8±4.23.3±4.03.1±4.43.4±3.60.96J-L.Pujol,etal.ASCO2014Abstract7505.4周期后評(píng)價(jià)RR單純化療n=34化療聯(lián)合貝伐n=34RR率（%）89.291.995%CI

[74.6-97.0][73.1-98.3]P1.0J-L.Pujol,etal.ASCO2014Abstract7505.患者依從性單純化療n=34化療聯(lián)合貝伐珠單抗n=366周期完成率（%）83.891.4貝伐珠單抗的用藥中位周期數(shù)–9（4.0-16.0）順鉑的劑量強(qiáng)度（%）9699依托泊苷的劑量強(qiáng)度（%）9897J-L.Pujol,etal.ASCO2014Abstract7505.安全性*PE:4.7%/PCDE:5%+藥物毒性相關(guān)性死亡發(fā)生在接受順鉑-依托泊苷的患者?一個(gè)患者發(fā)生硬膜下出血后死亡單純化療化療聯(lián)合貝伐單抗1-2周期3-6周期3-6周期和貝伐維持治療期P3-4級(jí)中性粒細(xì)胞減少（%）35.635.142.90.5中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱（%）4.8*001藥物毒性相關(guān)性死亡,

n（%）3（2%）+0（0%）1（2.9%）?0.49高血壓≥2級(jí)（%）2.15.440<0.001出血≥2級(jí)（%）1.402.90.49血栓事件（%）3.416.214.30.42J-L.Pujol,etal.ASCO2014Abstract7505.單純化療（n=37)mPFS=5.5(95%CL,4.9-6.0)化療聯(lián)合貝伐（n=37)mPFS=5.3(95%CL,4.8-5.8)單純化療的HR=1.05(95%CL,.67-1.67)PFS概率自隨機(jī)化月單純化療組和化療聯(lián)合貝伐組的PFSJ-L.Pujol,etal.ASCO2014Abstract7505.單純化療（n=37)mOS=13.3(95%CL,9.8-16.6)化療聯(lián)合貝伐（n=37)mOS=11.1(95%CL,8.7-14.0)單純化療的HR=.80(95%CL,.50-1.28)生存概率自隨機(jī)化月J-L.Pujol,etal.ASCO2014Abstract7505.單純化療組和化療聯(lián)合貝伐組的OS方案A：PE（n=52)mPFS=5.3(95%CL,4.9-5.5)方案B：PCDE/PE（n=22)mPFS=5.6(95%CL,4.9-7.9)方案B的HR=0.52(95%CL,.30-.90)未調(diào)整P=.02J-L.Pujol,etal.ASCO2014Abstract7505.方案A（PE）和方案B（PCDE/PE）間的PFS自隨機(jī)化月PFS概率中位LCSS評(píng)分Recoveredquest（%）93.282.468.166.7*Mannwhitney檢驗(yàn)生活質(zhì)量(QOL)單純化療貝伐聯(lián)合化療入組隨機(jī)第四周期第六周期J-L.Pujol,etal.ASCO2014Abstract7505.中位值血清VEGF-A(pg/ml)T基線T隨機(jī)入組時(shí)和兩個(gè)周期誘導(dǎo)后的血清VEGF水平J-L.Pujol,etal.ASCO2014Abstract7505.血清VEGF-AT基線T隨機(jī)生物標(biāo)志物分布中位值(pg/ml)390.1357.8[IR][188.4-441.8][171.6-627.8]P（t檢驗(yàn)）0.42自隨機(jī)化的PFS高水平sVEGF-A的HR0.760.54[95%CI][0.5-1.3][0.3-1.0]P(未調(diào)整的log-rank檢驗(yàn)）0.30.07J-L.Pujol,etal.ASCO2014Abstract7505.可溶性VEGF受體1和2可溶性VEGF受體-1可溶性VEGF受體-2T基線T隨機(jī)T基線T隨機(jī)生物標(biāo)志物分布中位值(pg/ml)184.1164.79026.28774.7[IR][113.6-175.0][115.5-167.5][7816.6-10564.1][7760.2-9775.0]P0.630.42自隨機(jī)化后PFS高水平sVEGF-A的HR1.021.30.751.01[95%CI][0.6-1.7][0.7-2.3][0.5-1.3][0.5-1.9]P0.930.460.280.97J-L.Pujol,etal.ASCO2014Abstract7505.高水平T隨機(jī)VEGF（n=21)mPFS=5.5(95%CL,4.9-6.5)低水平T隨機(jī)VEGF（n=22)mPF=5.3(95%CL,4.8-5.6)高水平VEGF的HR=0.54(95%CL,0.28-1.05)PFS概率自隨機(jī)化月隨機(jī)時(shí)血清VEGF水平對(duì)PFS值影響J-L.Pujol,etal.ASCO2014Abstract7505.結(jié)論誘導(dǎo)治療后給予貝伐珠單抗7.5mg/kg沒(méi)有提高廣泛期小細(xì)胞肺癌的生存獲益；貝伐珠單抗組沒(méi)有觀察到新的安全性信號(hào)；血清VEGF-A或VEGFR-1/VEGFR-2水平?jīng)]有顯示與患者生存的相關(guān)性；取消III期臨床研究；J-L.Pujol,etal.ASCO2014Abstract7505.SCLC一線治療7505：貝伐珠單抗聯(lián)合化療用于未經(jīng)治療的廣泛期小細(xì)胞肺癌隨機(jī)II-III期研究：IFCT-0802試驗(yàn)結(jié)果敏感復(fù)發(fā)二線治療7504：比較順鉑/依托泊苷/伊立替康與拓?fù)涮婵刀€治療敏感復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌患者的隨機(jī)III期研究:JCOG0605放療在廣泛期SCLC中的應(yīng)用7502：廣泛期小細(xì)胞肺癌胸部放射治療的隨機(jī)對(duì)照研究7503：預(yù)防性腦照射無(wú)益于廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的總生存：一項(xiàng)日本隨機(jī)III期研究結(jié)果

SCLC：7504

ARandomizedPhaseIIIStudyofCisplatin(CDDP),Etoposide(ETOP)andIrinotecanVersusTopotecanasSecond-LineChemotherapyinPatientswithSensitiveRelapsedSmall-CellLungCancer(SCLC):

JapanClinicalOncologyGroupStudyJCOG0605

比較順鉑/依托泊苷/伊立替康與拓?fù)涮婵刀€治療

敏感復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌患者的隨機(jī)III期研究:

JCOG0605

KoichiGotoetal.2014ASCOAbstract7504背景依托泊苷/伊立替康在轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌已證實(shí)有效1995ASCO：

JCOG：一項(xiàng)研究依托泊苷/伊立替康

治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的II期臨床試驗(yàn)復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌敏感復(fù)發(fā)：初始化療有效且復(fù)發(fā)時(shí)間>2或3月難治性復(fù)發(fā)：初始化療無(wú)效或者即使有效但復(fù)發(fā)時(shí)間≦2或3月KoichiGotoetal.2014ASCOAbstract7504拓?fù)涮婵翟趶?fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用

TopotecanvsBSC累積存活比例時(shí)間（周）MST:Topo25.9周BSC13.9周HR(95%CI)0.64(0.45,0.90)Log-rankp=0.0104拓?fù)涮婵翟趶?fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用

TopotecanvsCAV*比例時(shí)間（周）——拓?fù)涮婵?------CAVLog-Rank，P值：0.772MST1-年生存率25.0周14.2%24.7周14.7%vonPawelJetal,JClinOncol17:658-667,1999*CAV=cyclophosphamide,doxorubicin,andvincristine順鉑/依托泊苷/伊立替康（PEI*）周療療法

II期臨床數(shù)據(jù)GotoKetal.BrJCancer,91:659-65,2004#G-CSF推薦于第一周期第九天開(kāi)始至所有治療結(jié)束（除去抗腫瘤藥物用藥當(dāng)天）藥物劑量(mg/m2)使用節(jié)點(diǎn)Course1

2

3

4

5

Weeks12345678910順鉑25

1,8●●●●●●●●●●依托泊苷60

1-3■

■

■

■

■

伊立替康90

8

▲

▲

▲

▲

▲G-CSF#

*完整PEI療法包括5個(gè)療程（2wks/療程）敏感復(fù)發(fā)SCLCPEI周療II期臨床結(jié)果GotoKetal.BrJCancer,91:659-65,2004(N=40)RR=78%MST：11.8個(gè)月95%CI10.1-13.5個(gè)月1年生存率：49%生存時(shí)間（月）生存率JCOG0605研究設(shè)計(jì)

開(kāi)放，多中心III期臨床研究，41家中心、180例患者參與主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS、RR、安全性N=180組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診敏感復(fù)發(fā)SCLC一線含鉑化療或放化療后RR人群，復(fù)發(fā)時(shí)間≥90天PS0-2，20-75yrs分層因素

PS

LD/ED

研究機(jī)構(gòu)拓?fù)涮婵担?.0mg/m2

第1~5天q3w*4cyclesN=90PEI周療：5周期PE&PI（2周/次）順鉑：25mg/m2

第1,8天依托泊苷：60mg/m2

第1-3天伊立替康：90mg/m2

第8天N=90R1:1KoichiGotoetal.2014ASCOAbstract7504JCOG0605：患者分布2007年9月開(kāi)始入組，180例患者參與隨機(jī)拓?fù)涮婵到M90例；PEI組90例180例隨機(jī)Topo組90例86例入組成功55例完成治療35例中止治療27例疾病進(jìn)展2例不良反應(yīng)5例退出與AE有關(guān)1例死亡所有90例列入有效性分析（ITT人群）PEI組90例89例入組成功60例完成治療30例中止治療1例疾病進(jìn)展20例不良反應(yīng)7例退出與AE有關(guān)1例死亡1例其他所有90例列入有效性分析（ITT人群）所有90例列入安全性分析所有90例列入安全性分析KoichiGotoetal.2014ASCOAbstract7504患者基線特征Topo組（n=90）PEI組（n=90）年齡（Range）64（44-75）64（44-75）性別（M/F）78/1277/13入組時(shí)期別（LD/ED）25/6520/70PS0/1/240/47/352/36/21線治療后中位復(fù)發(fā)/進(jìn)展時(shí)間148(92-2318)天181(91-1746)天1線化療方案CDDP/CBDCA+ETOP4950CDDP/CBDCA+CPT-113132CDDP/CBDCA+AMR1517一線胸部放療+/-38/5242/48初治反應(yīng)CR/PR20/7023/67KoichiGotoetal.2014ASCOAbstract7504CDDP

順鉑；CBDCA

卡鉑；ETOP

依托泊苷；CPT-11

伊立替康；AMR

氨柔比星治療周期完成情況分布Topo組

（%）PEI組（%）療程完成數(shù)110(11)4(4)217(19)5(6)37(8)8(9)456(62)9(10)5-64(71)減量10(11)45(50)KoichiGotoetal.2014ASCOAbstract7504腫瘤治療反應(yīng)KoichiGotoetal.2014ASCOAbstract7504Response(No.ofPatients)ORR(%)(95%CI)CRPRSDPDNETopo組（n=86*）0234021226.7%(17.8-37.4)PEI組（n=83*）961110284.3%(74.7-91.4)*具有可評(píng)估病灶病人(P<0.01)血液學(xué)毒性Topo組（n=90）PEI組（n=90）3級(jí)4級(jí)3~4級(jí)%3級(jí)4級(jí)3~4級(jí)%白細(xì)胞減少42451.1413180.0中性粒細(xì)胞減少473085.6235283.3貧血22327.8502684.4血小板減少19627.8271041.1高膽紅素血癥000202.2ALT升高000112.2AST升高101.1112.2肌酐升高000101.1低鈉血癥9111.112316.7KoichiGotoetal.2014ASCOAbstract7504治療相關(guān)死亡Topo組2（肺炎，肺部感染）PEI組1（粒細(xì)胞減少性發(fā)熱/敗血癥）非血液學(xué)毒性Topo組（n=90）PEI組（n=90）3級(jí)4級(jí)3~4級(jí)%3級(jí)4級(jí)3~4級(jí)%發(fā)熱101.1000疲勞101.1112.2厭食404.4404.4腹瀉000527.8惡心202.2011.1嘔吐000000粒細(xì)胞減少性發(fā)熱606.726231.1呼吸困難101.1213.3肺炎101.1101.1KoichiGotoetal.2014ASCOAbstract7504治療相關(guān)死亡Topo組2（肺炎，肺部感染）PEI組1（粒細(xì)胞減少性發(fā)熱/敗血癥）主要終點(diǎn)：OSTopo組（n=90）PEI（n=90）Events8272MST（95%CI）12.5mo（10.8-14.9）18.2mo（15.7-20.6）單邊檢測(cè)p=0.0079（以PS評(píng)分校準(zhǔn)Log-rank）HR0.67（0.51-0.88）（以Cox回歸模型校準(zhǔn)）KoichiGotoetal.2014ASCOAbstract7504次要終點(diǎn)：PFSTopo組（n=90）PEI（n=90）Events9088mPFS（95%CI）3.6mo（3.0-4.4）5.7mo（5.2-6.2）單邊檢測(cè)p<0.0001（以PS評(píng)分校準(zhǔn)Log-rank）HR0.50（0.37-0.68）（以Cox回歸模型校準(zhǔn)）KoichiGotoetal.2014ASCOAbstract7504亞組分析特征年齡

≤69≥70性別女男ECOGPS01-2入組時(shí)分期LDED一線化療+ETOP否是一線化療+伊立替康否是一線化療+AMR否是一線化療緩解情況CRPR胸部放療史否是總體PEI更好拓?fù)涮婵蹈枚嘁蛩胤治鲎兞縃R95%CIP值化療PEI(vsTopo)0.580.42-0.81<0.01入組時(shí)分期ED(vsLD)1.861.24-2.78<0.01ECOGPS1~2(vs0)1.721.22-2.41<0.01性別M(vsF)0.810.50-1.320.39年齡≥70(vs≦69)0.960.64-1.440.831線CH+ETOP(vsNoETOP)0.470.21-1.050.061線CH+伊立替康(vsNo伊立替康)0.560.28-1.110.091線CH+AMR(vsNoAMR)0.640.30-1.380.25初治反應(yīng)PR(vsCR)0.900.60-1.340.60胸部放療史有(vs無(wú))0.830.51-1.350.45KoichiGotoetal.2014ASCOAbstract7504后續(xù)治療Topo組n（%）PEI組n（%）化療3線76（84.4）74（82.2）阿霉素4555伊立替康83拓?fù)涮婵?8CBDCA+ETOP62Others1664線48（53.3）41（45.6）阿霉素1210伊立替康117拓?fù)涮婵?12CBDCA+ETOP143Others119≥5線治療19（21.2）11（12.2）胸部放療43KoichiGotoetal.2014ASCOAbstract7504小結(jié)該試驗(yàn)達(dá)到主要終點(diǎn)：PEI組OS顯著長(zhǎng)于拓?fù)涮婵到M（MST18.2mvs.12.5m,HR0.674,p=0.0079）。次要終點(diǎn)：

PEI組PFS顯著長(zhǎng)于拓?fù)涮婵到M（mPFS5.7mvs.3.6m,HR0.499,p<0.01）；PEI組ORR亦長(zhǎng)于拓?fù)涮婵到M（84.3%vs.26.7%,p<0.01）。PEI組較Topo組有較多的嚴(yán)重不良事件；TRD的發(fā)生：PEI1例vs.Topo組2例。

KoichiGotoetal.2014ASCOAbstract7504結(jié)論：順鉑/依托泊苷/伊立替康聯(lián)合化療應(yīng)當(dāng)看作是敏感復(fù)發(fā)SCLC的2線標(biāo)準(zhǔn)治療SCLC一線治療7505：貝伐珠單抗聯(lián)合化療用于未經(jīng)治療的廣泛期小細(xì)胞肺癌隨機(jī)II-III期研究：IFCT-0802試驗(yàn)結(jié)果敏感復(fù)發(fā)二線治療7504：比較順鉑/依托泊苷/伊立替康與拓?fù)涮婵刀€治療敏感復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌患者的隨機(jī)III期研究:JCOG0605放療在廣泛期SCLC中的應(yīng)用7502：廣泛期小細(xì)胞肺癌胸部放射治療的隨機(jī)對(duì)照研究7503：預(yù)防性腦照射無(wú)益于廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的總生存：一項(xiàng)日本隨機(jī)III期研究結(jié)果

SCLC：7502

CREST*

Randomizedtrialonthoracicradiotherapy(TRT)inextensive-stagesmallcelllungcancer

廣泛期小細(xì)胞肺癌胸部放射治療的隨機(jī)對(duì)照研究BenJ.Slotman,etal.2014

ASCOAbstract7502.*CREST=ChestRadiotherapyExtensiveStageTrialCREST：研究設(shè)計(jì)42家中心、2009.2-2012.12主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：局部控制、失敗模式、毒性反應(yīng)研究目標(biāo)：1年HR=0.76，效力為80%，雙側(cè)檢驗(yàn)P值為0.05假設(shè)隨機(jī)治療前脫落率為5%，需隨機(jī)入組483例患者廣泛期SCLCWHOPS0-24-6個(gè)周期化療有效胸部放療（30Gy/10f）+PCI*N=247PCIN=248R*

PCI:預(yù)防性全腦放療CREST=ChestRadiotherapyExtensiveStageTrialOS=總生存期分層因素：研究機(jī)構(gòu)存在胸部病變BenJ.Slotman,etal.2014

ASCOAbstract7502.基線特征胸部放療N=247(%)對(duì)照組

N=248(%)胸部放療N=247(%)對(duì)照組N=248(%)中位年齡6363持續(xù)胸部病變男性135（54.7）136（54.8）有215（87.0）219（88.3）女性112（45.3）112（45.2）無(wú)32（13.0）29（11.7)WHOPS緩解097（39.3）70（28.2）CR12（4.9）13（5.2）1121（49.0）155（62.5）PR180（72.8）170（68.6）229（11.7）23（9.3）GoodResponse55（22.3）65（26.2）廣泛期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移190（76.9）188（75.8）胸部病變19（7.7）15（6.1）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移+胸部病變38（15.4）45（18.1）BenJ.Slotman,etal.2014

ASCOAbstract7502.3級(jí)+毒性反應(yīng)（CTCAEV3*）胸部放療(N=247)對(duì)照組(N=248)CTC分級(jí)3級(jí)4級(jí)3級(jí)4級(jí)咳嗽0010吞咽困難1000呼吸困難3040食管炎4000乏力11081失眠3020惡心/嘔吐1000頭疼3020*CTCAEV3（(CommonTerminologyCriteriaAdverseEventsVersion3）:通用不良事件術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)3.0版BenJ.Slotman,etal.2014

ASCOAbstract7502.研究結(jié)果：OSSO時(shí)間（月）HR=0.84（95%CI=0.69-1.01）P=0.06624個(gè)月（95%CI）胸部放療：13%（8.8-18.7）對(duì)照組：3%（1.5-7.6）生存差異18個(gè)月：P=0.0324個(gè)月：P=0.004BenJ.Slotman,etal.2014

ASCOAbstract7502.研究結(jié)果：OS亞組分析因素胸部放療

事件/N對(duì)照組

事件/NHR胸部放療更好無(wú)胸部放療更好P值胸部病變有175/213196/2160.8（0.61-1.05）無(wú)26/3429/331.09（0.54-2.18）P=0.35性別男115/135122/1361.01（0.72-1.41）女86/112102/1120.68（0.46-1.00）P=0.06年齡36,70152/193170/1890.82（0.61-1.09）70,8549/5454/590.96（0.58-1.60）P=0.58緩解（CT）CR10/1312/131.38（0.46-4.22）PR145/179152/1700.81（0.60-1.10）GoodResponse43/5552/650.76（0.45-1.28）P=0.58WHOPS074/9765/700.85（0.55-1.32）1101/121136/1550.84（0.60-1.18）226/2923/230.83（0.39-1.78）P=1.00廣泛期類型胸部病變11/199/150.68（0.20-2.31）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移161/190172/1880.87（0.66-1.16）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移+胸部病變29/3843/450.89（0.48-1.65）P=0.86總體結(jié)果201/247224/2480.84（0.69-1.02）BenJ.Slotman,etal.2014

ASCOAbstract7502.00.511.52HazardRatio研究結(jié)果：PFSHR=0.84（95%CI=0.69-1.01）P=0.06624個(gè)月（95%CI）胸部放療：13%（8.8-18.7）對(duì)照組：3%（1.5-7.6）生存差異18個(gè)月：P=0.0324個(gè)月：P=0.004時(shí)間（月）胸部放療對(duì)照組HR=0.73（95%CI=0.61-0.87）P=0.001交互作用分析顯示：以下因素均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性別、年齡、WHOPS評(píng)分、廣泛期類型（遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、胸部病變或兩者兼有）、化療后緩解情況、隨機(jī)時(shí)是否存在胸部病變BenJ.Slotman,etal.2014

ASCOAbstract7502.PFS胸部病變進(jìn)展胸部放療（%）對(duì)照組（%）P值所有43.779.8P<0.001首次復(fù)發(fā)部位41.777.8P<0.001唯一復(fù)發(fā)部位19.846.0P<0.001同步進(jìn)展：30天內(nèi)在不同器官部位發(fā)生的進(jìn)展BenJ.Slotman,etal.2014

ASCOAbstract7502.研究結(jié)論廣泛期小細(xì)胞肺癌胸部放療（30Gy/10f）:改善OS改善PFS提高胸部病灶控制率所有對(duì)初始化療有效的廣泛期小細(xì)胞肺癌患者，除了給予預(yù)防性全腦放療外（PCI），還應(yīng)給予胸部放療BenJ.Slotman,etal.2014

ASCOAbstract7502.SCLC：7503

Prophylacticcranialirradiationhasadetrimentaleffectontheoverallsurvivalofpatientswithextensivediseasesmallcelllungcancer:ResultsofaJapaneserandomizedphaseIIItrial.

預(yù)防性腦照射無(wú)益于廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的總生存：

一項(xiàng)日本隨機(jī)III期研究結(jié)果

TakashiSeto,etal.2014

ASCOAbstract7503.背景（1）預(yù)防性腦照射(PCI)降低了在誘導(dǎo)化療后獲得完全緩解的局限期小細(xì)胞肺癌(LD-SCLC)腦轉(zhuǎn)移(BM)發(fā)生并延長(zhǎng)了總生存(OS)。1有研究報(bào)道，PCI能降低有癥狀的BM的發(fā)生率，并延長(zhǎng)對(duì)誘導(dǎo)化療有應(yīng)答的ED-SCLC的OS.21AupeninA,etal.NewEnglJMed19992StotmanBet,al.NewEnglJMed2007TakashiSeto,etal.2014

ASCOAbstract7503.背景（2）一線化療有應(yīng)答無(wú)應(yīng)答R<5weeks4-6weeksEORTC22993-08993

隨訪至出現(xiàn)有癥狀的腦轉(zhuǎn)移PCI：20-30Gy5-12fractions無(wú)PCI對(duì)研究的一些顧慮：一線化療用到非鉑方案實(shí)驗(yàn)入組時(shí)未通過(guò)影像學(xué)評(píng)估對(duì)腦轉(zhuǎn)移進(jìn)行確認(rèn)PCI治療時(shí)采用了不同的放射劑量/劑量分次對(duì)腦轉(zhuǎn)移未能進(jìn)行影像學(xué)的隨訪TakashiSeto,etal.2014

ASCOAbstract7503.研究設(shè)計(jì)有應(yīng)答通過(guò)MRI評(píng)估無(wú)腦轉(zhuǎn)移無(wú)應(yīng)答R<6weeks3-8weeks

通過(guò)MRI進(jìn)行隨訪PCI：25Gy10fractions無(wú)PCITakashiSeto,etal.2014

ASCOAbstract7503.一線化療含鉑雙藥化療分層因素：年齡（70≤/>70),PS(0-1/2),Response(CR/PR+MR)，中心主要終點(diǎn)：總生存次要終點(diǎn)：至腦轉(zhuǎn)移時(shí)間（每３個(gè)月評(píng)估一次）

無(wú)進(jìn)展時(shí)間（PFS）安全性

簡(jiǎn)易智力狀況檢查（MMSE）主要入排標(biāo)準(zhǔn)入組標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞學(xué)或者病理學(xué)確診為SCLC廣泛期疾病對(duì)既往至少2次含鉑雙藥化療有應(yīng)答入組后4周內(nèi)MRI檢查無(wú)腦轉(zhuǎn)移入組后4周內(nèi)評(píng)估腫瘤未再生長(zhǎng)ECOGPS0–2末次誘導(dǎo)化療開(kāi)始日6周內(nèi)入組簽署知情同意書(shū)排除標(biāo)準(zhǔn)PCI放射野內(nèi)有放療史雙原發(fā)癌TakashiSeto,etal.2014

ASCOAbstract7503.統(tǒng)計(jì)學(xué)考量樣本量估算N=330（299個(gè)死亡事件），HR=0.75，80%的效力，log-rank檢驗(yàn)，p<0.05有顯著性差異入組6年；隨訪，2年中期分析第一次中期分析預(yù)計(jì)在50%患者入組完成后進(jìn)行這次中期分析，觀察到了111個(gè)死亡事件，完成了計(jì)劃的299例的37%。IDMC評(píng)估后，這個(gè)臨床試驗(yàn)在2013年7月17日因陰性結(jié)果而終止。TakashiSeto,etal.2014

ASCOAbstract7503.患者分布330例患者中的224例患者進(jìn)入隨機(jī)2009.3–2013.7A組：PCI84例患者進(jìn)行療效分析B組：noPCI79例患者進(jìn)行療效分析2例患者因數(shù)據(jù)不全被排除第一次中期分析分析了165例患者81例患者進(jìn)行安全性分析79例患者進(jìn)行安全性分析3例未接受PCI治療TakashiSeto,etal.2014

ASCOAbstract7503.患者基線特征A組：PCI(n=84)B組：noPCI(n=79)年齡(歲)

中位范圍6943~836837~86性別

男68(81%)70(89%)

女16(19%)9(11%)ECOGPS0-180(95%)77(97%)24(5%)2(3%)對(duì)化療的應(yīng)答CR10(12%)12(15%)PR+MR14(88%)67(85%)TakashiSeto,etal.2014

ASCOAbstract7503.一線化療方案A組PCIn=84B組NoPCIN=79總體N=163CDDP+irinotecan322658CBDCA+etoposide282957CDDP+etoposide121527CBDCA+etoposide

CDDP+etoposide314CDDP+etoposide

CBDCA+etoposide224CBDCA+irinotecan213CBDCA+etoposide

CDDP+irinotecan213CDDP+irinotecan

CBDCA+etoposide112CBDCA+irinotecan

CBDCA+etoposide011CDDP+irinotecan

CBDCA+irinotecan011CDDP+amrubicin101CBDCA+amrubicin101CDDP+topotecan011TakashiSeto,etal.2014

ASCOAbstract7503.PCI(25Gy/10Fr)暴露總量A組：PCIn=81=25Gy81<25Gy0>25Gy0PCI完成時(shí)間A組：PCIn=81中位14天范圍10-23天TakashiSeto,etal.2014

ASCOAbstract7503.PCI組不良反應(yīng)ArmA:PCIn=81(隨機(jī)時(shí))Grade2Grade

3

Grade

4脫發(fā)24%0%0%皮炎4%0%0%頭痛3%0%0%厭食16%6%1%惡心10%3%0%嘔吐1%0%0%頭暈3%1%0%不適感12%5%0%嗜睡1%1%0%ArmA:PCIn=81(PCI過(guò)程中最嚴(yán)重的不良反應(yīng))Grade2Grade

3

Grade

411%0%0%1%0%0%3%0%0%11%10%1%9%3%0%4%0%0%1%1%0%13%4%4%4%0%0%CTCAE3.0版本TakashiSeto,etal.2014

ASCOAbstract7503.至腦轉(zhuǎn)移時(shí)間ArmA:PCIn=84ArmB:

無(wú)PCIn=7912個(gè)月時(shí)的腦轉(zhuǎn)移率32.4%58.0%Gray’s檢驗(yàn)：P<0.001（雙側(cè)）TakashiSeto,etal.2014

ASCOAbstract7503.月出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移出組后的放射治療ArmA:PCIn=84ArmB:noPCIn=79出現(xiàn)新發(fā)腦轉(zhuǎn)移32例51例全腦放療（WBI）中位放射劑量1例25Gy31例30Gy立體定向放療（SRS）9例6例WBI+SRS0例4例出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移后采用放療的百分比31.3%80.4%TakashiSeto,etal.2014

ASCOAbstract7503.無(wú)進(jìn)展生存ArmA:PCIn=84ArmB:noPCIn=79PFS

事件8276HR（95%CI）1.12（0.82–1.54）中位PFS（95%CI）,月2.2（2.0-2.6）2.4（2.1-2.9）月進(jìn)展并出組后的化療情況ArmA:PCIn=84ArmB:noPCIn=792線化療68（82%）70（89%）單藥含鉑雙藥順鉑+伊立替康+依托泊苷其它4815414918303線化療36（43%）42（53%）單藥含鉑雙藥其它2493291304線化療13（16%）21(27%)單藥含鉑雙藥CODE6137701TakashiSeto,etal.2014

ASCOAbstract7503.總生存ArmA:PCIn=84ArmB:

無(wú)PCIn=79OS事件6150HR（95%CI）1.38（0.95–2.02）中位OS（95%CI）,月10.1(8.5-13.2)15.1(10.2-18.7)分層Log-rank檢驗(yàn):P=0.091（雙側(cè)）TakashiSeto,etal.2014

ASCOAbstract7503.總結(jié)因第一次中期分析顯示出試驗(yàn)組無(wú)益，此項(xiàng)研究提前終止。貝葉斯方法預(yù)測(cè)PCI優(yōu)于不用PCI組的概率<0.1%PCI顯著降低了腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。第12個(gè)月時(shí)腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率:PCI組：32.4%vsnoPCI組：58.0%兩組的PFS相似中位PFS分別是2.2vs2.4月。HR=1.12(0.82-1.54)除了厭食和不適感，PCI組未見(jiàn)其它超過(guò)2級(jí)的AE。TakashiSeto,etal.2014

ASCOAbstract7503.結(jié)論：預(yù)防性腦照射（PCI）對(duì)于明確沒(méi)有腦轉(zhuǎn)移的廣泛期SCLC患者，并沒(méi)有帶來(lái)生存上的獲益。NSCLC——早期術(shù)后輔助治療進(jìn)展RADIANT7501：比較厄洛替尼和安慰劑輔助治療完整手術(shù)切除后接受或未接受化療的IB-IIIA期、EGFR陽(yáng)性（IHC/FISH）患者的隨機(jī)、雙盲、III期研究：RADIANT7513：比較厄洛替尼和安慰劑輔助治療EGFR活化突變的非小細(xì)胞肺癌：RADIANTSELECT7514：SELECT：厄洛替尼輔助治療早期可切除的EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者的多中心、II期研究

NSCLC——早期術(shù)后輔助治療進(jìn)展RADIANT7501：比較厄洛替尼和安慰劑輔助治療完整手術(shù)切除后接受或未接受化療的IB-IIIA期、EGFR陽(yáng)性（IHC/FISH）患者的隨機(jī)、雙盲、III期研究：RADIANT7513：比較厄洛替尼和安慰劑輔助治療EGFR活化突變的非小細(xì)胞肺癌：RADIANTSELECT7514：SELECT：厄洛替尼輔助治療早期可切除的EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者的多中心、II期研究

NSCLC：7501

ARandomized,Double-blindPhase3TrialofAdjuvantErlotinibvs.PlaceboFollowingCompleteTumorResectionwithorwithoutAdjuvantChemotherapyinPatientswithStageIB-IIIAEGFRPositive(IHC/FISH)Non-SmallCellLungCancer:

RADIANTResults

比較厄洛替尼和安慰劑輔助治療完整手術(shù)切除后接受或未接受化療的IB-IIIA期、EGFR陽(yáng)性（IHC/FISH）患者的

隨機(jī)、雙盲、III期研究：

RADIANT

RADIANT：研究背景研究已證明厄洛替尼對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的有效性未經(jīng)篩選患者的二、三線治療1未經(jīng)篩選患者的一線維持治療2EGFR基因活化突變患者的一線治療3輔助化療將早期NSCLC的5年生存率從60%提高至64%4出于對(duì)毒副作用的考量，并非所有患者都適用含鉑的化療方案早期研究的探索性分析提示EGFR蛋白表達(dá)（IHC）和EGFR高拷貝數(shù)/基因擴(kuò)增（FISH）可能是EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）獲益的預(yù)測(cè)指標(biāo)5，61ShepherdFAetal.NEnglJMed353:123-132,2005;2CappuzzoFetal.LancetOncol2010;11;521-9;3Mok,TSetal.NEnglJMed361:947-957,2009;4NSCLCMeta-analysisCollaborativeGroupLancet375:1267-1277,2010；5TsaoMetal.NEnglJMed353:133-144,2005;6HirschFetal.JClinOncol24:5034-42,2006.RADIANT假設(shè)厄洛替尼延長(zhǎng)完全切除術(shù)后的早期（IB-IIIA），并且腫瘤表達(dá)EGFR陽(yáng)性（IHC或FISH）的NSCLC患者的無(wú)病生存（DFS）。RADIANT：研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：DFS次要終點(diǎn)：總生存期(OS)、EGFRM+亞組（19缺失/L858R）的DFS和OS（N=973）隨機(jī)分層因素：病理類型，分期，前期輔助化療，EGFRFISH結(jié)果，吸煙史，國(guó)家4周期含鉑雙藥化療（n=623）E150mg/d影像學(xué)評(píng)估：治療過(guò)程中，每3月一次；長(zhǎng)期隨訪過(guò)程中，每年一次。2年治療期分期IB-IIIANSCLC完全手術(shù)切除無(wú)輔助化療最多4周期含鉑雙藥化療（N=973）隨機(jī)分層因素：病理類型，分期，前期輔助化療，EGFRFISH狀態(tài)，吸煙史，國(guó)家（n=623）厄洛替尼150mg/d（n=350）安慰劑腫瘤樣本EGFRIHC+和/或EGFRFISH+≤90天≤180天2:1RADIANT：歷史背景EGFRM+的臨床和科學(xué)數(shù)據(jù)不斷涌現(xiàn)修訂（2010.12）刪除共同1o研究終點(diǎn)（FISH+組DFS）增加2o研究終點(diǎn)（EGFR+亞組DFS和OS）初始研究方案（2006.05）入組（2006.09-2010.07）最后給藥（2012.05）數(shù)據(jù)截止（2013.04.08）200520062013201120102009BR21報(bào)道FISH+和IHC+亞組結(jié)果SATURN報(bào)道FISH+、IHC+和EGFRM+亞組結(jié)果RADIANT：統(tǒng)計(jì)方法，Hierarchicaltestingprocedure1：DFS在全組隨機(jī)患者中顯著差異？1：OS在全組隨機(jī)患者中顯著差異？1：DFS在EGFRM+亞組顯著差異？1：OS在EGFRM+亞組顯著差異？是是是停止（所有亞組研究終點(diǎn)無(wú)顯著差異）采用未分層雙側(cè)Log-ranktest檢驗(yàn)預(yù)先設(shè)定的顯著水平否否否RADIANT：樣本量計(jì)算設(shè)定410個(gè)事件發(fā)生后進(jìn)行最終DFS分析約308個(gè)事件發(fā)生時(shí)進(jìn)行中期分析不分層Logrank檢驗(yàn)雙側(cè)α=0.05效力~80%風(fēng)險(xiǎn)比（厄洛替尼/安慰劑）=0.75安慰劑中位DFS=48月11.NEnglJMed.2004;350:351-60RADIANT：主要入排標(biāo)準(zhǔn)入組標(biāo)準(zhǔn)：IB、II或IIIA的NSCLC（AJCC6th）完全手術(shù)切除；至少2站縱隔淋巴結(jié)取樣；EGFRIHC+或FISH+（中心實(shí)驗(yàn)室）ECOGPS0-2排除標(biāo)準(zhǔn)：混合型病理，或肺類癌，或有神經(jīng)內(nèi)分泌特點(diǎn)的大細(xì)胞癌術(shù)前病理證實(shí)的N2腫瘤接受過(guò)放療、新輔助化療或EGFRTKI治療RADIANT：基線特征厄洛替尼（n=623）安慰劑（n=350）全組（n=973）男性，%58.759.759.1中位年齡（范圍），歲62（20-84）62（23-86）62（20-86）種族，%：白種人80.379.780.1

黑人2.23.12.6

黃種人17.217.117.2

其他0.400.2ECGOPS*，%：061.860.361.3136.938.337.421.01.41.1地區(qū)，%：亞太地區(qū)17.216.617.0

東/西歐洲51.052.951.7

北/南美洲31.830.631.3*此外，厄洛替尼組有0.3%的患者無(wú)ECOGPS評(píng)分RADIANT：基線特征%厄洛替尼（n=623）安慰劑（n=350）全組（n=973）無(wú)吸煙史20.720.020.5腺癌58.960.359.4分期*：IB52.847.751.0IIA6.76.96.8IIB24.928.326.1IIIA14.916.615.5前期輔助化療50.657.152.9EGFR突變狀態(tài)?19缺失/L858R16.4?16.916.5

野生型73.570.072.3

19缺失/L858R狀態(tài)未明4.74.64.6

罕見(jiàn)突變3.05.13.8*此外，6例患者的分期在I-IIIA以外；厄洛替尼組有IA(n=1),IIIB(n=2)以及IV期（n=1），安慰劑組有IA（n=2）?2.1%患者為19缺失/L858R為陰性但未接受其他突變的檢測(cè)；缺少0.7%患者的數(shù)據(jù)?1例患者同時(shí)有T790MRADIANT：DFSKellyK,etal.2014ASCOAbstract75011.00.80.60.40.20.00612182430364248546066無(wú)疾病生存比例無(wú)疾病生存時(shí)間(月)安慰劑(n=350)厄洛替尼(n=623)安慰劑(156個(gè)事件)中位:48.2個(gè)月厄洛替尼(254個(gè)事件)中位:50.5個(gè)月Logrank:P=0.3235HR:0.90(95%CI:0.741,1.104)RADIANT：復(fù)發(fā)部位（>5%）

厄洛替尼（n=623）安慰劑（n=350）復(fù)發(fā)病例數(shù)，n（%）230（36.9）152（43.4）疾病部位*，%

肺47.844.1

腦21.717.8

縱隔15.715.1

骨14.318.4

肝11.39.9

腎上腺6.19.2

胸膜4.36.6

周圍淋巴結(jié)3.55.3*%基于復(fù)發(fā)病例數(shù)計(jì)算RADIANT：OSKellyK,etal.2014ASCOAbstract75011.00.80.60.40.20.00612182430364248546066總生存比例總生存(月)安慰劑(95個(gè)事件)中位:未達(dá)到厄洛替尼(182個(gè)事件)中位:未達(dá)到Logrank:P=0.3350HR:1.13(95%CI:0.881,1.448)安慰劑(n=350)厄洛替尼(n=623)中位隨訪時(shí)間47個(gè)月RADIANT：藥物暴露治療時(shí)間，月*厄洛替尼（n=611）安慰劑（n=343）中位11.921.9范圍0.03-24.00.07-24.4接受治療時(shí)間≥21.6M?

35.7%55.1%*月定義為30.4375天?為預(yù)設(shè)治療周期（24次訪視，每28天一次），并有14天窗口期。RADIANT：毒副作用概覽%厄洛替尼（n=611）安慰劑（n=343）任何AE98.089.5

藥物相關(guān)AE93.652.8AE≥3度45.728.0

藥物相關(guān)AE31.43.5SAE17.019.8藥物相關(guān)SAE2.51.5AE導(dǎo)致的停藥33.68.5

藥物相關(guān)AE導(dǎo)致的停藥26.72.3AE導(dǎo)致的死亡2.31.5

藥物相關(guān)AE導(dǎo)致的死亡00RADIANT：AEs%任何級(jí)別，E>P≥3級(jí)厄洛替尼（n=611）安慰劑（n=343）厄洛替尼（n=611）安慰劑（n=343）AE≥10%皮疹*86.432.122.30.3腹瀉52.215.76.20.3瘙癢26.414.91.30皮膚干燥20.814.60.30疲乏19.514.30.80.9惡心13.713.10.30.3厭食13.17.00.7