惡性綜合征與綜合征

關(guān)于惡性綜合征與綜合征惡性綜合征（NMS）一組和神經(jīng)阻滯劑有關(guān)以高熱、意識障礙、肌肉強(qiáng)直、木僵多種植物N癥狀大量出汗、心動過速等為主要臨床特征的綜合征第2頁,共47頁，2024年2月25日，星期天Delay(1952)氯丙嗪對體溫的影響Delay(1960)氟哌叮醇導(dǎo)致的高熱、大汗、脫水1968：NLP所至NMS第3頁,共47頁，2024年2月25日，星期天惡性綜合征（NMS）的發(fā)病機(jī)制NMS發(fā)病機(jī)制不明，與抗精神病藥物導(dǎo)致中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制改變有關(guān)；與藥物對骨骼肌毒性作用有關(guān)。第4頁,共47頁，2024年2月25日，星期天惡性綜合征（NMS）的發(fā)病機(jī)制Henderson和Wooten首先提出的中樞黑質(zhì)紋狀體途徑多巴胺受體阻滯是最為廣泛接受的觀點。第5頁,共47頁，2024年2月25日，星期天惡性綜合征（NMS）的發(fā)病機(jī)制抗精神病藥物1、阻滯視丘下部多巴胺受體可影響體溫調(diào)節(jié)，2、阻滯紋狀體多巴胺受體可引起錐體外系反應(yīng)，第6頁,共47頁，2024年2月25日，星期天惡性綜合征（NMS）的發(fā)病機(jī)制有人提出5羥色胺和多巴胺的平衡是影響NMS發(fā)病重要因素在黑質(zhì)紋狀體途徑，多巴胺受體阻滯或5羥色胺過度釋放可造成相似的臨床表現(xiàn)，給患者服用5羥色胺再攝取抑制劑可促進(jìn)NMS的發(fā)生第7頁,共47頁，2024年2月25日，星期天惡性綜合征（NMS）的發(fā)病機(jī)制原發(fā)性骨骼肌缺陷

NMS和惡性高熱臨床表現(xiàn)類似，如高熱、肌強(qiáng)直、肌酸激酶升高、死亡率10-30％等兩種疾病應(yīng)用丹曲林鈉治療都有效；兩類患者肌肉都有異常收縮反應(yīng)。提示兩者可能有相似的病理生理學(xué)機(jī)制。第8頁,共47頁，2024年2月25日，星期天惡性綜合征的發(fā)病機(jī)制抗精神病藥物可能影響NMS患者肌細(xì)胞鈣轉(zhuǎn)運，造成肌強(qiáng)直、橫紋肌溶解和高熱等反應(yīng)抗精神病藥物可能直接對肌肉產(chǎn)生毒性作用。有實驗提示NMS可能與基因改變有關(guān)。危險因素第9頁,共47頁，2024年2月25日，星期天NMS發(fā)病率及誘因其發(fā)生率約為0.09%-3％。以年輕男性患者居多。不局限于某些精神疾患及抗精神病治療過程中，在多發(fā)性創(chuàng)傷，止吐、鎮(zhèn)靜、術(shù)前用藥的患者也可發(fā)生NMS酗酒者由于酒精毒性作用和營養(yǎng)不良，可能導(dǎo)致肌肉代謝異常，更易誘發(fā)NMS一般認(rèn)為NMS發(fā)生與周圍環(huán)境、溫度無關(guān)。精神疾患、緊張癥、脫水、狂躁、血清鐵降低都是誘發(fā)NMS危險因素先天性中樞多巴胺系統(tǒng)疾患、感染、并發(fā)腦部疾病患者都易于發(fā)生NMS第10頁,共47頁，2024年2月25日，星期天NMS發(fā)病率及誘因所有可阻滯多巴胺-2受體的藥物都可能誘發(fā)NMS。氟哌啶醇是文獻(xiàn)報道中誘發(fā)NMS最多的藥物。（新型抗精神病藥物中也可發(fā)現(xiàn)）具有抗精神病藥物特性的藥物也可誘NMS，如胃復(fù)安、異丙嗪等。NMS的發(fā)生與用藥時間長短和藥物過量無關(guān)。較大劑量、快速給藥、非腸道用藥易誘NMS。第11頁,共47頁，2024年2月25日，星期天NMS臨床表現(xiàn)NMS多在用藥后的幾周內(nèi)出現(xiàn)多數(shù)NMS在服藥后24-72小時發(fā)生16％患者在應(yīng)用抗精神病藥物后24小時發(fā)生NMS66％患者在一周內(nèi)發(fā)生幾乎所有病例都在服藥后30天內(nèi)發(fā)病。NMS本身是自限性疾病，停藥7-10天后恢復(fù)。60％左右患者在一周內(nèi)恢復(fù)，30天內(nèi)絕大多數(shù)的患者可恢復(fù)。第12頁,共47頁，2024年2月25日，星期天NMS臨床表現(xiàn)NMS早期臨床表現(xiàn)包括意識的改變，患者常表現(xiàn)為嗜睡，應(yīng)與抗精神病藥物的過度鎮(zhèn)靜相區(qū)別，必要時可減藥或停藥，以作觀察。第13頁,共47頁，2024年2月25日，星期天NMS臨床表現(xiàn)難以控制的錐體外束和延髓損害癥狀，如強(qiáng)直（可見齒輪樣、鉛管樣的強(qiáng)直）、吞咽、發(fā)音困難體溫升高（可達(dá)40o以上），心動過速，呼吸急促，血壓不穩(wěn)、出汗（常表現(xiàn)為大汗淋漓）、流口水、肌陣攣、陣顫、血中肌酸激酶升高等任何服用抗精神病藥物的患者出現(xiàn)上述癥狀都要考慮NMS可能性。第14頁,共47頁，2024年2月25日，星期天NMS臨床表現(xiàn)體溫升高，是NMS主要癥狀之一，且往往伴有大量出汗但亦有報道NMS患者無發(fā)熱的，并且30％NMS患者沒有出汗極度高溫可造成危象和多種并發(fā)癥，如不可逆的腦損害等。肌強(qiáng)直是NMS核心癥狀，可伴肌壞死第15頁,共47頁，2024年2月25日，星期天NMS臨床表現(xiàn)肌張力增高可致肺順應(yīng)性降低，通氣功能不足，肺部感染肌張力升高多同時伴有運動障礙，發(fā)音困難，震顫麻痹等錐體外系損害癥狀意識障礙可伴有煩躁、昏迷植物神經(jīng)系統(tǒng)改變包括心動過速、血壓波動、呼吸急促。少見的癥狀還有角弓反張、癜癇、巴彬斯基征、舞蹈病、牙關(guān)緊閉等第16頁,共47頁，2024年2月25日，星期天NMS臨床表現(xiàn)NMS患者實驗室檢查往往是非特異的，不具診斷意義。血白細(xì)胞升高是常見癥狀，可以從輕度升高到30x109/L?；颊哐屑∷峒っ傅臐舛韧撸袝r達(dá)非常高的水平（>1000IU/L），提示橫紋肌溶解。血中肌酸激酶水平雖不具特異性，但卻是估計橫紋肌溶解嚴(yán)重程度和腎衰風(fēng)險性的重要指標(biāo)。第17頁,共47頁，2024年2月25日，星期天NMS臨床表現(xiàn)實驗室異常還包括酸中毒、低氧血癥、血清鐵降低、血中兒茶酚胺濃度升高、血電解質(zhì)異常、凝血功能障礙、肝酶升高等腦電圖顯示非局灶性、彌漫性慢波，呈非特異性腦病改變但是腦部影像學(xué)檢查、腦脊液檢查、以及膿毒血癥的相關(guān)檢查往往為陰性第18頁,共47頁，2024年2月25日，星期天NMS臨床表現(xiàn)70年代以前NMS死亡率為76％1970-1980年間為22％1980年以后為15％約50％患者死于腎功能衰竭，其它死因包括突發(fā)呼吸循環(huán)驟停、心功能衰竭、吸入性肺炎、肺栓塞、肝功能衰竭、DIC等尸檢往往無特異性改變。NMS患者康復(fù)后很少留有并發(fā)癥，但亦有報道留有記憶缺失、錐體外系和小腦損害、外周神經(jīng)損害、肌攣縮等。第19頁,共47頁，2024年2月25日，星期天NMS的診斷標(biāo)準(zhǔn)Levenson的診斷標(biāo)準(zhǔn)(1985)1,發(fā)熱、CPK增高、肌肉強(qiáng)直2,次要癥狀,心動過速,血壓不穩(wěn),呼吸加快,意識障礙,出汗,白細(xì)胞增加具備2項主要癥狀及4項次要癥狀,和病史相符第20頁,共47頁，2024年2月25日，星期天NMS的診斷標(biāo)準(zhǔn)Adityanjee的診斷標(biāo)準(zhǔn)(1988)1、意識障礙(含錯亂、混濁、定向障礙、緘默、昏迷)2、肌肉強(qiáng)直3、體溫增高>39度4、自主N系統(tǒng)，具2項心率>90次/分,呼吸>25次/分,血壓不穩(wěn)30Hg,大量出汗,尿失禁第21頁,共47頁，2024年2月25日，星期天NMS鑒別診斷患者服用抗精神病藥物后出現(xiàn)發(fā)熱、肌強(qiáng)直、自主神經(jīng)系統(tǒng)改變須立即停止所有抗精神病治療，直到得出確切診斷為止。與NMS混淆的疾病包括由其它疾病引起的橫紋肌溶解、中樞系統(tǒng)感染、腦部腫瘤、破傷風(fēng)等。鑒別診斷還要考慮抗精神病藥物引起的中暑、緊張癥、藥物和單胺氧化酶抑制劑相互作用、中樞抗膽堿綜合癥、惡性高熱等。。第22頁,共47頁，2024年2月25日，星期天NMS鑒別診斷抗精神病藥物外周抗膽堿作用可抑制出汗和散熱，其中樞抗多巴胺作用可干擾體溫調(diào)節(jié)，從而誘發(fā)抗精神病藥物所致中暑危險因素包括悶熱、潮濕的環(huán)境，過度激動，過度活動后未及時補(bǔ)充水分與NMS不同之處是起病急，無錐體外束損害癥狀，沒有出汗，有大量運動或暴露于高溫環(huán)境的病史第23頁,共47頁，2024年2月25日，星期天NMS鑒別診斷抗帕金森氏病和抗膽堿藥物可導(dǎo)致中樞抗膽堿綜合癥，其癥狀包括皮膚干燥、口干、瞳孔散大、尿潴留。病人往往有困惑、失去方向感、體溫升高，但沒有強(qiáng)直，毒扁豆堿治療有效。揮發(fā)性麻醉劑和琥珀酰膽堿可誘發(fā)惡性高熱，若患者用過抗精神病藥物易于與NMS混淆，但NMS很少出現(xiàn)在術(shù)中。一些迷幻劑也可能導(dǎo)致高熱，癲癇發(fā)作，強(qiáng)直，橫紋肌溶解和死亡。第24頁,共47頁，2024年2月25日，星期天NMS鑒別診斷急性致命性緊張癥是一種少見的精神疾患，其和NMS有一些共同點，如高熱、運動障礙、肌肉強(qiáng)直，CT、腦電圖和其它的實驗室檢查難以將其與NMS區(qū)分開。其鑒別需要觀察患者后幾周變化。事實上NMS本身就被定義為一種藥物引起的醫(yī)源性、致命性緊張癥。第25頁,共47頁，2024年2月25日，星期天NMS鑒別診斷5HT綜合征為5-HT綜合征是使用二種或二種以上的5HT能藥物所導(dǎo)致的可能威脅生命的并發(fā)癥臨床上多見于三環(huán)類抗抑郁劑（TCA）和單胺氧化酶抑制劑（MAIO）合用時。主要表現(xiàn)為意識障礙、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮膚潮紅、出汗、肌陣攣、反射亢進(jìn)、共濟(jì)失調(diào)、震顫、行為紊亂。進(jìn)一步發(fā)展可能導(dǎo)致癲癇大發(fā)作、昏迷。這嚴(yán)重時可導(dǎo)致死亡第26頁,共47頁，2024年2月25日，星期天NMS治療治療NMS基本治療措施是早期診斷、停止用藥、加強(qiáng)監(jiān)護(hù)和護(hù)理、積極降溫、補(bǔ)充水分。此外還要積極治療并發(fā)癥。NMS本身是自限性疾病，充分支持治療是最重要的特異性藥物治療和電休克療法（electroconvulsivetherapy,ECT）效果還不確定，甚至有學(xué)者認(rèn)為藥物治療反而會延緩NMS恢復(fù)。應(yīng)根據(jù)患者癥狀和醫(yī)生經(jīng)驗來選擇治療方案第27頁,共47頁，2024年2月25日，星期天NMS治療苯二氮卓類藥物可以有效緩解緊張癥，可以首先試用。氯羥安定1-2mg注射，并根據(jù)癥狀調(diào)整劑量，起效后口服維持效果。溴隱亭、金剛烷：癥狀較重的患者身上應(yīng)用。溴隱亭常用劑量是2.5-10mg，每日四次。主要副作用是低血壓，嘔吐，精神癥狀加重?；颊咄谟盟幒髷?shù)小時體溫下降，肌強(qiáng)直緩解，血壓平穩(wěn)。第28頁,共47頁，2024年2月25日，星期天NMS治療丹曲林鈉：對于伴有顯著肌強(qiáng)直和高熱患者可考慮使用，其常用于惡性高熱，可抑制肌漿網(wǎng)釋放鈣，松弛肌肉。NMS患者應(yīng)用丹曲林鈉可抑制肌肉收縮，降低體溫，減慢心率和呼吸頻率。首劑量2mg/kg靜脈注射，必要時每10分鐘重復(fù)一次，每日劑量可達(dá)10mg/kg?？诜┝繛槊咳?0-200mg。劑量大于10mg/kg時可出現(xiàn)肝損害。第29頁,共47頁，2024年2月25日，星期天NMS治療ECT：可改善NMS癥狀，適用下列情況：1、特發(fā)性致命性緊張癥不能排除者；2、經(jīng)其它治療NMS癥狀無改善者；3、患者伴有顯著的緊張癥；4、NMS緩解后患者仍然伴有殘余緊張狀態(tài)以及精神癥狀第30頁,共47頁，2024年2月25日，星期天NMS治療預(yù)防：NMS患者康復(fù)后再次接受抗精神病藥物治療，約30％患者可能再次出現(xiàn)NMS。須認(rèn)真評估抗精神病藥物應(yīng)用指征，減少危險因素NMS恢復(fù)后兩周再考慮用藥?？煽紤]換用非傳統(tǒng)抗精神病藥物，緩慢增加藥量，并仔細(xì)觀察有無NMS早期癥狀部分患者可考慮ECT等作為替代療法。第31頁,共47頁，2024年2月25日，星期天5HT綜合征是一組因5HT能亢進(jìn)、過量而導(dǎo)致的認(rèn)知和行為障礙、植物神經(jīng)的紊亂、神經(jīng)肌肉的異常綜合征第32頁,共47頁，2024年2月25日，星期天5HT綜合征發(fā)病原因：目前認(rèn)為泛二種或二種以上的5HT能藥物都可能引起5-HT綜合征的發(fā)生，為此有人例出下表以提示。5HT再吸收抑制劑：西酞普蘭、氟伏沙明、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、奈法唑酮、曲唑酮、阿米替林、氯米帕明、米帕明、萬拉法辛、哌普啶、笨丙胺、可卡因5HT代謝抑制劑：嗎氯貝胺、笨乙肼、反笨環(huán)丙胺增加5HT合成劑：L-色胺酸增加5HT釋放：笨丙胺、可卡因、芬氟拉明、3,4-亞甲基二氧甲基笨胺5HT受體激動劑：丁螺環(huán)酮、雙氫麥角胺、舒馬普坦增加5HT活性：電休克、鋰第33頁,共47頁，2024年2月25日，星期天5HT綜合征發(fā)病機(jī)理正常情況下，5HT從突觸前神經(jīng)元釋放，刺激突觸后受體，然后通過主動運轉(zhuǎn)（或再吸收）將5HT從突觸間隙運回突觸前神經(jīng)元，在此經(jīng)過“再包裝”或被單胺氧化酶（MAO）破壞。第34頁,共47頁，2024年2月25日，星期天5HT綜合征發(fā)病機(jī)理當(dāng)SSRI和MAOI等合用時，由于SSRI阻斷了5HT的再吸收而MAOI抑制了5HT的降解，使突觸間隙的5HT沒有逸出的途經(jīng)，導(dǎo)致5HT綜合征的發(fā)生。臨床前的研究提示，5-HT綜合征主要由突觸后5HT1受體被激活所至。但也有認(rèn)為和5HT2受體有關(guān)第35頁,共47頁，2024年2月25日，星期天5HT綜合征發(fā)病機(jī)理Gramam等以及Marley和Wozniak認(rèn)為抗抑郁劑阻斷5HT和多巴胺再吸收效力之間的平衡決定5HT綜合征的危險性，對5HT再吸收有顯著作用而對多巴胺作用很小的抗抑郁劑（如：帕羅西汀、氯米帕明）可能在與MAOI合用時有更高的危險性，中間比例的藥（如：舍曲林、米帕明、萬拉法辛）合用時危險性可能較小第36頁,共47頁，2024年2月25日，星期天5HT綜合征臨床表現(xiàn)認(rèn)知和行為障礙：表現(xiàn)為意識障礙、躁動、行為紊亂。但是這些情況在早期易被忽視，容易和病人的精神癥狀相混淆，臨床上常常被認(rèn)為是病人的精神癥狀的加重和惡化，這些癥狀包括焦慮、激動、輕度的躁狂、頭疼、睡眠障礙。進(jìn)一步發(fā)展可能導(dǎo)致癲癇大發(fā)作、昏迷。第37頁,共47頁，2024年2月25日，星期天5

HT綜合征臨床表現(xiàn)植物神經(jīng)的紊亂：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、出汗、腹瀉、對血壓的不同反應(yīng)、嘔吐、惡心在臨床上較為常見，但是偶可見瞳孔擴(kuò)大和瞳孔對光反應(yīng)消失、皮膚潮紅、腹部絞痛。第38頁,共47頁，2024年2月25日，星期天5HT綜合征臨床表現(xiàn)神經(jīng)肌肉的異常：最常見的癥狀：肌陣攣、反射亢進(jìn)、共濟(jì)失調(diào)、震顫注意：在休息時的震顫、牙齒打戰(zhàn)以及步行困難大部分嚴(yán)重的病例常發(fā)生全身肌肉強(qiáng)直，持續(xù)的肌肉收縮導(dǎo)致體溫增高，代謝性酸中毒、橫紋肌溶解以及呼吸功能的損害。肌肉強(qiáng)直也可能相對局限于下肢，臨床上可見下肢的反射亢進(jìn)、以及雙側(cè)巴彬斯基陽性等第39頁,共47頁，2024年2月25日，星期天5HT綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)Sternbach的5HT綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)：A．符合在確診給藥方案外增加已知的5HT能藥物劑量，至少必須存在下例臨床特征中的3項；肌陣攣反射亢進(jìn)寒戰(zhàn)出汗腹瀉發(fā)熱共濟(jì)失調(diào)震顫B．排除了其他病原學(xué)原因（如：感染、代謝、藥物濫用、撤藥）C．在出現(xiàn)癥狀前沒有使用抗精神病藥但Sternbach的診斷標(biāo)準(zhǔn)包含的內(nèi)容較為廣泛，其中很多情況在單一使用5HT再吸收抑制劑時都可發(fā)生，Lejoyeux等在一組有38例使用氯米帕明（75mg/d在三日中增加到150mg/d）中發(fā)現(xiàn)有26%的病人被認(rèn)為符合Sternbach的診斷標(biāo)準(zhǔn)。因此在使用上述標(biāo)準(zhǔn)時因根據(jù)病人的臨床癥狀，謹(jǐn)慎為之。第40頁,共47頁，2024年2月25日，星期天鑒別診斷惡性綜合征：是病人對各種精神抑制劑的一種特應(yīng)性反應(yīng)，最常見的是拮抗D2有高效的精神抑制劑，也有認(rèn)為在撤去多巴胺激動劑后發(fā)生，其開始常與增加精神抑制劑的劑量有關(guān)，但現(xiàn)在也有人報道在同時使用鋰劑，氟西汀、和MAOI等5HT能藥物后開始。單獨使用抗抑郁劑時發(fā)生惡性綜合征十分罕見。

第41頁,共47頁，2024年2月25日，星期天鑒別診斷惡性綜合征癥狀的發(fā)展和5HT綜合征相比，較為緩慢，常常