基因變異與疾病

關于基因變異與疾病疾病基因型基因表型基因或基因組中存在的變異或多態(tài)性基因變異在表達產(chǎn)物的表現(xiàn)蛋白質修飾狀態(tài)的改變→功能改變疾病的分子機制{第2頁,共32頁，2024年2月25日，星期天第十章基因變異與疾病第3頁,共32頁，2024年2月25日，星期天前言性狀：生物所具有的形態(tài)、功能或生化的特點基因變異：在世代傳遞過程中，基因的組成和結構發(fā)生的改變，從而引起性狀的改變單核苷酸多態(tài)性拷貝數(shù)多態(tài)性意義進化的源泉表型多樣性和疾病易感性的遺傳學基礎遺傳病產(chǎn)生的根源第4頁,共32頁，2024年2月25日，星期天致病突變：導致疾病發(fā)生的基因變異生殖系突變體細胞突變突變基因可通過生殖細胞產(chǎn)生的配子傳遞給后代，使后代產(chǎn)生遺傳病，是人類遺傳病的本質之一生殖細胞以外的突變是引發(fā)腫瘤的重要因素前言第5頁,共32頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)基因變異的基本概念一、基因變異包括DNA多態(tài)性和致病突變二、人基因組中有多種類型的基因變異三、基因變異是可以遺傳的基因變異：是指DNA的序列組成或結構在傳遞過程發(fā)生了改變，也稱基因突變第6頁,共32頁，2024年2月25日，星期天一、基因變異包括DNA多態(tài)性和致病突變依據(jù)基因變異在人群中的分布和生物學效應，將其分為DNA多態(tài)性和致病突變DNA多態(tài)性著重說明DNA序列在人群中不同個體、不同等位基因間的差異性致病突變強調遺傳變異會引起基因功能的顯著改變中性突變：發(fā)生在結構基因上而不影響基因功能的基因突變第7頁,共32頁，2024年2月25日，星期天二、人基因組中有多種類型的基因變異依據(jù)：DNA序列變異的物理形態(tài)及其對基因功能的影響點突變（pointmutation）大片段突變（grossmutation）短串聯(lián)重復突變（shorttandemrepeatmutation,STRmutation）拷貝數(shù)變異（CNV）每一類基因變異均包含DNA多態(tài)性和致病突變第8頁,共32頁，2024年2月25日，星期天人基因組中三類常見的DNA多態(tài)性變異類型定義人基因組中的頻率SNP給定人群中基因組的給定位點發(fā)現(xiàn)的單個核苷酸變異，人群中出現(xiàn)的頻率>1%人基因組中約有1000萬個STR可變數(shù)目的1~6bp核心單元組成的重復序列，一般總長度<200bp人基因組中至少有100萬個，約占人DNA序列的3%CNV人類基因組中大小從≥1kb到超過Mb不等的DNA片度的拷貝數(shù)變異，它包括到位、缺失、插入重復等的拷貝數(shù)變異，人群中出現(xiàn)的頻率>1%時，稱為拷貝數(shù)多態(tài)性目前尚不清楚，估計≥50kb的LCV約占人DNA序列的12%第9頁,共32頁，2024年2月25日，星期天第10頁,共32頁，2024年2月25日，星期天幾種常見的結構基因突變點突變突變類型定義生物學效應同義突變發(fā)生在三聯(lián)密碼子的第三位堿基仍編碼相同的氨基酸，不影響蛋白質結構，可不產(chǎn)生表型變化錯義突變通常涉及三聯(lián)密碼的頭二位堿基中的一個氨基酸發(fā)生改變，當影響蛋白質活性中心時，影響其功能，有時不影響蛋白質的活性，無明顯表型改變無義突變突變使編碼氨基酸的密碼子變成三個人類基因終止密碼子之一多肽鏈合成提前終止，通常產(chǎn)生無活性的多肽鏈第11頁,共32頁，2024年2月25日，星期天突變類型定義生物學效應剪接突變位于內含子與外顯子內或交界處影響RNA剪接的突變使剪接效率降低或產(chǎn)生異常剪接子，抑制正?；虮磉_啟動子突變位于啟動子區(qū)影響基因轉錄的突變使受累基因轉錄水平抑制或增強移碼突變在DNA分子中插入、缺失少數(shù)幾個非三的整倍數(shù)的堿基突變位點以下的所有氨基酸序列發(fā)生改變，由于其下游出現(xiàn)新終止密碼使產(chǎn)生縮短或延長的多肽鏈，蛋白質失活或功能異常幾種常見的結構基因突變點突變第12頁,共32頁，2024年2月25日，星期天幾種常見的結構基因突變大片段突變和STR突變突變類型定義生物學效應大片段突變缺失在特定位點減少了一段數(shù)十到數(shù)千個堿基對DNA片段結構基因序列丟失使基因產(chǎn)物缺如；重排造成編碼產(chǎn)物異?；蛴绊懟虮磉_插入在特定位點增加了一段數(shù)十到數(shù)千堿基對DNA片段使插入點序列重排導致受累基因表達失活或激活重排特定位點的DNA片段的排列順序改變，如倒位、重復等通?？墒够虮磉_產(chǎn)物劑量增加或影響基因表達，導致細胞功能的紊亂STR突變三聯(lián)體重復擴增DNA中的三個核苷酸重復序列的拷貝數(shù)異常擴增一般發(fā)生在結構基因區(qū)，通過影響基因的表達導致受累基因功能異常第13頁,共32頁，2024年2月25日，星期天返回目錄返回主頁第14頁,共32頁，2024年2月25日，星期天返回目錄返回主頁第15頁,共32頁，2024年2月25日，星期天基因變異與蛋白質的活性改變的關系第16頁,共32頁，2024年2月25日，星期天返回目錄返回主頁第17頁,共32頁，2024年2月25日，星期天三、基因變異是可以遺傳的第18頁,共32頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)基因變異的生物學效應功能失去性突變功能獲得性突變使基因功能減弱使基因功能增強單倍型不足反義RNA轉錄/基因組修飾轉錄因子基因變異影響mRNA穩(wěn)定性的變異顯性負效應轉錄增強作用增強子的位置效應劑量效應SNP創(chuàng)造新啟動子獲得性RNA堆積第19頁,共32頁，2024年2月25日，星期天單倍型不足給定基因的兩個拷貝中的一個等位基因發(fā)生突變或缺失，另一個拷貝的表達產(chǎn)物不足以維持正常的細胞功能GATA3與HDR綜合征抑癌基因失活與腫瘤使基因功能減弱的變異單倍型：人體二倍體細胞中成對染色體中的一條染色體的全部基因組第20頁,共32頁，2024年2月25日，星期天反義RNA轉錄/基因組修飾結構完整的基因由于反義RNA封閉和甲基化作用而沉默×使基因功能減弱的變異第21頁,共32頁，2024年2月25日，星期天使基因功能減弱的變異轉錄因子基因變異轉錄因子的基因發(fā)生突變，產(chǎn)生異常的調節(jié)因子，即會影響其調節(jié)的下游基因的正常轉錄，導致基因功能減弱的生物學效應GATA1與β-地貧HSF4與兒童白內障β-珠蛋白正常表達β-珠蛋白正常表達量減少第22頁,共32頁，2024年2月25日，星期天使基因功能減弱的變異影響mRNA穩(wěn)定性的變異mRNA非翻譯區(qū)的變異導致mRNA穩(wěn)定性下降α-珠蛋白變異與α-地貧第23頁,共32頁，2024年2月25日，星期天使基因功能減弱的變異顯性負效應基因變異導致參與組成蛋白質復合體的某一成員蛋白產(chǎn)生功能缺陷，該突變蛋白雖仍能與野生型蛋白形成多蛋白復合體，但卻是該蛋白復合體完全或部分喪失了功能，引發(fā)顯性表型P53與腫瘤長Q-T間期綜合征第24頁,共32頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)基因變異的生物學效應功能失去性突變功能獲得性突變使基因功能減弱使基因功能增強單倍型不足反義RNA轉錄/基因組修飾轉錄因子基因變異影響mRNA穩(wěn)定性的變異顯性負效應轉錄增強作用增強子的位置效應劑量效應SNP創(chuàng)造新啟動子獲得性RNA堆積第25頁,共32頁，2024年2月25日，星期天使基因功能增強的變異轉錄增強作用一部分調節(jié)序列的變異會增強基因轉錄，使基因表達水平提高，產(chǎn)生異常表型人類遺傳性胎兒血紅蛋白持續(xù)增多癥（HPFH）另一方面，一些轉錄因子與某些DNA特異性序列結合，可抑制基因轉錄活性當該轉錄因子的編碼基因發(fā)生變異或者與之結合的DNA序列產(chǎn)生突變時，其結合性能改變，從而使其對下游的靶基因失去轉錄抑制作用WT1與Wilms腫瘤第26頁,共32頁，2024年2月25日，星期天使基因功能增強的變異增強子的位置效應

δβ-地貧增強子：距離調控的靶基因啟動子1～30Kb

通過調節(jié)特有的染色質高級結構及其特異性蛋白因子的結合作用接近被調節(jié)的靶基因第27頁,共32頁，2024年2月25日，星期天使基因功能增強的變異劑量效應基因拷貝數(shù)的變異是使基因功能增強的主要機制之一PMP22基因擴增與腓骨肌萎縮病的C-MYC基因擴增與腫瘤第28頁,共32頁，2024年2月25日，星期天使基因功能增強的變異SNP創(chuàng)造新啟動子SNP：給定人群中基因組的給定位點發(fā)現(xiàn)的單核苷酸變異不直接影響基因編碼功能，但有一些有潛在的調節(jié)功能α-地貧第29頁,共32頁，2024年2月25日，星期天使基因功能增強的變異獲得性RNA堆積不同致病基因缺陷引起具有共同臨床表型肌強直性腺衰竭胰島素耐藥性心血管畸形白內障肌營養(yǎng)不良強直性肌營養(yǎng)不良癥第30頁,共32頁，2024年2月25日，星期天基因突變對于基因功能的影響，其本質性生