腦出血的病理改變細(xì)胞凋亡與治療進(jìn)展

腦出血的病理改變細(xì)胞凋亡與治療進(jìn)展一、腦血管的結(jié)構(gòu)特征第2頁,共61頁，2024年2月25日，星期天1、腦動(dòng)脈在腦表面可明顯辨認(rèn)，即其抵達(dá)腦底部后，向腦表面伸展，彎曲走行分布于腦溝和腦裂，而供應(yīng)內(nèi)臟（肝、脾、腎、肺）的動(dòng)脈入后即分支呈扇形樹枝狀。2、動(dòng)脈長(zhǎng)，細(xì)而彎曲。(一)

外觀特征第3頁,共61頁，2024年2月25日，星期天3、大血管位于蛛網(wǎng)膜下腔和腦池的腦脊液中；小血管穿入腦組織，其直徑均在100μm以下。4、腦血管壁較顱外血管壁薄，類似顱

外其他部位同等大小的靜脈。5、腦動(dòng)脈缺乏平行的靜脈。第4頁,共61頁，2024年2月25日，星期天(二)組織學(xué)特征

腦動(dòng)脈的管壁較相同口徑的其他器官的動(dòng)脈為薄,只有內(nèi)彈力纖維較發(fā)達(dá)，中膜及外膜均薄,

肌纖維較其他器官相同口徑者明顯減少。

在動(dòng)脈、小動(dòng)脈與靜脈、小靜脈周圍有蛛網(wǎng)膜下腔的延伸部分，即Virchow-Robin間隙。

毛細(xì)血管周圍有星形細(xì)胞膨脹的足板覆蓋。

腦靜脈無瓣膜結(jié)構(gòu)，靜脈及小靜脈的管壁亦較身體其他部分的相同血管為薄。第5頁,共61頁，2024年2月25日，星期天二、腦出血的病理與臨床第6頁,共61頁，2024年2月25日，星期天(一)

病因與發(fā)病機(jī)制

腦出血最常見的病因是高血壓動(dòng)脈硬化，其次是腦血管畸形、淀粉樣血管病、moyamoya病、動(dòng)脈瘤、血液病等。正常腦動(dòng)脈能耐受1500mmHg壓力而不破裂，故發(fā)生腦出血的動(dòng)脈基本上均伴有管壁的破壞，特別是有微小動(dòng)脈瘤或小血管痙攣、局部缺血引起小軟化后出血。第7頁,共61頁，2024年2月25日，星期天大致可分為3個(gè)階段：(二)

腦出血后的組織學(xué)變化1.初期：

多數(shù)出血于20～30分鐘形成血腫，出血已停止。腦出血急性期出血灶由液態(tài)或半液態(tài)的紅細(xì)胞團(tuán)組成，其中可能含有小塊的壞死腦組織，其周邊可見出血的瘀點(diǎn)及水腫，水腫多出現(xiàn)于出血后6～7小時(shí)，8～72小時(shí)加重，并達(dá)高峰。數(shù)天后，血腫變得更稠呈褐色。出血2天后，出血灶周圍可見多核白細(xì)胞。因腦出血的血腫一般均較大，對(duì)周圍組織擠壓，故周圍組織常有缺血軟化。一般在出血后4天內(nèi)。第8頁,共61頁，2024年2月25日，星期天血腫吸收后，形成膠質(zhì)纖維瘢痕或中風(fēng)囊。

2.血腫吸收期持續(xù)5～15天。

大約在出血4～10天后，紅細(xì)胞破裂，血紅蛋白逐漸被吞噬細(xì)胞吞噬。3.后期：第9頁,共61頁，2024年2月25日，星期天1.腦出血繼發(fā)腦干出血2.腦出血繼發(fā)腦室出血3.腦出血繼發(fā)丘腦下部損害4.腦出血后腦水腫(三)

腦出血后繼發(fā)損傷5.腦出血灶周組織細(xì)胞凋亡6.腦出血繼發(fā)腦疝第10頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

本科分析剖檢的52例大腦出血中，39例(75%)有繼發(fā)腦干出血，其中中腦出血12例(30.8%)，橋腦出血9例(23.1%)，中腦橋腦均有出血18例(46.1%)。1.腦出血繼發(fā)腦干出血第11頁,共61頁，2024年2月25日，星期天繼發(fā)腦干出血的機(jī)制：

(1)

血液由大腦出血灶沿傳導(dǎo)束下行注入腦干7例(18%)，呈索條狀，多沿錐體束流入中腦基底部。第12頁,共61頁，2024年2月25日，星期天(2)

大腦出血灶破壞丘腦，直接延及中腦者2例(5.2%)。第13頁,共61頁，2024年2月25日，星期天第14頁,共61頁，2024年2月25日，星期天(3)

大腦出血灶破入腦室，導(dǎo)水管擴(kuò)張積血，血液進(jìn)入導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)，共8例(20.5%)

。第15頁,共61頁，2024年2月25日，星期天(4)

腦干小血管出血，共25例(64.1%)

，多呈點(diǎn)片狀出血，有的孤立存在，有的融合成片。鏡下可見出血灶中有管壁破壞的動(dòng)脈，故基本上為小動(dòng)脈出血。此外還可見某些血管充血、水腫區(qū)界限相當(dāng)明顯，與旁正中動(dòng)脈或長(zhǎng)、短旋動(dòng)脈分布區(qū)一致，甚至在某一血管分布區(qū)，既可見明顯的充血水腫，又可見動(dòng)脈出血，這更證實(shí)為動(dòng)脈出血。另外，在導(dǎo)水管與第四腦室周圍，有時(shí)可見靜脈淤血，偶見靜脈周圍有少許出血。第16頁,共61頁，2024年2月25日，星期天第17頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

繼發(fā)腦干出血的臨床表現(xiàn)：出現(xiàn)昏迷早且重，39例中38例(97%)在發(fā)病24小時(shí)內(nèi)昏迷；血壓相對(duì)較高，39例中31例(79.5%)的最高收縮壓達(dá)200mmHg以上，而無腦干出血組僅46.1%(6/13)，p＜0.05；眼位改變多，占53.85%，表現(xiàn)為分離斜視、歪扭斜視、眼球浮動(dòng)、中央固定等，無腦干出血組僅有10%；存活期短，本組39例中29例(74.4%)在48小時(shí)內(nèi)死亡，無腦干出血組僅30.8%(4/13)，說明腦干出血是促進(jìn)腦出血死亡的原因之一。第18頁,共61頁，2024年2月25日，星期天(1)

破入腦室的部位：

由于腦出血的部位、出血量及速度不同，血液破入腦室的部位亦不同。2.腦出血繼發(fā)腦室出血第19頁,共61頁，2024年2月25日，星期天殼核出血：多破入側(cè)腦室前角或體部。其中側(cè)腦室前角外上方(尾核丘腦溝處)占72.9%，側(cè)腦室前角外方、尾核頭上方占25%，直接穿破內(nèi)囊膝部入側(cè)腦室占2.1%。第20頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

丘腦出血：多破入第三腦室。第21頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

腦橋及小腦出血：多破入第四腦室。第22頁,共61頁，2024年2月25日，星期天(2)

血液破入腦室的機(jī)理：①早期直接破入腦室：出血量多、發(fā)生急、或出血靠近腦室者；②通過邊緣軟化處破入腦室：多見于尾核與丘腦及胼胝體與尾核頭之間的白質(zhì)因缺血軟化，使血腫易于穿過軟化處破入腦室。第23頁,共61頁，2024年2月25日，星期天(3)

血液破入腦室的后果：取決于破入腦室的血量，如破入腦室的血量較少，癥狀可無明顯加重，甚至還可減輕癥狀；如大量破入腦室，不但可損傷丘腦下部、而且可阻塞導(dǎo)水管等部位，致病情加重，甚至死亡。第24頁,共61頁，2024年2月25日，星期天(1)

丘腦下部的解剖特點(diǎn)：

丘腦下部包括丘腦下溝以下的第三腦室壁及室底上的一些結(jié)構(gòu)，其中含有15對(duì)以上的神經(jīng)核團(tuán)，數(shù)以萬計(jì)的神經(jīng)分泌細(xì)胞，如位于第三腦室壁上的室旁核、室周圍核、腹內(nèi)側(cè)核、背內(nèi)側(cè)核等。丘腦下部長(zhǎng)約1cm，重約4g，約為全腦重量的3‰，但機(jī)制復(fù)雜，與植物神經(jīng)、內(nèi)臟活動(dòng)、內(nèi)分泌、代謝、情緒、睡眠和覺醒均有關(guān)。3.腦出血繼發(fā)丘腦下部損傷第25頁,共61頁，2024年2月25日，星期天該區(qū)還有以下特征：

1)有豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)，較腦的其他部分多一倍以上，且該處血腦屏障不夠健全，有較高的通透性，故在缺氧、中毒、顱壓增高、感染等損傷時(shí)易出現(xiàn)水腫和出血等改變；

2)漏斗柄是丘腦下部與垂體間的神經(jīng)纖維聯(lián)系，當(dāng)其受壓、腫脹、出血時(shí)，該聯(lián)系即遭到破壞。第26頁,共61頁，2024年2月25日，星期天(2)

丘腦下部損傷的臨床癥狀：腦出血引起顱內(nèi)壓增高、出現(xiàn)占位效應(yīng)，致使丘腦下部受壓，垂體柄水腫、移位、扭曲等，加以繼發(fā)腦室出血損傷第三腦室壁均累及丘腦下部，出現(xiàn)癥狀，常表現(xiàn)為出血性胃糜爛或潰瘍，嘔吐咖啡樣胃內(nèi)容物，急性肺水腫，白細(xì)胞增高，血糖升高，中樞性高熱，大汗淋漓等。第27頁,共61頁，2024年2月25日，星期天4.腦出血后腦水腫

根據(jù)CT和MRI等影像學(xué)資料所示，腦出血后1h即可出現(xiàn)腦水腫，24h加重，3~6d達(dá)高峰，可持續(xù)3~4w

腦出血后血腫周圍水腫形成大致可分為3個(gè)階段：

超早期（出血數(shù)小時(shí)）主要是血塊收縮，血清成份析出所致。見于發(fā)病1~4h的腦出血患者，2/3在頭顱CT上即可見到血腫周圍低密度，此時(shí)BBB尚未破壞（一般在3h后），故不能認(rèn)為是血管源性腦水腫（1）腦水腫出現(xiàn)時(shí)間：（2）腦出血后腦水腫產(chǎn)生的機(jī)制：第28頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

早期：主要由凝血酶化學(xué)刺激引起。Lee（1996）將等量血清、血漿、濃縮血細(xì)胞及全血分別注入大鼠基底節(jié)，24h后只有全血組出現(xiàn)水腫，如在全血中加入凝血酶特異抑制物水蛭素，則可阻止腦水腫形成。腦出血后血凝塊釋放凝血酶的時(shí)間約2周左右。第29頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

遲發(fā)性腦水腫：主要由紅細(xì)胞溶解產(chǎn)生血紅蛋白及其代謝產(chǎn)物氧化血紅素和鐵離子等的毒性作用，引起血腦屏障通透性增加所致。一般在發(fā)病3天后。Xi等（1998）分別將濃縮紅細(xì)胞、溶解紅細(xì)胞、血紅蛋白、凝血酶注入大鼠基底節(jié)，結(jié)果溶解紅細(xì)胞或血紅蛋白組24h后均產(chǎn)生明顯腦水腫；凝血酶組24～48h腦水腫達(dá)高峰；濃縮紅細(xì)胞組3d后腦水腫才明顯。

第30頁,共61頁，2024年2月25日，星期天5.腦出血灶周組織細(xì)胞凋亡

（1）大鼠實(shí)驗(yàn)性腦出血?jiǎng)游锬Ｐ椭谱鳎鹤晕矂?dòng)脈取自體血50μl，5min內(nèi)緩慢注入大鼠尾殼核區(qū)，留針10min后，迅速拔針。第31頁,共61頁，2024年2月25日，星期天（2）血腫周圍細(xì)胞凋亡6h12h1d2d3d5d7dTUNEL陽性細(xì)胞數(shù)(n)11.4±3.3619.8±3.7022.4±4.2826.2±3.1128.8±5.5931.8±4.1525.0±4.85流式細(xì)胞儀測(cè)凋亡細(xì)胞百分率(%)9.61±2.2513.38±3.6217.29±5.2320.3±5.6631.43±3.0345.2±4.8828.21±4.0表1血腫周圍細(xì)胞凋亡情況第32頁,共61頁，2024年2月25日，星期天DNA電泳結(jié)果：2d～7d組，可見斷裂DNA片段形成不典型梯形條帶。以上結(jié)果說明出血灶周圍存在細(xì)胞凋亡，本實(shí)驗(yàn)在6h即出現(xiàn)（可能更早，因未做），３～5d達(dá)高峰。第33頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

腦出血可以并發(fā)天幕疝、中心疝、枕大孔疝、蝶骨嵴疝、扣帶回疝及小腦上疝。后三者一般不出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，多在剖檢時(shí)發(fā)現(xiàn)；前三者臨床癥狀明顯，多為癥狀加重或致死的原因。天幕疝時(shí)出現(xiàn)同側(cè)瞳孔散大。中心疝時(shí)雙側(cè)瞳孔均小，呼吸不規(guī)則。其病理標(biāo)志為：(1)

黑質(zhì)、紅核向下移位，(2)

第三腦室向下移位，(3)

丘腦下部及上部腦干向下移位。出現(xiàn)中心疝時(shí)，則很可能發(fā)生枕大孔疝，呼吸心跳解離，致死亡。5.腦出血繼發(fā)腦疝第34頁,共61頁，2024年2月25日，星期天第35頁,共61頁，2024年2月25日，星期天第36頁,共61頁，2024年2月25日，星期天第37頁,共61頁，2024年2月25日，星期天三、腦出血急性期的治療方法第38頁,共61頁，2024年2月25日，星期天1）盡快清除血腫：減少對(duì)周圍組織的壓迫、避免繼發(fā)腦干損傷、腦室出血、丘腦下部損傷及腦疝形成，從而減少死亡率。2）保護(hù)出血周圍腦組織損傷：減輕腦水腫及缺血性損傷。治療目的第39頁,共61頁，2024年2月25日，星期天（一）內(nèi)科治療

包括脫水降顱壓、調(diào)控血壓、保護(hù)損傷的腦組織、防治并發(fā)癥等。由于重型及極重型內(nèi)科治療存活率很低，故內(nèi)科治療主要用于輕型腦出血，即出血量少、意識(shí)清楚或輕度意識(shí)障礙的患者，及各種手術(shù)及微創(chuàng)治療的基礎(chǔ)治療。第40頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

脫水降顱壓藥物應(yīng)用：甘露醇是當(dāng)前最常用的脫水劑，其滲透壓約為血漿的4倍，其作用機(jī)制是提高血漿滲透壓，使腦組織的水分迅速進(jìn)入血液中，經(jīng)腎臟排出，一般用藥后10min開始利尿，2~3h作用達(dá)高峰，待續(xù)4~6h。8g甘露醇（40ml）可帶出體內(nèi)100ml水分，脫水作用明顯，特別適用于急性期脫水。1.脫水降顱壓

第41頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

但甘露醇使用后，可短暫性增加血容量，使血壓升高，（故血壓較高的患者在用甘露醇前，可先用速尿以減少血容量）；易引起水、電解質(zhì)紊亂；并可導(dǎo)致腎臟損害；近來還發(fā)現(xiàn)隨著甘露醇使用次數(shù)增加，脫水作用減弱，甚至可加重水腫，其機(jī)制可能是甘露醇在腦水腫區(qū)聚集，特別是BBB破壞后甘露醇較大量進(jìn)入細(xì)胞間隙，使?jié)B透梯度減小，脫水效果減弱，如滲透壓高于血漿滲透壓，則加重水腫（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床觀察均有證實(shí)）。第42頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

故除腦疝和危重患者需迅速輸入大量甘露醇以挽救生命外，一般患者應(yīng)用甘露醇的用量不宜過大（一次可用125ml），時(shí)間不宜過長(zhǎng)（一般可用5~7d）。以后改用甘油果糖或在病情穩(wěn)定后與甘油果糖或速尿交替應(yīng)用。第43頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

甘油果糖也是一種高滲脫水劑，其滲透壓約相當(dāng)于血漿的7倍，雖然起作用時(shí)間較慢（約半個(gè)小時(shí)），但持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)（6~12h）反跳不明顯，對(duì)水、電解質(zhì)及腎臟影響小。此外，甘油果糖還可改善腦能量代謝，每500ml甘油果糖可提供320大卡的熱量，相當(dāng)于10%脂肪乳200ml產(chǎn)生的熱量。

第44頁,共61頁，2024年2月25日，星期天2.亞低溫治療

高溫可使腦缺血性損害加重，低溫可減輕腦組織細(xì)胞的酸中毒、減輕脂膜成分的降解和血腦屏障的破壞、抑制EAA的合成與釋放。故可用降低體溫來治療疾病。

低溫治療疾病可分：輕度低溫(33℃~35℃)、中度低溫(28℃~32℃)、深度低溫(17℃~27℃)、超深度低溫(2℃~16℃)。其中28℃~35℃的輕中度低溫稱為亞低溫，常用的亞低溫治療是32℃~35℃。第45頁,共61頁，2024年2月25日，星期天20世紀(jì)50年代曾采用全身亞低溫治療腦出血，但因全身合并癥較多（如心律失常、呼吸抑制、血壓下降等）而停用，以后有用冰袋、冰帽、冰毯等降溫，效果尚未肯定。哈醫(yī)大與哈工大共同研制的局部亞低溫腦保護(hù)儀，經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床的觀察，效果良好，簡(jiǎn)介如下：第46頁,共61頁，2024年2月25日，星期天第47頁,共61頁，2024年2月25日，星期天第48頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

哈醫(yī)大一院用伊朗種家貓18只分兩組實(shí)驗(yàn)，各9只。A組：于左側(cè)腦內(nèi)注血、右側(cè)為對(duì)照組，72h后取腦檢測(cè)：注血側(cè)腦含水量較對(duì)側(cè)高(p<0.01)，凋亡細(xì)胞(16.71%±1.25%)

較對(duì)側(cè)(4.58%±0.92%)

多(p<0.001)。B組：雙側(cè)注血后右側(cè)頭部放置低溫儀，監(jiān)測(cè)腦溫在32℃~34℃，對(duì)側(cè)腦溫及體溫在36℃~38℃，72h后取腦檢測(cè)。治療側(cè)含水量較對(duì)側(cè)低(p<0.001)，治療側(cè)凋亡細(xì)胞數(shù)(13.33%±1.04%)

較對(duì)側(cè)(22.44%±1.65%)

少(p<0.01)。

1)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：第49頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

吉林大學(xué)一院對(duì)41例發(fā)病在6h以內(nèi)，出血量在5~40ml，肢體肌力在4級(jí)以下，年齡30~80歲的高血壓腦出血患者進(jìn)行亞低溫治療。2）臨床觀察：

局部亞低溫治療組（20例）：常規(guī)+亞低溫溫度設(shè)置于10℃(顱內(nèi)病變處為32℃~34℃)對(duì)照組（21例）：內(nèi)科常規(guī)治療。第50頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

結(jié)果：

腦水腫

7d，14d

復(fù)查CT，亞低溫組較對(duì)照組輕(p<0.05)神經(jīng)功能評(píng)分

7、14、30、60、90d

行NIH評(píng)分，14d后亞低溫組均低于對(duì)照組(p<0.05~0.001)

Barthel指數(shù)30d、60d、90d

亞低溫組高于對(duì)照組(p<0.05)SOD

3d、7d

亞低溫組血中活力增高M(jìn)DA

亞低溫組較對(duì)照組含量降低(p<0.05)治療時(shí)間窗初步認(rèn)為在發(fā)病6h以內(nèi)，持續(xù)48h~72h

有效

第51頁,共61頁，2024年2月25日，星期天3.調(diào)控血壓

監(jiān)測(cè)200例腦出血患者的血壓，其結(jié)果分為4種類型：Ⅰ型占45%，特點(diǎn)是發(fā)病時(shí)血壓較高，數(shù)日內(nèi)逐漸降至一定水平，然后基本保持穩(wěn)定，此型合并癥較少，存活機(jī)會(huì)大。Ⅱ型占22%，特點(diǎn)是發(fā)病時(shí)血壓較高，以后迅速下降至很低水平，最后死亡。Ⅲ型占23%，血壓上下波動(dòng)較大，合并癥多，大部份死亡。Ⅳ型占10%發(fā)病后血壓基本穩(wěn)定，入院時(shí)意識(shí)多清楚，癥狀較輕，全部存活。第52頁,共61頁，2024年2月25日，星期天II型I型III型IV型第53頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

因此，對(duì)患者的血壓要慎重處理，不能盲目地過快地降低血壓，血壓不是特別高，應(yīng)以降顱壓為主；血壓過高的患者（一般收縮壓在200mmHg以上），可慎重使用降壓藥物。能口服者，可口服降壓藥；不能口服者，可肌注硫酸鎂。如血壓持續(xù)過高，可在血壓監(jiān)測(cè)下靜滴降壓藥物，如壓寧定250mg加入500ml液體中緩慢靜滴，根據(jù)血壓情況調(diào)整速度。血壓過低者適當(dāng)提高血壓。第54頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

1903年Cushing首次對(duì)1例43歲的高血壓腦出血女患者進(jìn)行手術(shù)治療，術(shù)后3天死于肺炎。以后陸續(xù)有手術(shù)成功的報(bào)道。我國(guó)自50年代末、60年代初開始外科手術(shù)治療，術(shù)后死亡率仍較高，達(dá)32%～65%，術(shù)后生存質(zhì)量亦差，且費(fèi)用高、創(chuàng)傷大、技術(shù)條件及設(shè)備