醫(yī)學研究設計基本原則

關于醫(yī)學研究設計基本原則

實驗設計的原則是從統計學角度要求在實驗設計中應該給予特別注意的三個重要問題：對照、重復、隨機化。此外還有盲法和均衡的原則。如果不注意這些問題，不按照這些原則進行設計，便可導致出錯誤的結果，研究結果也難以令人信服。

對照（control）隨機（randomization）重復（replication）均衡（equilibrium

）盲法（blindtrial）第2頁,共73頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)

對照對照(control)是實驗設計的基本原則中的首要原則。對照即“齊同對比”，除了要觀察研究的因素外，實驗組與對照組一切條件應盡量相同，要有完全的可比性，才能排除其他影響因素，對試驗觀察的項目做出科學結論。第3頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

對照的意義：(1)鑒別處理因素的效應與非處理因素的效應之間的差距：(2)消除或減少實驗誤差沒有對照無法進行比較，沒有比較就不可能得出結論；沒有對照也難以認識研究因素的本質。第4頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

處理組對照組處理因素+非處理因素

（無）非處理因素處理效應+非處理效應

（無）非處理效應比較結果

處理因素

處理效應

排除“非處理因素”的影響，從而襯托出“處理因素”的作用。

第5頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

①區(qū)分處理因素與非處理因素的效應，是比較的必要基礎

藥物治療例:老年性慢性支氣管炎氣候轉暖,自然緩解②消除和減少實驗誤差

處理因素非處理因素+處理效應+非處理效應非處理因素非處理效應處理組對照組：比較結果處理因素處理效應第6頁,共73頁，2024年2月25日，星期天對照的分類

依時間劃分：

同期對照---在同一時間內平行進行觀察。

歷史對照---以過去資料與本次實驗結果進行對照。

依對照物劃分：

空白對照---在臨床療效對比實驗中，原則上不用。

實驗對照標準對照參考值對照

第7頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

依對照方式劃分：

配對對照---同源配對對照；異體配對對照

組間對照交叉對照相互對照---以幾個受試因素分別施加于不同的實驗組，不另設對照組，而是幾個組之間互為對照。

潛在對照---以“前無先例”為對照，是一種特殊形式的回顧性對照。凡不能自愈或快速致命的疾病，試用藥可以治愈或存活，雖無對照，亦可肯定其療效。第8頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

陰性對照：不含研究中處理因素的對照，又稱無處理對照。對照組應是陰性結果。

空白對照：完全不給處理因素的對照，臨床上很少使用,多用于動物實驗

安慰劑對照：施加與處理因素無關的條件，使用的安慰劑（如藥物或器械）不能讓對照者知情。但由于心理因素的影響，也可產生意想不到的“藥效”，且也有出現副作用者

盲法對照：在安慰劑基礎上發(fā)展起來。病人和判斷療效者并不知道誰是對照組，誰是試驗組。是集對照和隨機于一體，結果比較客觀。依對照的方法第9頁,共73頁，2024年2月25日，星期天對照的方法

陽性對照：采用已知療效的方法處理做對照，又稱有處理對照。其結果應是陽性。

標準陽性對照：用已知有效藥物為標準對照組，與試驗用藥治療組進行對照。選用《藥典》或《部頒標準》所收載的同類藥物

弱陽性對照：是指用非標準條件所進行的陽性對照，嚴格講是不規(guī)范的。第10頁,共73頁，2024年2月25日，星期天對照的方法

自身對照：對照與試驗在同一病人身上進行。例如，用藥前后的對比、先用甲藥后用乙藥的比較等對照

復合處理對照：用于中西醫(yī)結合治療疑難危重病人。試驗組除加用試驗的藥物外，其它與對照組相同

復方取代對照：適用于貴重或稀缺中藥代用品的研究，治療組用代用品，對照組用原標準制劑第11頁,共73頁，2024年2月25日，星期天對照組設置時必須具備三個條件：

專設任何一個對照組都是為相應的實驗組專門設立的。不得借用文獻上的記載或以往研究或其它研究的資料作為本研究的對照組。同步對照組與實驗組設立之后，在整個研究進程中始終處于同一空間和同一時間。對等除研究因素外，對照組具備與實驗組對等的一切因素。第12頁,共73頁，2024年2月25日，星期天一、空白對照

(blankcontrol)不給任何處理或干預措施(intervention)的對照。

例如：①實驗組兒童接種疫苗，對照組兒童不接種疫苗。②試劑空白、血樣空白、無酶解空白、底物空白等。空白對照簡單易行，但容易引起實驗組與對照組在心理上的差異，從而影響效應的測定。第13頁,共73頁，2024年2月25日，星期天二、實驗對照

(experimentalcontrol)

在許多情況下，空白對照不能包含影響實驗結果的全部因素，采用與實驗組操作條件一樣的干預措施，稱為實驗對照。只有確知對照的干預操作對實驗結果無影響時，才可以用空白對照。但許多情況下對照操作對實驗結果是有影響的，不可省掉。

第14頁,共73頁，2024年2月25日，星期天賴氨酸對兒童發(fā)育的影響某復方煎劑的利尿作用第15頁,共73頁，2024年2月25日，星期天1.毒性實驗操作對照

作毒性試驗時，對照組應用同樣給藥途徑給予溶媒。因為不論灌胃或注射，在技術不夠熟練時，對照本身可能造成損傷甚至動物死亡。2.假手術對照

動物實驗如果進行外科手術，對照組應該進行與實驗組相似的假手術，以排除手術創(chuàng)傷和感染造成的影響。3.藥物溶媒對照

藥物的溶媒有些是有藥理作用的，靜脈注射吐溫能降壓、溶血、升高血膽固醇；二甲亞砜有止痛、抗炎、退熱、擴血管、抗菌等作用。4.PH對照

第16頁,共73頁，2024年2月25日，星期天三、安慰劑對照

安慰劑(placebo)與安慰劑效應(placeboeffect)

安慰劑是用無藥理活性的物質代替藥物用于臨床的一種實驗對照?？僧a生與藥物相似的藥理作用(鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、止咳等)與不良反應(頭昏、乏力、嗜睡、頭痛、視力模糊、口干、惡心、腹痛、腹瀉等)，稱為安慰劑效應。第17頁,共73頁，2024年2月25日，星期天安慰作用

安慰劑可以產生安慰效應。語言、文字診斷治療的環(huán)境與操作也可產生類似安慰劑的應效應，稱為安慰作用。功能性疾病或受精神因素影響較大的疾病住院的療效部分與安慰作用有關。安慰作用與安慰劑作用的原理與影響因素人有強的精神或心理作用，病人的精神因素對機體與疾病有重要影響。通過暗示或第二信號系統的作用，可影響病人的感覺和功能。

第18頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

影響安慰劑與安慰作用強度的因素病人的精神狀態(tài)與神經類型病情因素

安慰劑對受精神因素影響大的慢性疾病作用較強，對受精神因素影響小的嚴重器質性疾病作用較弱。安慰劑對照新藥或老藥新用途的臨床試驗，其目的是評價藥物本身的療效和安全性，必須排除藥物以外因素所引起的作用與不良反應。為此，在不損害病人健康的條件下，對受精神因素影響較大的慢性疾病，應盡量采用安慰劑作對照。第19頁,共73頁，2024年2月25日，星期天安慰劑的適應證如下：

①新藥或老藥新用途治療慢性病臨床試驗的陰性對照；②輕度精神憂郁的治療，作為心理治療的一部分；③慢性疼痛病人對安慰劑有效者，可間斷用安慰劑，減少鎮(zhèn)痛藥的不良反應；④診斷已確定不需要藥物治療的疾病，病人要求藥物治療時。隨著醫(yī)學進步，安慰劑的治療應用應當逐步減小，只有在尚無肯定有效藥物情況下，方可使用安慰劑作治療用。采用安慰劑對照，意味著對照組不接受任何實質性治療，因而病情嚴重是不可取的,對于手術等其它療效法顯然無法應用。第20頁,共73頁，2024年2月25日，星期天四、有效對照或標準治療對照

在評價某種藥物或療法(外科手術等)對較重疾病的療效時，為不延誤病人的治療，不能用安慰劑對照，但可用已知的有效藥物、有效的療法或公認的標準療法作對照。試驗組接受新藥、新療法治療對照組接受已公認的“標準”方法治療

優(yōu)點：安全、穩(wěn)妥、容易被醫(yī)生和病人接受、不存在道德上的困擾。

標準治療對照(standardcontrol)與隨機同期對照有機結合起來，應該為臨床試驗最好的對照形式。

第21頁,共73頁，2024年2月25日，星期天五、配對對照

包括同源配對與異體配對。由于配對對照的抽樣誤差最小，其統計學效率最高，可節(jié)省樣本數，故有條件時應優(yōu)先選用。

1.同源配對是指同一個體前后不同時間比較對照期與試驗期結果的差異，或比較同一個體左右兩部分(如眼睛；肢體)分別作對照處理與試驗處理的差異。對有短期自愈傾向或周期性發(fā)作傾向的疾病，不可采用此方法。第22頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

2.異體配對

嚴格的異體配對是選用同卵雙胎的人，由于遺傳基因完全相同，所以兩個人從外表到體內代謝甚至對疾病的易感性都相同，藥物的代謝動力學表現也相差無幾。因此，可看作同一個體作配對分組；同窩的性別、體重相同的動物或性別、年齡、病情相同的病人也可作異體配對分組。

第23頁,共73頁，2024年2月25日，星期天六、組間對照

是用不同個體隨機分組，分別接受對照處理與試驗處理，比較兩組或幾組間的差異。因為各組間同時進行，又稱為平行對照，適用于不能應用配對對照的情況。缺點：由于存在個體差異，抽樣誤差較大，辦法：使得到統計學顯著性所需要的樣本數要多些。同時盡可能按病人相近的性別、年齡、病情、病型等組成對子。第24頁,共73頁，2024年2月25日，星期天七、交叉對照

為減少組間對照因個體差異大造成的抽樣誤差，可將先接受對照處理的隨后接受試驗處理，先接受試驗處理的隨后接受對照處理，通過交叉減少個體差異。用同一批動物或人作兩種甚至兩種以上的處理，適合比較短作用的藥物，且兩藥中間必須間隔足夠的時間使作用消失。病情等條件必須基本不變，否則就失去可比性。第25頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

例如：對某藥A進行臨床試驗，用B藥作安慰劑對照，C藥作已知有效藥對照?？勺骼》浇徊嬖O計：甲組病人：A藥——B藥——C藥乙組病人：B藥——C藥——A藥丙組病人：C藥——A藥——B藥第26頁,共73頁，2024年2月25日，星期天優(yōu)點：

①每一對象都有接受治療的機會，容易為病人和醫(yī)生所接受；②用自身對照消除了個體差異的影響，更為精確；③樣本數可以減少一半，可達統計學要求；④屬前瞻性研究，條件可以控制，結果準確。缺點：①每例患者都要等到類型癥狀發(fā)生才能治療，難以保證每例均能完成兩種治療；②不能保證每次病情發(fā)作的程度；③對病情緩解后需用藥維持以穩(wěn)定病情的病人很不利。如高血壓病的治療，緩解后又必須維持治療(不能停藥)。第27頁,共73頁，2024年2月25日，星期天八、歷史對照

是用自己過去的或文獻上別人的資料作對照，除公認的難治性疾病如惡性腫瘤、狂犬病等以外，最好不用。對確診的惡性腫瘤，如果能治愈十幾例就可以與文獻資料比較作出有效的結論。應用歷史資料對照時要注意分析現在治療條件比過去的改進，用齊同對比分析病例構成的差異，才能得出恰當的結論。這方面如不注意易引起錯誤。歷史對照是一種非隨機、非周期對照，因不設對照組，不需安慰劑等，可以起到初篩和定向作用。第28頁,共73頁，2024年2月25日，星期天缺乏對照的案例

原文題目:靜脈應用維拉帕米治療快速型心房顫動的臨床觀察受試對象：選擇快速型房顫38例。男22例,女16例,年齡24～78歲,平均52歲,心室率128～179次/min,房顫持續(xù)時間2d至11年。用藥方法:常規(guī)心電監(jiān)護。維拉帕米加入葡萄糖10ml中,于5min內靜脈注射完畢。如果15min后心室率減慢不顯著,再予維拉帕米靜注。觀察用藥后5、10、15、20、30min的心室率及血壓變化。療效判斷標準:顯效:用藥后心室率減慢>30%或心室率低于100次/min;有效:用藥后心室率減慢20%～30%,但心室率不低于100次/min;無效:用藥后心室率減慢<20%且心室率不低于100次/min。實驗結果:至30min顯效27例、有效11例,總有效率達100%。說明其控制房顫之心室率起效迅速、效果可靠。。第29頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

辨析與解釋:

要考查藥物的療效,必須設立對照組,沒有對照就無法鑒別優(yōu)劣。本試驗作者未設對照組,且未說明受試對象的選擇方式。一般說來,不同心臟病引起的房顫病例,在病情、年齡等方面相差都很大,因而不能認為他們來自同一總體,歸入1個試驗組不妥。

合理選擇對照組,對照組可選擇治療房顫的一般藥物如洋地黃制劑,嚴格地控制重要的非實驗因素,使其在各組間達到均衡一致,這樣才能較好地反應實驗效應的差別。對于不同心臟病引起的房顫,可適當增加各組樣本數量,分開進行比較。第30頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

對照不當的案例原文題目:肝炎靈聯合丹參注射液治療慢性乙型肝炎60例實驗目的：通過兩藥合用看是否能增加單用藥的療效。實驗設計：慢性乙型肝炎患者隨機分為兩組,治療組60例,接受肝炎靈與丹參注射液聯合治療,對照組44例,接受肌苷、維生素C的治療,兩組在性別、年齡、病程、病情等方面均無顯著性差異。比較兩組肝功能指標恢復正常率。實驗結論:

兩藥聯合應用治療慢性乙型肝炎有良好的協同作用。第31頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

辨析與解釋:

從文中可見,作者的目的是想通過兩藥合用看是否能增加單用藥的療效,但對照組卻選擇了不相干的肌苷和維生素治療。即使通過分析治療組比對照組療效好,也不能得出兩藥合用比單用其中一種藥療效好的結論,因為作者所選的對照組與實驗設計的目的不符,并沒有用單用肝炎靈作為對照。結論僅是原作者的主觀臆斷,是沒有說服力的。

可使對照組的患者接受肝炎靈加安慰劑治療的處理,安慰劑在劑型、外觀、用量等方面與丹參注射液相同。采用雙盲法進行分組和處理,可以較好地消除偏倚。然后比較2組的療效,得出的結論應為加用丹參注射液是否能夠提高肝炎靈的療效。第32頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

原文題目:高血壓病患者腎臟早期損害指標的探討實驗設計：探討高血壓患者早期腎臟損害的診斷方法。研究對象為74例高血壓患者,男43例,女31例,平均年齡61歲(40～73歲);對照組為53名體檢健康的職工。辨析與解釋:年紀越大的人得高血壓病的機會越大,即年齡對高血壓的影響具有重要作用,而對照組并未說明健康人的年齡段。在實驗設計時,應結合專業(yè)知識,考慮重要的非實驗因素對實驗結果可能帶來的影響,以免考慮不周。本實驗應在實驗設計時,考慮年齡這個影響因素,對照組應選取年齡與實驗組年齡相近的健康人群。對照不當的案例第33頁,共73頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)隨機化

一、隨機化的意義

科研的任務是從“總體”中抽出一定數量的對象為“樣本”進行研究，得出規(guī)律，推及總體。為使樣本能代表總體，必須縮小抽樣誤差。隨機抽樣的目的是避免人的主觀性，讓機遇起作用，以反映總體的客觀情況，這是科研設計的原則之一。隨機對照是一種前瞻性研究，是分析研究中最理想的一種設計方案。第34頁,共73頁，2024年2月25日，星期天隨機原則

——盡量使抽取的樣本能夠代表總體，縮小抽樣誤差，減少人為因素的干擾

——使兩組樣本盡量一致，消除或縮小組間差異，使處理因素產生的效應符合實際，得出正確的實驗結果

——只有經過隨機處理的結果，數理統計的顯著性才有意義

第35頁,共73頁，2024年2月25日，星期天隨機原則隨機與隨意隨機：random機會均等，客觀性隨意：aswill隨主觀意愿，主觀性隨機化分組，不僅能控制已知的混雜因素（非研究因素），而且還能控制未知的混雜因素。第36頁,共73頁，2024年2月25日，星期天隨機原則隨機的含義抽樣隨機－代表性每一個符合條件的研究對象被收入研究范疇的機會相同，即總體中每個個體有相同的機會被抽到樣本中來。分組隨機－均衡性每個研究對象被分配到不同處理組的機會相同。實驗順序隨機－平衡順序每個研究對象先后接受處理的機會相同。第37頁,共73頁，2024年2月25日，星期天二、隨機抽樣的方法

單純隨機

拈鬮（摸球、抽簽）

計算器法：抽簽改用按RAN鍵

隨機數字表法：查隨機數字表

均衡隨機

首先將易于控制的主要影響因素人為地使實驗組、對照組達到均衡一致，而一些次要因素則按隨機處理。如，將病情、性別作為主要因素達到均衡處理的方法第38頁,共73頁，2024年2月25日，星期天違背隨機原則的案例分析

原文目的：藥物療效評價實驗設計：根據患者來院就診的先后順序對他們進行分組,即將先來的10例患者分入對照組,將中間來的患者分入A藥組,將最后來的10例患者分入B藥組。這樣分組合適嗎?第39頁,共73頁，2024年2月25日，星期天辨析與解釋:

在某一段時間內,患者來醫(yī)院就診的先后順序中,可能暗含著病情輕重不等的因素,按“先后順序”分組的結果,很可能造成某些組內重癥者居多,而另一些組內輕癥者居多。

在未進行實驗研究之前,各組患者在“病情”方面的差別就已存在了,沒有通過“隨機化”方法盡量降低重要非實驗因素對觀測結果的影響,同時也就嚴重地違背了實驗設計中的“均衡原則”,其實驗結果的可靠性必然要受到影響。第40頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

三、隨機性檢查

使用簡單隨機方法易受鬮形、簽形與硬幣的對稱性等因素的影響。在臨床上有些醫(yī)師以入院號碼的單或雙決定分組，實際上，這只是半隨機，對于簡單隨機與半隨機得來的樣本分組排列，應當進行隨機性檢查。樣本分配隨機性采用游程檢驗，當τ值(或μ值)<1.96，即P>0.05時，表示這種樣本分配是隨機的，當

τ值≥1.96，即P≤0.05時，則樣本分配不是隨機的。只有游程檢驗證明是隨機的，由此得來的資料才能進行統計處理。第41頁,共73頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)重復原則

一、重復的意義要使樣本代表總體，除用隨機抽樣方法縮小抽樣誤差外，重復(replication)實驗是保證結果可靠的另一基本方法，是實驗設計的另一基本原則。

重復的含義：一是實驗樣本必須夠大，在一次試驗中有充分的重復。二是如果一批實驗結果可靠，應經得起重復實驗的考驗。重復實驗是檢查科研結果可靠性的唯一方法，也是消除非處理因素影響的另一重要手段。

重復程度表現為樣本含量的大小和重復次數的多少。

第42頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

重復化原則可對在臨床設計中樣本的大小做出估計，使樣本在最低程度可達到滿足顯著性檢驗。在臨床設計中的重復化可以解決選擇病人的“基本例數”，以達到統計的要求

——對象的自身變異大小

——影響控制因素

——允許誤差大小無限地增加樣本含量，將加大實驗規(guī)模，延長實驗時間，浪費人力物力，反而增加系統誤差出現的可能性。

樣本含量不足，檢驗效能（Power，1－β）偏低，導致總體中本來具有的差異無法檢驗出來。第43頁,共73頁，2024年2月25日，星期天二、決定重復數(樣本數)的因素1.處理的效果處理的效果越明顯，得到組間的均值差別越大，所需要的重復數越?。环粗Ч幻黠@。組間的均值差小，則需較大樣本才能達到統計學有顯著性。2.實驗誤差實驗方法越準確，誤差越小，越容易達到統計學的顯著性，所需樣本越?。悍駝t，樣本要大。3.抽樣誤差樣本的個體差異越小，反應越一致，所得結果的標準差越小，代表抽樣誤差的標準誤越小，統計學越易有顯著性，所需樣本越小。反之所需樣本較大。

第44頁,共73頁，2024年2月25日，星期天4.資料性質在一般情況下，計數資料樣本要大才能達到統計學的顯著性，計量資料則相對需較少樣本即可達到統計學的顯著性。但如果計數資料結果相差懸殊，對照組全為陰性，實驗組全為陽性，則少數樣本也可達到統計學的顯著性。5.顯著性檢驗要求的水平實驗所需樣本數與實驗設計規(guī)定的顯著性檢驗水平成反比，P<O.01所需樣本數大于P<O.05所需樣本數。6.實驗結果的可能性雙向結果(存在A≥B和A≤B兩種可能性)所需樣本數多，單向結果(只存在A≥B或A≤B一種可能性)所需樣本數少。第45頁,共73頁，2024年2月25日，星期天7.實驗設計的類型從常用實驗設計來看，完全隨機實驗設計所需樣本多，配對設計與隨機區(qū)組實驗設計所需樣本較少，拉丁方實驗設計所需樣本更少。與常用實驗設計相比，序貫實驗設計所需樣本數又可少30％～50％。可見：如果處理效果顯著，抽樣誤差和實驗誤差小，則小樣本即可達到統計學的顯著性。反之，如果需要很大樣本才有顯著性，說明處理效果不佳或誤差較大。故不是樣本越大越好越可靠，與其用工作粗糙的大樣本，不如用周密設計方法嚴密的小樣本。但樣本又必須夠大才有代表性。

第46頁,共73頁，2024年2月25日，星期天三、研究對象的樣本量問題

設計中的樣本量體現了科研設計中的重復原則，不管是在實驗設計、臨床實驗還是調查性研究中都必須考慮樣本量的問題。(一）確定樣本量的意義和基本原則在確定研究對象的觀察數量時，應估算一個合適的樣本量，即能保證檢驗效能又能節(jié)省物力，財力并縮短研究時間。第47頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

樣本量的估計根據不同的設計方案有不同的方法，但有幾條基本的原則：1．動物性實驗可作如下預計：大動物（犬、貓）5～15只；中等動物（兔、豚鼠）10～20只；小動物（大鼠、小鼠）15～30只。2．新藥（中藥）臨床研究，

新藥的Ⅰ期開放性臨床實驗，受試者例數為20～30例；Ⅱ期采用雙盲對照設計，所需例數不低于100對；Ⅲ期臨床試驗新藥組所需例數不低于300例，并遵循隨機對照原則；Ⅳ期臨床試驗僅做開放性實驗，所需例數不低于2000例。第48頁,共73頁，2024年2月25日，星期天3、臨床研究樣本大小估計

★一般慢性疾病計數資料要100～300例，如是多指標的計量資料，每組需30～50例。血清流行病病學調查需300～600例，一般流行病學調查需1000例以上。★公認難治疾?。ㄈ鐞盒阅[瘤）的臨床研究5-10例。特殊情況下，個案報告也有價值?！镂Ｖ丶膊。ㄈ缧菘恕⑿乃サ龋┑呐R床研究，一般計數資料每組30～50例，計量資料每組10～30例★避孕藥物要求不少于1000例，每例觀察時間不少于12個月經周期

★腫瘤死亡率調查不能少于100000人

第49頁,共73頁，2024年2月25日，星期天4．隨機對照設計時，盡量使得各組間的樣本量相等，以提高設計的效率。5．可以參考文獻或根據觀察指標的性質、變異度大小、期望的檢驗效能、和研究設計類型來估算樣本含量6．必須充分考慮中途動物的死亡、隨訪對象的失訪等因素，使得在研究結束時，仍能保證足夠的樣本量。第50頁,共73頁，2024年2月25日，星期天(二)影響樣本量的因素1．研究的效應主要體現為效應的指標，處理的效應越明顯，指標越靈敏，所需的樣本量越小。通常定量的指標比定性的指標需要更小的樣本量。2．抽樣誤差樣本的個體變異越小，即標準誤越小，抽樣誤差就越小，所需樣本量越小。3．實驗設計的類型

越是嚴密的設計，所需樣本量越小。如完全隨機設計所需的樣本量大，而配對設計和隨機區(qū)組設計所需樣本量較??；拉丁方設計所需樣本量就更小。第51頁,共73頁，2024年2月25日，星期天4．實驗結果的可能性雙向結果所需樣本量較大，而單向結果所需樣本量較小。5．顯著性檢驗要求的水準α

顯著性檢驗水準越小，所需要的樣本量越大。

可見，處理因素的效應越明顯，指標越敏感，抽樣誤差和實驗誤差小，則較小的樣本量即能達到所期望的統計學顯著性效果。相反，處理因素的效應不明顯或誤差太大，則需要較大的樣本量。因此，與其工作粗糙的大樣本，不如設計嚴密方法嚴謹的小樣本。第52頁,共73頁，2024年2月25日，星期天（三）估算樣本量的大小所需要的條件1．Ⅰ型錯誤的概率α(typeⅠerror)，即假設檢驗中的檢驗水準（significancelevel），在假設檢驗中，當拒絕了實際上是成立的H0假設時，就出現了“假陽性”，出現此錯誤的概率為事先規(guī)定的檢驗水準α，檢驗水準通常取0.05或0.01，α取值越小，所需要的樣本量越大。2．檢驗效能(poweroftest)或把握度(power)，是指當兩總體確有差別，通過本次實驗能發(fā)現其差別的能力。用1-β表示，β為Ⅱ型錯誤的概率，是指當P>α時，沒有拒絕事實上是不成立的H0假設時所犯的錯誤。β值最大規(guī)定為0.25，即檢驗效能不低于0.75，通常規(guī)定β=0.01，檢驗效能為0.90。檢驗效能越大，所需要的樣本量也越大。

第53頁,共73頁，2024年2月25日，星期天3．容許誤差或差值δ

即兩總體均數之差δ=μ1-μ2,或兩總體率之差δ=π1-π2。容許誤差可以通過預備實驗得到，或參考別人的實驗，也可以采用臨床上認為有意義的值代替。4．總體標準差σ或總體率π

同樣可以通過查閱文獻或進行預實驗得到。第54頁,共73頁，2024年2月25日，星期天違背重復原則的案例分析原文目的：檢驗兩臺儀器的測定結果之間的差別沒有顯著意義實驗設計：選擇一個健康人作為受試對象，先用A、B兩臺儀器分別對該人重復測量4次；一個月后，再用A、B兩臺儀器分別對該人重復測量4次，測定的定量指標有3個，其中一個指標是“二尖瓣前葉EC幅度”，每一個指標共獲得16個數據。統計分析：對這些數據進行方差分析和t檢驗，得出兩臺儀器測定結果之間差別無顯著意義的結果，其專業(yè)結論是可用“自制的廉價儀器A”取代“進口的昂貴儀器B”。第55頁,共73頁，2024年2月25日，星期天辨析與解釋

將“重復取樣”、“重復測量”、“獨立重復試驗”混為一談；

同一個時間點，用同一臺儀器重復測定一個人4次，這實際上是“重復取樣”，其數據波動反映了測定者技術熟練程度的高低；而在一個月前后對同一個人進行重復測定，這叫做“重復測量”，其作用是考察受試者接受某種處理后，隨時間推移，受試者體內某些指標的動態(tài)變化趨勢，而在本例中第一次測定之后，對受試者沒有什么影響，間隔一個月后在對此人進行測量，僅僅反映了指標的生理變化，沒有任何實際意義。

盡管每個指標有16個原始測定值，但真正的樣本大小n還應該等于1，即獨立的受試對象個數。

嚴重的違背了實驗設計的“重復原則”。其后果是使所觀察的隨機變量（即帶變異性的指標）的規(guī)律性無法真實地顯露出來，易于得到錯誤的結論。第56頁,共73頁，2024年2月25日，星期天第四節(jié)盲法

為了避免人為主觀因素對研究結果的影響，常讓受試對象或結果判定者不知道受試對象是處于實驗組還是對照組，這種方法稱為盲法（blindtrial）,盲法有單盲、雙盲和三盲。一、單盲法為了避免病人的心理與精神因素對藥物療效的影響，可以用安慰劑作對照，在執(zhí)行這種安慰劑對照時，必須對病人保密，否則一旦病人知道所服用的是安慰劑，則安慰劑作用會立即消失，這種使病人對治療藥一無所知的方法，簡稱單盲法。第57頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

二、雙盲法

單盲法可避免病人的精神因素影響，但不能避免醫(yī)生的主觀因素影響。事實上藥物的療效不僅受病人的精神因素影響，也受醫(yī)護人員的主觀精神因素的影響。因為醫(yī)護人員的主觀因素一方面會影響療效的判斷，另一方面會通過暗示作用影響病人。雙盲法可避免病人與醫(yī)生兩方面的精神因素的影響，得到較客觀的結果，對正確評價藥物的療效是很重要的，在不影響病情的條件下應該盡力推廣。第58頁,共73頁，2024年2月25日，星期天三、三盲法

指的是醫(yī)師、病人與資料分析者均不知何為對照藥，何為新藥。其優(yōu)點是更客觀，但執(zhí)行中困難多，尤其是發(fā)生副作用時，不便及時處理，有損病人利益，故不應強求。第59頁,共73頁，2024年2月25日，星期天第五節(jié)均衡

（equilibrium）

所謂均衡，就是要設法使各實驗條件下的受試對象所受的非處理因素的干擾和影響基本相等，這樣才能客觀地反映處理因素的效應。對照的一個極其重要的前提是對照必須均衡。貫徹均衡的原則就是對照組除了缺少處理因素外，其他條件應與實驗組均衡一致。在實驗（或試驗）設計中，沒有對照就沒有鑒別，有對照而不遵循均衡原則也同樣得不到正確的結論。第60頁,共73頁，2024年2月25日，星期天一、均衡與分層

研究的目的是通過抽樣了解總體的情況，但是樣本常常受許多不同因素的影響。例如研究藥物對高血壓的療效，因為高血壓有輕度、中度、重度之分，如果任意把一些高血壓病人分組治療，即使完全隨機也不合理，因為有的組重度多，有的組輕度多。故應該先把輕、中、重度的高血壓分層(stratification)，再隨機分組才能做到均衡(balance)，稱為分層隨機。在分層的基礎上，在層內隨機抽樣進行樣本分配。這樣可使實驗組與對照組之間均衡，從而增大可比性。

第61頁,共73頁，2024年2月25日，星期天二、分層的依據

分層的目的是增強組間可比性，把某種或某些非被試因素的影響分離出來。如何才能達此目的呢?關鍵是找出可能分離出來的影響因素。三、均衡性檢查先按主要影響因素分層，而后在層內隨機抽樣，這樣組間均衡性較好。但若樣本分配并不是采用分層隨機，而是使用完全隨機的方法，在小樣本實驗中則可能出現嚴重不平衡狀態(tài)。為彌補這一缺陷，應在實驗樣本數達到預定數的80％～90％時進行均衡性檢查。

第62頁,共73頁，2024年2月25日，星期天提高均衡性的策略（1）研究設計者本身應具有較豐富的專業(yè)知識和統計學知識,對擬研究的課題的基本情況有較為全面地掌握,對相關的文獻資料比較熟悉,對相關的實驗技術、難點和可能出現的異?，F象比較了解,并有一定的把握。（2）實驗設計方案初稿制定出來以后,研究者不僅自己要反復修改,還應請幾位同行專家?guī)椭薷?以彌補個別人在某些專業(yè)知識方面的不足,從專業(yè)角度使實驗設計方案進一步完善。（3）經過同行專家審閱后的實驗設計方案,從專業(yè)角度看是不會有太大問題的。但這并不能保證它在統計學方面是無可置疑的。因此,請一、二位對統計學研究得較深入的統計學工作者嚴把實驗設計方案的質量關是很有必要的。第63頁,共73頁，2024年2月25日，星期天違背均衡原則的案例分析原文題目：血清高敏C－反應蛋白在心血管病變中的表達特性實驗設計：

對照組：健康對照組340名,男191名,女149名,年齡19～72歲(排除明顯炎癥感染個體);在健康對照組年齡分組中,50歲以上的人數只有20人。

實驗組：冠脈造影患者341例,男245名,女96名,年齡29～80歲;急性心肌梗死患者86例,男70例,女16例,年齡42～89歲。

實驗效應測量：采用膠乳增強免疫(超敏)比濁法,定量檢測心血管病變中的表達情況。第64頁,共73頁，2024年2月25日，星期天辨析與解釋:

根據常識,心血管系統疾病大都發(fā)生在年齡較大的人身上,就是說年齡越大心血管病患者就越多,本例中健康人年齡分組在50歲以上的人數大大少于其他組。

應在實驗設計時,結合專業(yè)知識,各性別組樣本例數、各年齡段例數都應分別接近,本資料健康人對照組應多選取年齡較大的人,這樣與其他組相比較更有說服力。第65頁,共73頁，2024年2月25日，星期天第六節(jié)

醫(yī)學科研選題與實驗設計舉例

例1．飲水中鈣含量與地方性甲狀腺腫的關系

本課題的選題過程：1.研究者在實際工作中發(fā)現當地居民地方性甲狀腺腫發(fā)病率很高，而當地水與食物中碘