仿制藥相關(guān)解答

仿制藥相關(guān)解答問題一：我公司現(xiàn)開發(fā)一種單劑量口服溶液，原研制劑的處方參加了防腐劑，考慮到藝10.22um10℃306個(gè)月的穩(wěn)定性爭論結(jié)果中微生物限度檢查均合格。這種狀況下，產(chǎn)品中不加防腐劑是否可行？答：從目前口服溶液生產(chǎn)環(huán)境的掌握要求、口服溶液劑型特點(diǎn)和處方特點(diǎn)考慮，口服溶液在生產(chǎn)和貯藏過程中，發(fā)生微生物污染及生殖的可能性較大。上述問題中，雖對(duì)產(chǎn)品的處方組成與是否易造成微生物污染進(jìn)展了分析，但尚無充分也并不能夠完全代表樣品的微生物符合要求。綜上，對(duì)于口服溶液而言，處方中不使用防腐劑，其微生物污染超標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)將遠(yuǎn)大于處方中使用防腐劑。如處方中使用防腐劑，應(yīng)對(duì)防腐劑的種類、用量、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)等進(jìn)展全面的篩選爭論。問題二其處方中使用了一種抗氧劑，但在國內(nèi)無法購置到有合法來源有藥用批準(zhǔn)文號(hào)的該抗氧劑，請(qǐng)問可以使用食品級(jí)標(biāo)準(zhǔn)嗎？答：原則上，除了應(yīng)承受已獲準(zhǔn)注冊(cè)的藥用輔料外，在研發(fā)中更應(yīng)關(guān)注通過全面的供藝爭論和質(zhì)量掌握爭論工作等，選擇并固定適宜的供給商，制定嚴(yán)格的輔料內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，驗(yàn)報(bào)告。對(duì)于處方中用量較少的著色劑、矯味劑、抗氧劑等輔料，假設(shè)確無藥用產(chǎn)品上市，也用制劑，可能也存在類似問題，可以參考上述處理原則。問題三：關(guān)于臨床期間修改溶出度、釋放度測定方法需做哪些爭論工作？答：藥物爭論是一個(gè)連貫，不斷推動(dòng)的系統(tǒng)工程，在臨床試驗(yàn)期間仍應(yīng)進(jìn)展相應(yīng)的藥求?！?定樣品與原研產(chǎn)品質(zhì)量相當(dāng)且等效的前提下假設(shè)可以獲得原研企業(yè)或者國外藥典的溶出度方法，建議承受與之全都的溶出度測定方法，及含量測定方法等。應(yīng)留意，調(diào)整后的溶出度方法應(yīng)能靈敏反響產(chǎn)品質(zhì)量變化狀況，不得放寬對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的評(píng)價(jià)要求，也不行影響產(chǎn)品的質(zhì)量。問題四15851585%以上，然后才能以相像因子比較相像性。答：在比較溶出度曲線相像性時(shí)，可承受多種方法，包括應(yīng)用相像因子的模型非依靠〔f2〕是簡潔的應(yīng)為三至四個(gè)或更多；試驗(yàn)條件應(yīng)嚴(yán)格一樣；兩個(gè)曲線的溶出時(shí)間點(diǎn)應(yīng)一樣〔如15、30、4、60分鐘；應(yīng)承受均值進(jìn)展計(jì)算，在較早時(shí)間點(diǎn)〔如15分鐘〕的變異系數(shù)百分率應(yīng)不高于2010%，只能有一個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出到達(dá)85%90%以上或達(dá)溶出平臺(tái)等。當(dāng)原研制劑以及仿制制劑在多種溶出介質(zhì)中15min內(nèi)的平均溶出度均到達(dá)85%以上時(shí)，可認(rèn)為原研制劑和仿制制劑溶出行為根本全都相像因子〔f2〕比較。不同國家對(duì)溶出曲線相像性的判定標(biāo)準(zhǔn)略有差異，如FDA公布的《口服固體制劑溶出體制劑處方變更后生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則 問題五：某仿制藥規(guī)格為1mg，而原研制劑規(guī)格為2mg。比較溶出曲線的相像性時(shí)，2mg答：仿制產(chǎn)品的特點(diǎn)之一是其質(zhì)量應(yīng)與原研制劑相當(dāng)。假設(shè)一樣規(guī)格原研制劑可以獲其他規(guī)格進(jìn)展比較。問題六3-63-6答：目前對(duì)變更直接接觸藥品包材的穩(wěn)定性爭論要求：假設(shè)變更前后樣品進(jìn)展了至少66無差異，則可沿用變更前的有效期，但最長確定為24個(gè)月。假設(shè)僅對(duì)變更后樣品進(jìn)展了穩(wěn)定性爭論，則一般依據(jù)長期留樣試驗(yàn)狀況確定有效期，如長期留樣試驗(yàn)未滿12個(gè)月時(shí)，但612對(duì)于注射制劑由玻璃包裝變更為塑料包裝的狀況，一般仍建議依據(jù)長期留樣試驗(yàn)狀況12612問題七：質(zhì)量爭論用比照品需供給哪些技術(shù)資料？答：比照品〔標(biāo)準(zhǔn)品〕是執(zhí)行藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)物比照，是量值傳遞的重要載體，是件，才能發(fā)揮其統(tǒng)一量值的作用。在藥物研發(fā)當(dāng)中，比照品〔標(biāo)準(zhǔn)品〕涉及量值溯源、產(chǎn)品〔標(biāo)準(zhǔn)品〕的參照如下原則：1、所用比照品〔標(biāo)準(zhǔn)品〕中檢院已有發(fā)放供給〔可參閱中國藥典2023年版二部附錄ⅩⅤG，且使用方法一樣時(shí)，應(yīng)使用中檢院供給的現(xiàn)行批號(hào)比照品〔標(biāo)準(zhǔn)品法不同時(shí)，如定性比照品用作定量用、效價(jià)測定用標(biāo)準(zhǔn)品用作理化測定法定量、UV法或容據(jù)；假設(shè)色譜法含量測定用比照品用作UV法或容量法，定量用比照品用作定性等，則可直接應(yīng)用，不必重標(biāo)定。2.〔標(biāo)準(zhǔn)品期根底性爭論工作：〔標(biāo)準(zhǔn)品或國外制藥企業(yè)的工作比照品〔標(biāo)準(zhǔn)品，但應(yīng)供給其包裝標(biāo)簽的彩色照片及使用說明的復(fù)印件，說明批號(hào)、有效期、使用方法等信息，能保證其量值溯源性；〔標(biāo)準(zhǔn)品〕的標(biāo)定，申報(bào)時(shí)供給標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的爭論資料及相關(guān)信息，一般包括如下內(nèi)容：①主成分比照品--制備工藝、構(gòu)造及含量方面的爭論資料以及通用名、化學(xué)名、構(gòu)造式、分子式、分子量、各種雜質(zhì)含量〔水分、殘留溶劑、無機(jī)鹽等、主成分含量測定數(shù)據(jù)〔不同分析技術(shù)、用途、貯藏條件等信息。②雜質(zhì)比照品--制備工藝、構(gòu)造〔UV，IR，NMR，MS，X譜〕及含量〔不同分析技術(shù)〕方面的爭論資料以及化學(xué)名稱、構(gòu)造式、分子式、分子量、用途、貯藏條件等信息。③混合比照品〔定位〕--各組分制備工藝、構(gòu)造〔UV，IR，NMR，MS，X析或供給比照?qǐng)D譜〕及純度方面的爭論資料以及化學(xué)名稱、構(gòu)造式、分子式、分子量、含量〔如必要、定性具體方法與限度要求。同時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)準(zhǔn)時(shí)與中檢院接洽比照品〔標(biāo)準(zhǔn)品〕的標(biāo)定事宜，以便產(chǎn)品上市后可以準(zhǔn)時(shí)獲得法定標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。3報(bào)資料中明確產(chǎn)品上市后，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的可獲得性及相應(yīng)措施。4〔或化學(xué)名稱、化學(xué)構(gòu)造式、分子式、分子量等相關(guān)信息，以準(zhǔn)確指稱、掌握各特定雜質(zhì)。5、一般狀況下，為確保標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的準(zhǔn)確使用和掌握，尚需供給比照品〔標(biāo)準(zhǔn)品〕的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并規(guī)定專屬性掌握工程，如非對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)的比旋度等。問題八：關(guān)于仿制藥雜質(zhì)分析方法的幾點(diǎn)留意事項(xiàng)答：1ICH載的檢測方法與申報(bào)方法有無明顯差異，是否進(jìn)展了方法比較爭論。假設(shè)申報(bào)方法與ICH成員國藥典方法之間存在較大差異，應(yīng)進(jìn)展包括檢測力量和樣品測定結(jié)果的方法比照爭論，在此根底上優(yōu)選專屬性好、靈敏度高，能夠充分檢出相關(guān)雜質(zhì)的檢測方法。需要留意的是：在雜質(zhì)全都性的爭論求證中，分析手段不能等同于日常檢測，分別技術(shù)〔如HPLC法〕應(yīng)與質(zhì)譜分析〔或二極管陣列檢測〕相結(jié)合或使用分析標(biāo)識(shí)物〔如雜質(zhì)比照品UV2HPLC的驗(yàn)證，并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定色譜柱的品牌、規(guī)格、粒徑、流淌相流速等分析條件，以保證檢測方法具有足夠的重現(xiàn)性，僅僅依據(jù)藥典標(biāo)準(zhǔn)格式規(guī)定色譜填料的類型是不夠的。3、關(guān)于雜質(zhì)分析的定量方式，通常有以下幾種：雜質(zhì)比照品法，即外標(biāo)法。用于對(duì)雜質(zhì)的掌握，如承受該法，則應(yīng)留意對(duì)該比照品進(jìn)展定性和定量爭論，需對(duì)含量進(jìn)展準(zhǔn)確標(biāo)定，并供給相關(guān)爭論信息。后常規(guī)檢驗(yàn)使用，無需長期供給雜質(zhì)比照品，但也僅適于雜質(zhì)的掌握。前提是假定雜質(zhì)與主成分的響應(yīng)因子一樣，適用于具有與主成分一樣或類似發(fā)色團(tuán)的雜質(zhì)，在有關(guān)物質(zhì)與主成分具有相像的分子構(gòu)造的狀況下，此法不致發(fā)生太大誤差。需要關(guān)注的是穩(wěn)定性考察中承受自身比照法考察有關(guān)物質(zhì)變化的相關(guān)問題，由于主藥果以及對(duì)雜質(zhì)變化的評(píng)估會(huì)產(chǎn)生更大誤差。峰面積歸一法，簡便快捷，但因各雜質(zhì)響應(yīng)因子不肯定一樣、雜質(zhì)量與主成分可產(chǎn)生較大的誤差。為確保雜質(zhì)測定結(jié)果的準(zhǔn)確牢靠，一般狀況下，校正因子在0.9～1.1時(shí)可不予校正，0.2～5.0UVUV吸取與該雜質(zhì)接近的另一標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)為參照物質(zhì)〔如比照品易于獲得、標(biāo)準(zhǔn)已承受比照品外標(biāo)法定量的另一特定雜質(zhì)，重確立校正因子；如校正因子仍無法調(diào)整至適當(dāng)范圍，需考慮承受雜質(zhì)比照品外標(biāo)法等適當(dāng)?shù)碾s質(zhì)方式定量。校正因子的應(yīng)用同吸取系數(shù)的使用類似，需要具備肯定的前提條件，比方一樣的檢測波長、分析方法、色譜條件等。需要留意的是，雜質(zhì)的保存時(shí)間差異較大時(shí)，峰形及峰面積定，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需要對(duì)相關(guān)特定雜質(zhì)的色譜峰規(guī)定相對(duì)保存時(shí)間的限定。對(duì)于特定雜質(zhì)的掌握，校正因子的爭論和測定格外必要。評(píng)估雜質(zhì)定量是否需要承受多批樣品雜質(zhì)定量測定結(jié)果的比照數(shù)據(jù)與依據(jù)。問題九：在仿制藥研發(fā)中如何選擇質(zhì)量比照爭論用比照藥答：仿制藥研發(fā)的目標(biāo)是設(shè)計(jì)并生產(chǎn)出可以替代已上市產(chǎn)品的一樣藥品，已上市原研產(chǎn)品的安全性和有效性已經(jīng)得到了系統(tǒng)的爭論和驗(yàn)證有一樣的臨床療效和安全性。因此，通過與上市原研產(chǎn)品〔比照藥〕的比照性爭論，證明其研發(fā)的標(biāo)桿與根底，因此在求得與上市產(chǎn)品物質(zhì)全都、質(zhì)量等同時(shí)，比照藥選擇至關(guān)重要，尤其在我國，目前尚無權(quán)威“橘皮書”名目可供參考，即使同一品種，市售品的質(zhì)量水平也大，影響到仿制水平的提高。比照藥選用可參照如下建議：1、首選原研產(chǎn)品，假設(shè)原研企業(yè)產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)口我國，應(yīng)承受原研進(jìn)口品。2、假設(shè)無法獲得原研產(chǎn)品或者原研進(jìn)口產(chǎn)品，可以承受ICH成員國一樣的上市產(chǎn)品，進(jìn)口品。312品信息。對(duì)于其他制劑，因可能承受的輔料、溶劑等狀況比較簡單，或使用可能產(chǎn)熱的某些工藝如：流化床制粒、枯燥、壓片，包衣等。即使承受進(jìn)口原料制得的制劑，其雜質(zhì)譜等也可能與原研產(chǎn)品有差異，此類制劑不宜作為質(zhì)量比照的比照藥。4ICH爭論比照樣品，而承受其他產(chǎn)地的樣品〔包括國內(nèi)產(chǎn)品認(rèn)可。確實(shí)無法購置到上述國外上市產(chǎn)品〔尤其原料藥〕時(shí)，如BP、USPS、EPICH藥典已有收載，且對(duì)雜質(zhì)等質(zhì)控工程掌握較為嚴(yán)格〔如阿奇霉素、克拉霉素等，符合現(xiàn)行〔包括檢測與掌握，并符合市產(chǎn)品時(shí)，也可認(rèn)為雜質(zhì)得到了有效掌握?？梢圆辉儆残砸笈c原研產(chǎn)品的質(zhì)量比照爭論。如原料藥與制劑同時(shí)仿制研發(fā)，原研原料藥無法獲得時(shí)，如輔料無干擾，雜質(zhì)譜的全，來間接證明原料藥雜質(zhì)譜的全都性。5ICH、進(jìn)口樣品時(shí)，如呋布西林鈉、頭孢硫脒等，則建議依據(jù)雜質(zhì)爭論技術(shù)指導(dǎo)原則以及創(chuàng)藥雜質(zhì)爭論的相關(guān)思路和技術(shù)要求進(jìn)展?fàn)幷摵拖薅却_定深入的雜質(zhì)爭論和掌握，報(bào)產(chǎn)品的質(zhì)量不應(yīng)低于國內(nèi)已上市產(chǎn)品的質(zhì)量。6〔尤其雜質(zhì)譜的比照爭論的比照藥應(yīng)選擇原出行為的比照爭論時(shí)應(yīng)考慮劑型差異質(zhì)中溶出曲線的比照爭論。問題十：有一原料藥承受進(jìn)口原料中間體，在國內(nèi)完成最終一步的合成。據(jù)了解，目前FDA要求合成原料藥的反響步數(shù)至少應(yīng)為三步企業(yè)生產(chǎn)。我們這樣做是否可行？答：這個(gè)問題實(shí)質(zhì)上是如何選擇起始原料。起始原料的選擇不僅僅是依據(jù)反響步驟的始原料的質(zhì)量進(jìn)展掌握是原料藥質(zhì)量掌握體系的重要組成局部的充分表達(dá)。起始原料的選擇除應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求外，還應(yīng)符合以下原則：1、應(yīng)是原料藥的重要構(gòu)造組成片段。2〔包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質(zhì)全面而準(zhǔn)確量的影響制訂合理的限度要求。3、起始原料應(yīng)有穩(wěn)定的、能滿足原料藥大規(guī)模生產(chǎn)的商業(yè)化來源。4變化，應(yīng)準(zhǔn)時(shí)告知原料藥生產(chǎn)廠，以便準(zhǔn)時(shí)進(jìn)展必要的變更爭論與申報(bào)。作為原料藥廠選擇起始原料需要做的相關(guān)工作：1的要求對(duì)起始原料供給商進(jìn)展嚴(yán)格的供給商審計(jì)的工藝在良好的生產(chǎn)與質(zhì)量掌握體系下生產(chǎn)出符合要求的起始原料。2〔包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質(zhì)〕進(jìn)展全定合理的掌握工程、方法和限度，并需要對(duì)相關(guān)的方法進(jìn)展方法學(xué)驗(yàn)證。 問題十一相關(guān)爭論。答：對(duì)于仿制多晶型藥物時(shí)，首先要保證與被仿藥物的物質(zhì)根底全都，晶型也應(yīng)當(dāng)和原研產(chǎn)品全都；假設(shè)該晶型存在學(xué)問產(chǎn)權(quán)問題，在進(jìn)展開發(fā)時(shí)要對(duì)多晶型進(jìn)展相關(guān)的爭論，明確晶型的不全都會(huì)影響藥物的哪些特性〔生物學(xué)還是物理學(xué)特性，在此根底上選擇合理的晶型。問題十二FDA驗(yàn)？答：緩釋制劑變更產(chǎn)地，由于可能對(duì)藥品產(chǎn)生較顯著的影響，需要在與變更前樣品全面藥學(xué)比照爭論的根底上，進(jìn)展人體生物等效性試驗(yàn)，以驗(yàn)證變更前后產(chǎn)品的生物等效性。FDA量給藥的人體生物等效性試驗(yàn)。問題十三曲線比照爭論？假設(shè)已有單方緩釋片上市，是否需要與單方緩釋片分別進(jìn)展溶出曲線比照研究？答：作為改劑型品種研制復(fù)方緩釋片，與其他改劑型品種的研發(fā)思路一樣，首先應(yīng)結(jié)以考察和評(píng)價(jià)研制的復(fù)方緩釋片與上市單方緩釋片體外溶出的異同。問題十四進(jìn)展比照？BE答：仿制口腔崩解片，首先需要結(jié)合藥物的臨床應(yīng)用特點(diǎn)，依據(jù)法規(guī)關(guān)于改劑型品藥學(xué)爭論可與原研廠一般片及上市口腔崩解片分別進(jìn)展比照比照爭論，與國產(chǎn)口腔崩解片重點(diǎn)進(jìn)展溶出度比照爭論。BE試驗(yàn)的參比制劑建議選擇原研時(shí)進(jìn)展的BEBE原研廠一般片作為參比制劑，以避開誤差傳遞及疊加因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。另外，仿制其他按改劑型上市的制劑如分散片等，亦可參照該思路進(jìn)展相關(guān)爭論工作。問題十五：進(jìn)展一仿制一般片劑的開發(fā)，該片劑原研廠在國內(nèi)批準(zhǔn)進(jìn)口的有10mg和20mg兩種規(guī)格〔二種規(guī)格原輔料是等比例增加的，但現(xiàn)在原研廠只有20mg規(guī)格產(chǎn)品在國內(nèi)本地化生產(chǎn)并銷售，10mg規(guī)格已不再進(jìn)口。請(qǐng)問是否可以仿制10mg規(guī)格產(chǎn)品？由于原研10mg10mg20mg爭論比照藥及BE10mg10mg10mg20mgBE藥相關(guān)解答 問題一：目前主流的合成多肽質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，均有氨基酸組成〔氨基酸比值〕這一檢測項(xiàng)，合成多肽藥學(xué)爭論指導(dǎo)原則中也提到這個(gè)正確的一種驗(yàn)證，那么，假設(shè)原料用質(zhì)譜驗(yàn)證其序列〔低區(qū)分質(zhì)譜，是否還需要再對(duì)氨基酸組成進(jìn)展檢測呢？答：合成多肽構(gòu)造確證爭論通常需要進(jìn)展氨基酸序列檢查，重點(diǎn)證明接入的氨基酸挨次的正確性。合成多肽質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中通常制訂氨基酸組成〔氨基酸比值〕檢查，不制訂氨基酸序列檢查。合成多肽質(zhì)量爭論需要對(duì)氨基酸組成檢查方法學(xué)進(jìn)展?fàn)幷摵万?yàn)證。在當(dāng)前藥注冊(cè)中是否可以使用浙大智達(dá)N2023色譜工作站？或者說是否推舉使用此工作站？此工作站是否符合CDE要求〔一”政策要求？CDE公布的“藥品爭論色譜數(shù)據(jù)工作站及色譜數(shù)據(jù)治理要求〔一”明確色譜數(shù)據(jù)工作站根本要求是：色譜數(shù)據(jù)工作站獲得的色譜數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)牢靠、安全、完整、可溯源。所用色譜數(shù)據(jù)工作站經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)和系統(tǒng)驗(yàn)證，如能符合上述要求，在藥品爭論工作中均可以承受?！惨恍院屠慰啃裕黄浯?，色譜數(shù)據(jù)工作站需建立信息安全治理體系。實(shí)際藥品爭論工作中，注冊(cè)申請(qǐng)人簡潔無視該“治理要求”中對(duì)于色譜數(shù)據(jù)工作站建GMP源，具體要求是〔允許經(jīng)過授權(quán)的進(jìn)入，并能追蹤和記錄數(shù)據(jù)的創(chuàng)立、修改和刪除〔2〕對(duì)于重要色譜數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)及分析結(jié)果等一起歸檔儲(chǔ)存。對(duì)于不能保證色譜數(shù)據(jù)牢靠、安全、完整、可溯源的色譜工作站，不應(yīng)當(dāng)在藥品研發(fā)工作中使用。我們有一個(gè)化3.2批準(zhǔn)后再進(jìn)展生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，不知道這樣做是否妥當(dāng)？答：對(duì)于使用已上市原料藥并在藥物制劑注冊(cè)過程中變更原料藥來源的狀況，如確屬人一般應(yīng)在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)一并提出變更申請(qǐng)爭論資料。變更中涉及治理方面問題應(yīng)符合注冊(cè)治理的相關(guān)規(guī)定。 問題四：我公司正在進(jìn)展原料藥〔3、制劑〔6〕的爭論，該制劑的進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)料藥與制劑中雜質(zhì)的校正因子驗(yàn)證結(jié)果是否肯定要全都〔原料藥與制劑由兩家子公司分別報(bào)。W與其響應(yīng)值〔峰面積等〕A的比值，即單位響應(yīng)值〔峰面積等〕所對(duì)應(yīng)的被測物的量〔濃度或質(zhì)量；而某物質(zhì)i與所選定的參照物質(zhì)s確實(shí)定響應(yīng)因子之比，即為相對(duì)響應(yīng)因子，也就是通常所說的校正因子。校正因子主要用于“加校正因子的主成分自身比照法”定量雜質(zhì)或特定雜質(zhì)，這種定量方式因考慮了雜質(zhì)與主成分確實(shí)定響應(yīng)因子的不同所引起的測定誤差較為常用的手段。在校正因子的測定和使用過程中，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)〔包括被測物、參照物質(zhì)、色譜條件、所正因子〔一樣參照物質(zhì)〔一樣參照物質(zhì)同?？紤]到校正因子測定的影響因素，如所用分析方法中相關(guān)條件均全都，可以直接承受ChP、USP、EP/BP或者其他權(quán)威公開標(biāo)準(zhǔn)中的相應(yīng)雜質(zhì)的校正因子；如相關(guān)條件發(fā)生變化，則需要重測定。理論上，影響校正因子的各種因素假設(shè)已經(jīng)固定，校正因子應(yīng)是一個(gè)恒定的常數(shù)。至是不同的。問題五：我公司正在開展一個(gè)預(yù)填充注射劑的開發(fā)，屬化藥注冊(cè)分類3.1，現(xiàn)在遇到的難題是包材相容性試驗(yàn)的該如何開展？中心在202312試驗(yàn)該如何開展因尚未做過不知如何開展？〔從市售品包裝得知BDBDBD相容性問題？答：關(guān)于藥品與包裝容器相容性爭論的根本思路及主要爭論內(nèi)容在“化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性爭論技術(shù)指導(dǎo)原則”中已有比較具體的闡述，雖然該指導(dǎo)原則主要針對(duì)注射劑與塑料包裝的相容性爭論進(jìn)展闡述爭論的根本思路、主要爭論內(nèi)容，以及安全性評(píng)價(jià)的原則是全都的，可以參照?qǐng)?zhí)行。至于在研品擬選用的包材與國外市售品全都，是否可以證明局部相容性而橋接國外產(chǎn)吸附狀況可能會(huì)不同。例如，藥品處方中所用輔料不同，一些輔料具有功能性，如助溶劑、供給商承受工藝的不同會(huì)造成其中組分或雜質(zhì)等的不同進(jìn)展與包材的相容性爭論。意見和建議，共同促進(jìn)藥品與包裝容器的相容性爭論及評(píng)價(jià)水平的不斷提高。問題六4進(jìn)展殘留量的掌握？答：石油醚為輕質(zhì)石油產(chǎn)品，是低分子量烷烴類的混合物，市售試劑通常是按不同的沸程分為不同規(guī)格的產(chǎn)品，其主要成分多為戊烷、己烷或庚烷、辛烷等。2023版藥典附錄VIIIP規(guī)定，正己烷為二類溶劑0.029，正庚烷、正戊烷為三類溶劑0.5，因此建否在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中針對(duì)其所含成分進(jìn)展殘留量掌握。問題七3注冊(cè)批樣品。該品種原料藥沒有注射級(jí)的，我們將依據(jù)7號(hào)文的要求完成相應(yīng)的爭論工作，但問題是原料藥的制備在哪里進(jìn)展呢？是否需要在GMP車間進(jìn)展呢？爭論單位是否可以在試驗(yàn)室〔有無菌間，可到達(dá)萬級(jí)下的百級(jí)〕制備呢？制備制劑的企業(yè)目前沒有原料藥GMPGMP要求的車間是否可以呢？原料藥制備托付給有GMP車間的企業(yè)是否可行呢？答：口服用原料藥用于注射劑，應(yīng)按《關(guān)于公布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射〔國食藥監(jiān)注[2023]7號(hào)〕的要求進(jìn)展相關(guān)的爭論工作，中試放大GMP〔將來的生產(chǎn)單位。為避開對(duì)臨床受試者的損害，申請(qǐng)人應(yīng)高度關(guān)注注射用原料藥及注射劑生產(chǎn)的環(huán)境條件，嚴(yán)格執(zhí)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理標(biāo)準(zhǔn)》的要求。問題八：我們?cè)陂_發(fā)一種復(fù)方制劑，一種藥物制成小片，另一種藥物制成微丸承受將小片和微丸單獨(dú)揀出，單獨(dú)測定有關(guān)物質(zhì)和含量的方法，不知是否可行？答：假設(shè)該復(fù)方制劑適合開發(fā)成問題中所述劑型，僅針對(duì)有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測定而丸分別揀出的便利性以及所述方法測定結(jié)果的準(zhǔn)確性問題準(zhǔn)確定量的支持性爭論資料。問題九：原料藥有一個(gè)工藝雜質(zhì)A，在原料藥放行標(biāo)準(zhǔn)中已做了質(zhì)控，原料藥和制劑的穩(wěn)定性考察結(jié)果是這個(gè)工藝雜質(zhì)不會(huì)發(fā)生變化A是否只需在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中做定性，但是不需要報(bào)告？也就是工藝雜質(zhì)A物進(jìn)展?fàn)幷摷罢莆?。也就是說，除了降解產(chǎn)物和毒性物質(zhì)外，已在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中掌握，且在制劑生產(chǎn)及貯存過程中含量沒有增加的雜質(zhì)，制劑中一般可不再掌握。就本問題所言，雜質(zhì)A為工藝雜質(zhì)，已在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展了掌握，如雜質(zhì)A為一A毒性雜質(zhì)，則應(yīng)將其在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中予以掌握。綜上，在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)包括以下降解產(chǎn)物檢查項(xiàng)：每種特定的、已鑒定的降解產(chǎn)物，每種特定的、未鑒定的降解產(chǎn)物，任何不大于鑒定限度的非特定降解產(chǎn)物，降解產(chǎn)物總量。問題十36類，原料API體制劑，是否需要對(duì)其進(jìn)展制劑的晶型爭論?我們一般是承受API模擬制劑過程〔不加空白輔料證明晶型是否受制劑工藝的變化？請(qǐng)問制劑穩(wěn)定性過程中晶型的穩(wěn)定性爭論如何進(jìn)展？如何排解制劑輔料對(duì)晶型測定的干擾？答：多數(shù)物質(zhì)在固體狀態(tài)時(shí)都存在多晶型現(xiàn)象。所謂多晶型是指同一物質(zhì)的分子以不同的架構(gòu)或排列形成的固態(tài)聚攏方式，通常以A、B、CI、II、III??等代號(hào)進(jìn)展標(biāo)識(shí)、光學(xué)特性、機(jī)械性質(zhì)、蒸氣壓和密度等等