藥物化學(xué)基礎(chǔ)藥學(xué)概論

藥物化學(xué)基礎(chǔ)藥學(xué)概論第一節(jié)酶反應(yīng)與酶抑制劑

(一)

酶反應(yīng)酶是生物體內(nèi)化學(xué)反應(yīng)的催化劑,象細(xì)菌這樣簡(jiǎn)單的生物，細(xì)胞內(nèi)大約有3000種酶，分別催化3000種不同化學(xué)變化。

新陳代謝，吸收營(yíng)養(yǎng)，釋放能量，需要酶的催化作用；酶可以加快反應(yīng)，沒(méi)有酶的幫助，我們一次進(jìn)餐得化上50年的時(shí)間才能消化完畢；酶可以減慢反應(yīng)，在生命活動(dòng)中，氧化作用必須緩慢進(jìn)行，以便最有效地利用能量；同時(shí)熱量必須溫和地放出，以便長(zhǎng)期保持一定的體溫；當(dāng)食物代謝分解釋放的能量有盈余時(shí)，酶的催化作用又促使產(chǎn)生一些化學(xué)物質(zhì)，把能量暫時(shí)儲(chǔ)存起來(lái)，而當(dāng)需用時(shí)，又可迅速釋出。第2頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天三磷酸腺苷（ATP）即為能量?jī)?chǔ)存物質(zhì)，分子內(nèi)有3個(gè)磷酸基，在分解而裂去一個(gè)磷酸基時(shí)，可釋出33千焦能量，變?yōu)槎姿嵯佘眨ˋDP）。同樣，二磷酸腺苷再水解，脫去一個(gè)磷酸基，變成單磷酸腺苷，又可釋出33千焦能量，但單磷酸腺苷再水解脫去最后一個(gè)磷酸基時(shí)，只釋出12.5千焦能量。腺苷酸轉(zhuǎn)位酶

第3頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天(二)青霉素作用機(jī)理

許多藥物的作用機(jī)理，在于抑制酶的催化作用，從而干擾生命活動(dòng)。這種藥物的結(jié)構(gòu)，可能與酶反應(yīng)的底物的結(jié)構(gòu)相似。

青霉素和頭孢菌素的抑制細(xì)菌作用，是由于干擾細(xì)菌合成細(xì)胞壁。

細(xì)菌細(xì)胞壁關(guān)鍵肽鏈合成：D－丙氨酰－D－丙氨酸二肽的鏈加到一條有幾個(gè)甘氨酸組成的肽鏈上，這加成反應(yīng)由轉(zhuǎn)肽酶與羧肽酶所催化。

青霉素和頭孢菌素的構(gòu)象和D－丙氨酰－D－丙氨酸的構(gòu)象十分相象，因之青霉素正好適應(yīng)D－丙氨酰－D－丙氨酸在酶上的作用部位。

青霉素類藥物D-丙氨酰丙氨酸第4頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗生素作用部位示意圖青霉素抗菌作用示意圖第5頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天

頭孢菌素類化合物環(huán)內(nèi)第三位存有雙鍵，該雙鍵如遷移至第二位，便失去抑菌活性，因?yàn)殡p鍵位置的變異，也同時(shí)意味著構(gòu)象的差別。

前者構(gòu)象與丙氨酸二肽相近，因此也可在酶上同一受體部位作用，后者的構(gòu)象就有偏離，就不適應(yīng)多肽的作用所在，因此不能與酶很穩(wěn)固結(jié)合而產(chǎn)生抑菌作用。

頭孢菌素類△2－頭孢菌素類（有抗菌活性）（無(wú)抗菌活性）第6頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天(二)抗艾滋病毒藥物艾滋病即獲得性免疫缺陷綜合癥(Acquiredimmunedeficiencysyndrome)病毒是RNA病毒，以RNA為模板，合成DNA，通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄酶將有關(guān)核苷酸制成磷酸酯而成為長(zhǎng)鏈。合成脫氧胸腺嘧啶核苷的類似物，將其3位OH基改為疊氮基成為齊多夫定(zidovudine,AZT)與脫氧胸腺嘧啶核苷結(jié)構(gòu)相近，都能與逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合，但疊氮基不能磷酸化，不能形成DNA長(zhǎng)鏈。艾滋病患者服用齊多夫定后，免疫功能改善，齊多夫定雖不能根治艾滋病，但可降低該病死亡率，可減少并發(fā)癥的發(fā)作及嚴(yán)重性。

脫氧胸腺嘧啶核苷齊多夫定第7頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天didanosinezalcitabineDDIDDCstavudinedioxolane-TD4T一些類似的藥物：如Didanosine,DDI可延緩艾滋病毒進(jìn)程，延長(zhǎng)患者壽命；Zalcitabine(DDC)與齊多夫定合用，可見(jiàn)體內(nèi)免疫T細(xì)胞增多，dioxolane-T以O(shè)代替CH成非糖結(jié)構(gòu)，代謝降解減慢，對(duì)艾滋病毒明顯抑制。第8頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天艾滋病毒RNA的外衣是蛋白質(zhì)。病毒蛋白由大分子的前體蛋白水解而成，水解的斷裂點(diǎn)是苯丙氨酸與脯氨酸間以及酪氨酸與脯氨酸間的肽鍵。

模仿蛋白質(zhì)的片斷結(jié)構(gòu)，帶有苯丙氨酰脯氨酸的結(jié)構(gòu)改造的化合物成為

indinavir,nelfinavir,ritonavir,raquinavir是艾滋病毒蛋白水解酶抑制劑，應(yīng)用后迅速降低病毒濃度。

Indinavirnelfinavirritonavirraquinavir第9頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天(三)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑

(1)腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)

Interplayofseveralorgansintheregulationofbloodpressure.BloodvolumeandcontentisregulatedfromintakefromtheGIsystemandexcretionoffluidfromthekidneys.Theheartkeepsitmovingandthelungsaddoxygenforthegenerationofenergy.Thekidneysfiltertheblood,removingsolublewastesandpassingthemintotheurine.Water,salt,etc.,arereabsorbedtopreventexcessivelosses.Thewholesystemisalsoregulatedbythebraininwaysnotillustratedhere.第10頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天人體內(nèi)這些活動(dòng)受一系列激素及酶的調(diào)節(jié)，即受腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)調(diào)節(jié)腎臟分泌腎素，分解血管緊張素原(angiotensinogen)，產(chǎn)生血管緊張素I(angiotensinI)裂解位置當(dāng)人體血壓降低時(shí)………肺臟分泌血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)裂去羧端的兩個(gè)氨基酸，成為八肽的血管緊張素Ⅱ

血管緊張素Ⅱ促發(fā)收縮小動(dòng)脈以升高血壓，通過(guò)誘導(dǎo)分泌醛固酮促進(jìn)電解質(zhì)如鈉離子的吸收。

代謝分解如果體內(nèi)調(diào)節(jié)失靈，產(chǎn)生過(guò)量血管緊張素與醛固酮時(shí)，就可導(dǎo)致高血壓。

第11頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天

血管緊張素Ⅱ是強(qiáng)效的升高血壓物。血管緊張素Ⅰ本身沒(méi)有升高血壓作用。如果抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶從而限制血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生，自應(yīng)有降低血壓作用。

1965年，F(xiàn)errira等發(fā)現(xiàn)拉丁美洲所產(chǎn)毒蛇毒汁中提取的物質(zhì)可阻止狗產(chǎn)生實(shí)驗(yàn)性腎型高血壓，對(duì)血壓的效應(yīng)正是由于抑制了血管緊張素轉(zhuǎn)化酶。NH2－焦谷－色－脯－精－脯－谷胺－異亮―脯－脯－COOH替普羅肽(teprotide,SQ20881)，對(duì)多種動(dòng)物模型都有降血壓效果口服無(wú)效，原因…..?Anintenseefforthasbeenexpendedtoovercomethis.Inmostcaseswherethishasbeensuccessful,theyhavebeenmoleculeswithcomparativelylowmolecularweightandwhosepeptidebondshavebeenalteredtomakethemresistanttodigestion.Thesealtered,unnaturalanalogsareknownaspeptidomimetics,andthehypotensiveagentsinspiredbysnakevenompeptidesareoneoftheclassicalExamplesofhowthiscanbedone.巴西腹蛇第12頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶為一種二肽羧肽酶，此外它還是一種鋅肽酶，其催化作用水解裂去2個(gè)氨基酸。ACE作用示意圖第13頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天早期研究發(fā)現(xiàn)，D－芐基丁二酸是羧肽酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑

將抑制劑固定在酶上抑制酶活性血管緊張素轉(zhuǎn)化酶是二肽羧肽酶，其催化作用水解裂去2個(gè)氨基酸；而羧肽酶，只裂去1個(gè)氨基酸。Thelinkerseparatingthedockingcarboxylandthezinc-interactingcarboxylwouldthereforehavetobelonger.Thus,aseriesofdicarboxylicacidswerepreparedwithavarietyofaliphaticspacersbetweenthetwocarboxylgroupstoseeifthisideawouldworkwithACE.第14頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天合成了2－D－甲基丁二酰脯氨酸（SQ13297）與2－D－甲基戊二酰脯氨酸，實(shí)驗(yàn)結(jié)果抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶作用遠(yuǎn)比D－芐基丁二酸強(qiáng)。在其分子中，羧基是與酶系統(tǒng)的鋅離子作用的基團(tuán)，將其換為氨基、酰氨基、胍基等，作用并不增強(qiáng)，但如換為巰基，可生成難以解離的硫醇鋅鹽，與酶的結(jié)合更為牢固，抑制作用更強(qiáng)，稱卡托普利（Captopril,SQ14225），又稱巰甲丙脯酸。SQ13297SQ14225By1971severalsyntheticpeptide-basedanalogsofthepitviperagentshadbeenpreparedatSquibb(nowBristol–MyersSquibb)卡托普利副作用：分子中的巰基，易與體內(nèi)一些蛋白作用，從而產(chǎn)生皮疹等副作用。又開(kāi)發(fā)了伊那普利（enalapril），賴諾普利（lisinopril）等新的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，作為心血管系統(tǒng)藥物。第15頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天(四)酶蛋白的結(jié)構(gòu)與作用酶是生命作用的重要催化劑，主要由蛋白質(zhì)組成；酶還要其它物質(zhì)配合才能發(fā)揮其功能，如有的酶須有金屬離子，有的酶須有輔酶；酶有活性中心，在帶有金屬離子的酶內(nèi)，金屬離子往往處在活性中心。

人類單胺氧化酶B的模型有很強(qiáng)生理作用的單胺類物質(zhì)在發(fā)生這個(gè)反應(yīng)后失活，因此MAO有調(diào)節(jié)生物體內(nèi)胺濃度的功能。第16頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天組成酶蛋白的各種氨基酸分類：賴氨酸，精氨酸、組氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸等帶有極性基團(tuán)，因而有親水性；有些是堿性基團(tuán)，電離可生成陽(yáng)離子（－N＋H3），有些是酸性基團(tuán)，電離可生成陰離子（COO－）；有些氨基酸帶有甲基，異丙基等烴基，是親脂而疏水的基團(tuán)；苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、組氨酸等帶有苯基或雜環(huán)芳香體系，這些都是Л電子體系的平面結(jié)構(gòu)。

酶的活性中心，可能正是氨基酸所帶的官能團(tuán)。這些基團(tuán)與藥物分子的相應(yīng)基團(tuán)由于相互作用而結(jié)合，乃產(chǎn)生藥理效應(yīng)。

第17頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天第18頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天(四)

酶催化反應(yīng)的化學(xué)過(guò)程

酶催化的代謝反應(yīng)的的過(guò)程主要是質(zhì)子或電子的轉(zhuǎn)移。在反應(yīng)中止時(shí)，酶又恢復(fù)了原來(lái)的化學(xué)結(jié)構(gòu)，以下兩個(gè)實(shí)例說(shuō)明酶反應(yīng)的原理。

（1）核糖核酸酶水解核糖核酸的磷酸酯鍵反應(yīng)歷程與用稀的氫氧化鈉水解核糖核酸相似：第19頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天

酶催化反應(yīng)與NaOH液不同之處在于酶的活性中心的質(zhì)子接受體A與質(zhì)子給予體HB的兩個(gè)部位同時(shí)配合作用，反應(yīng)得以高效進(jìn)行。HBB第20頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天（2）磺胺藥物在體內(nèi)的代謝催化，轉(zhuǎn)化反應(yīng)為氨基乙?；?/p>

57位是組氨酸，102位為天冬氨酸，195為絲氨酸參與反應(yīng)。

NH2親核性大于SO2NH2,

但是通過(guò)酶催化后者被選擇性?；?。第21頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天（1）如第一例的A與B，或第二例的羧基，羥基，咪唑基，實(shí)際參與了催化反應(yīng)，可說(shuō)是酶的活性中心；（2）另有一些基團(tuán)，本身雖未參與反應(yīng)，卻將底物（如前例的核糖核酸或磺胺）結(jié)合在活性部位附近，以利反應(yīng)；（3）還有一些基團(tuán)并不與底物結(jié)合，但相互作用保持了酶蛋白的構(gòu)象，使活性構(gòu)象有一定空間排列，對(duì)酶的作用也是必要的；（4）酶蛋白的另一些基團(tuán)可能不起重要作用。以上兩例酶催化反應(yīng)特點(diǎn)：第22頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天(四)藥物與酶的結(jié)合力

藥物如抑制酶的作用，必須能與酶牢固地結(jié)合。結(jié)合通過(guò)兩者的一些原子或基團(tuán)產(chǎn)生結(jié)合力。共價(jià)鍵多數(shù)藥物與酶(以及下節(jié)所說(shuō)的受體)的結(jié)合是可逆的,當(dāng)細(xì)胞外液的藥物濃度降低時(shí),結(jié)合所成的復(fù)合物又復(fù)解離.僅少數(shù)藥物如烷化劑、?；瘎┑?可與受體產(chǎn)生共價(jià)鍵結(jié)合,例如甲氮芥(Mechlorethamine)可與活性氫(如SH,NH)進(jìn)行烷化反應(yīng)。(2)離子鍵藥物分子內(nèi)的羧基或磺?；谏硭釅A度中可電離為陰離子,與酶分子的陽(yáng)離子產(chǎn)生靜電結(jié)合。藥物分子的脂肪胺可與蛋白質(zhì)的羧基或核酸的磷酸基作用，因此大量的天然藥物與合成藥物是胺化合物。(3)氫鍵藥物與酶分子中所帶的羰基，酯基，酰胺基，醚基，酯基，羥基等可形成氫鍵，成氫鍵后體系的能量降低。

(4)范德華引力范德華引力是較弱的力，但若干基團(tuán)間產(chǎn)生的引力加在一起，也可積小成大。此外，藥物的非極性部分與酶的非極性部分靠近時(shí)，將其水分子擠出，也可降低體系的能量，使復(fù)合物更趨穩(wěn)定，這種作用稱疏水性結(jié)合。

(5)電荷轉(zhuǎn)移共軛體系的電子易于流動(dòng)，當(dāng)藥物與受體上的苯基、雜環(huán)基、羰基等共軛基團(tuán)并行時(shí)，電子產(chǎn)生流動(dòng)，生成電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物。第23頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天例：甲氨蝶呤對(duì)二氫葉酸還原酶抑制

二氫葉酸還原酶催化二氫葉酸還原為四氫葉酸，而四氫葉酸為生成嘌呤及嘧啶的重要物質(zhì)。甲氨蝶呤是二氫葉酸還原酶的抑制劑，從而干擾核酸的生成，于是抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)，同樣還抑制白血病癌細(xì)胞。

第24頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天HumanDHFRwithbounddihydrofolateandNADPH

二氫葉酸還原酶催化二氫葉酸還原為四氫葉酸第25頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天二氫葉酸(A)和甲氨蝶呤(B)與還原酶活性位置的結(jié)合(X-ray衍射簡(jiǎn)化圖)J.Mol.Biol.1994,237,212-235.第26頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天第二節(jié)受體

受體是細(xì)胞在進(jìn)化過(guò)程中形成的細(xì)胞蛋白組分，能識(shí)別周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，首先與之結(jié)合，并通過(guò)中介的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大系統(tǒng)，觸發(fā)隨后的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。(一)受體與配體的含義

受體的概念在百余年前就已開(kāi)端，1878年Langley研究阿托品與匹羅卡品對(duì)貓的唾液腺可產(chǎn)生相互拮抗作用，提出細(xì)胞內(nèi)有某種物質(zhì)，可與阿托品，匹羅卡品都形成化合物。1908年，Ehrlich將細(xì)胞內(nèi)與藥物形成化合物的物質(zhì)稱為接受物質(zhì)(Receptivesubstance)，能接受藥物的刺激，并傳遞刺激。

目前，受體已被證實(shí)為客觀存在的實(shí)體，類型繁多，作用機(jī)制多已被闡明，現(xiàn)在受體已不再是一個(gè)空泛籠統(tǒng)的概念。

受體分子在細(xì)胞中含量極微，1mg組織一般只含10fmol左右。能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)稱為配體。受體僅是一個(gè)“感覺(jué)器”，對(duì)相應(yīng)配體有極高的識(shí)別能力。受體-配體是生命活動(dòng)中的一種偶合，受體都有其內(nèi)源性配體，如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自身活性物等。更多受體相關(guān)內(nèi)容，受體：/view/23833.htm第27頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天

能激活受體的配體稱為激動(dòng)劑(agonist)

，能阻斷其活性的配體稱為拮抗劑(antagonist)，或稱阻斷劑(blocker)

。根據(jù)受體與配體結(jié)合的高度特異性，受體被分為若干亞型，如腎上腺素受體又分為α1、α2、β1和β2等亞型，其分布及功能都有區(qū)別。(二)激動(dòng)作用與拮抗作用

受體與配體有高度親和力，多數(shù)配體在1pmol～1nmol/L的濃度時(shí)即可引起細(xì)胞的藥理效應(yīng)。反應(yīng)之所以如此靈敏主要是靠后續(xù)的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，如細(xì)胞內(nèi)第二信使的放大、分化及整合功能。

酶、離子通道、抗原、核酸、多糖、脂質(zhì)等也與藥物結(jié)合，但這些物質(zhì)本身具有效應(yīng)力，故嚴(yán)格地說(shuō)不應(yīng)被認(rèn)為是受體。第28頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天(三)交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)的遞質(zhì)生物的許多活動(dòng)通過(guò)神經(jīng)或激素傳遞信息。

人體對(duì)外界刺激反應(yīng)：受到光、聲氣味等外界刺激時(shí)，先由身體外圍的眼、耳、鼻等感受器等發(fā)生興奮，興奮傳布到神經(jīng)末梢便轉(zhuǎn)化為神經(jīng)沖動(dòng)，經(jīng)傳入神經(jīng)，傳遞到中樞神經(jīng)，中樞神經(jīng)進(jìn)行分析與綜合，把神經(jīng)沖動(dòng)傳遞到傳出神經(jīng)，再到達(dá)肌肉，腺體等效應(yīng)器，發(fā)生機(jī)體對(duì)刺激的各種反應(yīng)，例如肌肉收縮、腺體分泌等。體內(nèi)感受器感受內(nèi)部刺激，如胃空時(shí)感覺(jué)餓，膀胱積尿時(shí)感覺(jué)脹。

傳入神經(jīng)與傳出神經(jīng)稱為周圍神經(jīng)(peripheralnervoussystem)，以有別于中樞神經(jīng)(centralnervoussystem)。凡與橫紋肌及皮膚等發(fā)生關(guān)系的神經(jīng)，稱肌體神經(jīng)系統(tǒng)(somaticnervoussystem)；與內(nèi)臟器官發(fā)生關(guān)系的，稱臟腑神經(jīng)系統(tǒng)(automaticnervoussystem)。臟腑神經(jīng)的傳出部分又分為交感與副交感兩種體系，這兩種神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)能互相對(duì)立卻互相配合，共同支配著臟腑器官的活動(dòng)。

第29頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天第30頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天

交感神經(jīng)使心跳加快加強(qiáng)，促進(jìn)血管收縮因而升高血壓，擴(kuò)張支氣管，使呼吸便利，抑制胃腸道運(yùn)動(dòng)；副交感神經(jīng)系統(tǒng)卻使心跳減慢，使血管舒張，因而降低血壓，促進(jìn)支氣管收縮，增進(jìn)胃腸道運(yùn)動(dòng)，增加胃液、胰液及膽汁等消化液的分泌。

第31頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的神經(jīng)沖動(dòng)傳遞媒介稱為神經(jīng)遞質(zhì)(Transmitter)副交感神經(jīng)產(chǎn)生的神經(jīng)遞質(zhì)為乙酰膽堿交感神經(jīng)產(chǎn)生的神經(jīng)遞質(zhì)為去甲腎上腺素(Norepinephrineornoradrenaline)中樞神經(jīng)也有可以釋放乙酰膽堿與去甲腎上腺素的神經(jīng)第32頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天(四)

去甲腎上腺素的生物化學(xué)酪氨酸羥化酶

芳香氨基酸脫羧酶

多巴胺羥化酶

苯乙醇胺甲基轉(zhuǎn)移酶在交感神經(jīng)末梢，去甲腎臟上腺素為最終產(chǎn)物第33頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天去甲腎上腺素合成以后，便儲(chǔ)存于神經(jīng)末梢顆粒體內(nèi)。在交感神經(jīng)沖動(dòng)時(shí)，便釋放去甲腎上腺素作為傳遞神經(jīng)沖動(dòng)的介質(zhì)。在交感神經(jīng)支配的組織，去甲腎上腺素還可通過(guò)重?cái)z取重儲(chǔ)存，以便再度利用。神經(jīng)沖動(dòng)而釋放的遞質(zhì)去甲腎上腺素，可與突觸后的效應(yīng)受體作用，從而產(chǎn)生各種效應(yīng)。

改變或干擾神經(jīng)遞質(zhì)儲(chǔ)存或釋放的藥物，自將影響交感神經(jīng)的效應(yīng)。利血平(reserpine)可將組織內(nèi)去甲腎上腺素大量釋放，釋放的不是游離的遞質(zhì)。而是經(jīng)代謝破壞的產(chǎn)物，因而不再有足夠遞質(zhì)與效應(yīng)受體作用，從而產(chǎn)生降低血壓的作用。

reserpine第34頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天

去甲腎上腺素自神經(jīng)末梢釋放以后，大部分重被攝取，又儲(chǔ)存在神經(jīng)末梢，以便繼續(xù)使用，但也有小部分經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化。(1)經(jīng)兒茶酚胺氧甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)的催化而將間位的羥基轉(zhuǎn)化為甲醚；(2)經(jīng)單胺氧化酶(MAO)的催化而脫胺氧化。第35頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天(五)腎上腺素受體

去甲腎上腺素與受體作用后可產(chǎn)生一系列不同的效應(yīng)。有些與去甲腎上腺素類似的化合物，也能激動(dòng)腎上腺素受體，產(chǎn)生與去甲腎上腺素相仿的效應(yīng)，稱擬交感胺。不同的擬交感胺產(chǎn)生的這類效應(yīng)各有強(qiáng)弱不同，有明顯的差異：苯福林即去氧腎上腺素對(duì)血管有強(qiáng)大的收縮作用，對(duì)腸平滑肌卻表現(xiàn)為松弛作用因此，Ahlquist提出一種遞質(zhì)兩種受體的學(xué)說(shuō)，交感神經(jīng)沖動(dòng)釋放的遞質(zhì)只有一種，即去甲腎上腺素，但能與這遞質(zhì)作用交感神經(jīng)效應(yīng)受體卻有兩種，即a受體與β受體。

第36頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天遞質(zhì)與a受體作用主要產(chǎn)生興奮性效應(yīng)，如血管收縮、子宮平滑肌收縮、瞳孔擴(kuò)大，但也產(chǎn)生抑制性效應(yīng)，如腸平滑肌舒張。遞質(zhì)與β受體作用主要產(chǎn)生抑制性效應(yīng)，如血管舒張、子宮抑制、支氣管平滑肌舒張，但也產(chǎn)生一種興奮性效應(yīng)，即心肌興奮。

三種兒茶酚胺作用于a受體產(chǎn)生效應(yīng)的強(qiáng)弱次序?yàn)椋耗I上腺素>去甲腎上腺素>異丙腎上腺素;作用于β受體產(chǎn)生的效應(yīng)強(qiáng)弱次序?yàn)椋寒惐I上腺素>腎上腺素>去甲腎上腺素第37頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天

有些抗腎上腺素藥如麥角生物堿、雙芐胺(dibenamine)、哌羅克生(piperoxan)拮抗a受體，但這類藥物不能拮抗遞質(zhì)對(duì)β受體產(chǎn)生的效應(yīng)，因而他們是a受體拮抗劑（或稱阻滯劑〕。

普萘洛爾另一些藥物如普萘洛爾(propranolol)等特異性的拮抗β受體產(chǎn)生的效應(yīng)

第38頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天突觸前突觸后a受體分為a1和a2兩種亞型

a1受體是突觸后效應(yīng)受體，a2是突觸前自身調(diào)節(jié)受體。a2受體激動(dòng)劑與a2受體作用時(shí)抑制去甲腎上腺素的釋放，拮抗劑與它作用時(shí)促進(jìn)去甲腎上腺素的釋放。

第39頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天

酚妥拉明(phentolamine)與酚芐明(phenoxybenzamine)是a受體阻滯藥，但由于同時(shí)拮抗a1受體和a2受體，沒(méi)有明顯的選擇性，因此沒(méi)有預(yù)期降低血壓的療效。酚妥拉明酚芐明

后來(lái)，開(kāi)發(fā)了只拮抗a1受體，不拮抗a2受體的選擇性阻滯劑哌唑嗪(prazosin)，不會(huì)促進(jìn)去甲腎上腺素的釋放，適宜于臨床用以治療高血壓患者。以后又出現(xiàn)了一系列類似藥物如特拉唑嗪(terazosin)，阿夫唑嗪(alfuzosin)等，也有降壓作用。

第40頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天

近年發(fā)現(xiàn)a1受體還可進(jìn)一步區(qū)分為a1a、a1b、a1c三種subtype。前列腺增生癥(ΒDH)是常見(jiàn)的老年癥，發(fā)病率極高，常導(dǎo)致患者排尿困難、殘尿、尿急、尿頻、夜尿等。前列腺基質(zhì)的大量平滑肌細(xì)胞受交感神經(jīng)支配，神經(jīng)興奮使這類平滑肌收縮，致使下尿道阻力增加，從而排尿困難。近年鑒定前列腺平滑肌的受體屬a1a受體。曾使用哌唑嗪、特拉唑嗪這類藥物治療，這類藥物對(duì)a1和a2受體雖有選擇性，但對(duì)a1a、a1b、a1c受體沒(méi)有選擇性拮抗，在緩解前列腺增生的同時(shí)，因可產(chǎn)生體位性低血壓、疲憊、困倦、性功能障礙等副作用。Tamaulosin對(duì)下尿道的選擇性超過(guò)動(dòng)脈血壓10倍，從而暈厥、眩暈、體位性低血壓等心血管系統(tǒng)作用可減輕。

Tamaulosin坦索羅辛第41頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天β受體分為β1和β2兩種亞型

對(duì)心臟的興奮效應(yīng)屬β1受體效應(yīng)，對(duì)支氣管平滑肌的松弛效應(yīng)屬β2受體效應(yīng)以異丙腎上腺素給藥，可導(dǎo)致心率加快，心臟收縮力與收縮速度增加，及增強(qiáng)沖動(dòng)在心肌的傳導(dǎo)。還使心臟以外的β受體興奮，導(dǎo)致支氣管、腸、子宮、血管等平滑肌松弛。

普萘洛爾同樣拮抗β1與β2受體，而美托洛爾(metoprolol)阻斷心臟β1受體作用比阻斷β2受體作用要強(qiáng)10倍，因而認(rèn)為是特異性β1受體拮抗劑。醋丁洛爾(acebutolol)也以作用于β1受體占優(yōu)。

第42頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天異丙腎上腺素對(duì)β1和β2受體沒(méi)有選擇性，哮喘患者以氣霧劑給藥，一分鐘內(nèi)即可舒張支氣管，但興奮心臟的效應(yīng)成為副作用。特異性β2受體激動(dòng)劑對(duì)支氣管作用較強(qiáng)，對(duì)心臟作用較輕。第43頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天(六)膽堿受體乙酰膽堿是副交感神經(jīng)的遞質(zhì)，凡產(chǎn)生與乙酰膽堿類似效應(yīng)的藥物稱擬膽堿藥：膽堿神經(jīng)興奮產(chǎn)生縮小瞳孔的效應(yīng)。毛果蕓香堿是擬膽堿藥，有相似作用，可降低眼內(nèi)壓。和乙酰膽堿受體拮抗的藥物稱抗膽堿藥。阿托品有散瞳作用。散瞳驗(yàn)光：驗(yàn)光時(shí)如果不散大瞳孔，睫狀肌的調(diào)節(jié)作用可使晶狀體變凸，屈光力增強(qiáng)，不能把調(diào)節(jié)性近視即所謂假性近視成分除去，而影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。

第44頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天膽堿受體分M－受體和N－受體兩種亞型按其對(duì)天然生物堿毒蕈堿(Muscarine)或煙堿(Nicotine)的敏感性不同，膽堿受體分為兩類：即毒蕈堿樣膽堿受體，簡(jiǎn)稱M膽堿受體和煙堿樣膽堿受體，簡(jiǎn)稱N膽堿受體。

第45頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天乙酰膽堿代謝轉(zhuǎn)化時(shí)經(jīng)膽堿脂酶的催化而水解：

膽堿脂酶抑制劑延緩乙酰膽堿的水解第46頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天乙酰膽堿酯酶抑制劑，即抗膽堿酯酶藥能抑制乙酰膽堿酯酶(Acetylcholinesterase,AChE)的活性，使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿不致被AChE水解，導(dǎo)致乙酰膽堿濃度增高，使乙酰膽堿的作用延長(zhǎng)并增強(qiáng)。因此是間接的擬膽堿藥。根據(jù)抗膽堿酯酶藥與AChE結(jié)合后水解速率的快慢，可分為可逆性和不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制及兩類。不可逆可逆，用于重癥肌無(wú)力，手術(shù)后腹氣脹及尿潴留等

第47頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天ThefarmoretoxicsarinwasdevelopedbySchraderandOttoAmbrosin1938,beingnamedafterthemandRudrigerandvanderLindeofthechemicalwarfaredivisionoftheWehrmacht;amere1mgofthiswascapableofkillinganadultwithinminutesafterbeingabsorbedthroughtheskin神經(jīng)毒氣：易揮發(fā)不可逆乙酰膽堿酯酶抑制劑塔崩沙林維?？怂?995年3月20日，日本邪教組織奧姆真理教在東京主要地鐵線路的車廂內(nèi)釋放沙林毒氣，導(dǎo)致12人死亡，制造了震驚世界的東京地鐵沙林事件。Tabunwasallegedlyusedforthefirsttimein1980duringtheIran–Iraqwar第48頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天運(yùn)動(dòng)神經(jīng)自神經(jīng)纖維傳遞沖動(dòng)到骨骼肌或平滑肌也通過(guò)釋放乙酰膽堿，重癥肌無(wú)力是由于體內(nèi)產(chǎn)生自身抗體，占去膽堿神經(jīng)受體，神經(jīng)興奮時(shí)釋放的乙酰膽堿沒(méi)有足夠游離受體足以結(jié)合，產(chǎn)生的肌肉收縮效應(yīng)不夠。患者起重癥肌無(wú)力常在15－35歲，女性比男性多，男性起病也較遲。最突出的癥狀為患肌在重復(fù)活動(dòng)不長(zhǎng)時(shí)間后迅速疲乏無(wú)力，往往上樓都覺(jué)得困難，經(jīng)休息后肌力有不等程度的恢復(fù)，因而患者常晨起較好，入晚趨重，起病大多緩慢，受累肌肉因人而異，同一患者也因時(shí)而異，臨床上眼肌無(wú)力較普遍，眼瞼下垂、閉目無(wú)力。與呼吸運(yùn)動(dòng)密切相關(guān)的延髓肌、呼吸肌進(jìn)行性無(wú)力，嚴(yán)重影響呼吸機(jī)能。用新斯的明、吡啶斯的明等抗膽堿酯酶藥，可使肌力暫時(shí)得到改善。

重癥肌無(wú)力第49頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天老年性和早老性癡呆是一種進(jìn)行性退化性疾病。是以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶性能力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行性退化疾病。主要病理變化包括腦內(nèi)發(fā)生老年斑，神經(jīng)纖維纏結(jié)和選擇性神經(jīng)元及突觸丟失。腦內(nèi)產(chǎn)生β-淀粉樣蛋白導(dǎo)致神經(jīng)纖維纏結(jié)。

1980年德國(guó)醫(yī)生Alzheimer鑒定這疾病，因而世稱Alzheimersdisease?；颊咭话阍?5歲左右開(kāi)始出現(xiàn)這疾病，個(gè)別的在45歲之后即出現(xiàn)癥狀。65歲以上人群患病率5％，85歲以上15％。最初癥狀似為出神，心不在焉，多次找不到常用的物件，說(shuō)不出熟人的名字，從明顯的健忘癥狀，到定向力障礙，辨別周圍環(huán)境有困難，部分喪失語(yǔ)言能力，習(xí)性也發(fā)生變化，有極端壓抑和反常情緒，無(wú)緣無(wú)故懷疑、恐懼，以后發(fā)展至不會(huì)走路，失去讀、寫(xiě)、語(yǔ)言能力，最后完全喪失腦機(jī)能呈癡呆，往往由于食物入肺而致肺炎死亡。

本病的病理組織改變主要在腦區(qū)，包括皮層、海馬、白質(zhì)等萎縮，多種神經(jīng)元尤其膽堿神經(jīng)元變性，膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶水平降低。尸檢患者腦內(nèi)含有大量淀粉蛋白沉積形成老年斑，并發(fā)現(xiàn)神經(jīng)纖維相纏繞。

M－膽堿受體激動(dòng)劑能緩減癥狀，但能通過(guò)血腦屏障的膽堿酯酶抑制劑更為有效。第50頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天第51頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天

上海藥物所從中藥石杉分離出新的石松生物堿，稱石杉?jí)A甲?？筛纳评夏耆擞洃?，對(duì)Alzheimer病患者能增加記憶和認(rèn)知行為。第52頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天(七)多巴胺受體過(guò)去認(rèn)為多巴胺是去甲腎上腺素生物合成的中間體后來(lái)發(fā)現(xiàn)多巴胺是腦內(nèi)獨(dú)立存在的神經(jīng)遞質(zhì)，對(duì)于維持人體正常的精神活動(dòng)和機(jī)體調(diào)控運(yùn)動(dòng)起著重要作用。第53頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天多巴胺神經(jīng)的功能包括調(diào)節(jié)情緒與感情，控制運(yùn)動(dòng)識(shí)別等功能，還分泌催乳素，對(duì)于視覺(jué)、心血管、腎臟及胃腸道功能也有影響。

多巴胺神經(jīng)受體還分為D1、D2、D3、D4、D5五種亞型，其中D1和D5受體歸結(jié)為D1樣受體，D2、D3、D4受體歸結(jié)為D2樣受體。多巴胺神經(jīng)調(diào)控失常可出現(xiàn)震顫麻痹癥與精神病。震顫麻痹癥又稱帕金森癥(parkinson’sdisease)，是中樞神經(jīng)變性疾病

以震顫肌強(qiáng)直及運(yùn)動(dòng)減少為主要癥狀，典型的震顫為靜止型震顫，肢體處于靜止?fàn)顟B(tài)時(shí)出現(xiàn)，隨意運(yùn)動(dòng)時(shí)可減輕或暫時(shí)停止。疾病進(jìn)入晚期時(shí)，震顫變?yōu)榻?jīng)?；?，即使隨意運(yùn)動(dòng)時(shí)也不減輕，情緒激動(dòng)時(shí)震顫加重，睡眠時(shí)停止。下頜、唇、舌、頭部一般最晚波及。強(qiáng)直由于肌張力增高，多由一側(cè)小肢近端開(kāi)始，漸及遠(yuǎn)端、對(duì)側(cè)和身體，面肌強(qiáng)直，使表情動(dòng)作和眨目減少，成為“面具臉”。頸肌和軀干肌強(qiáng)直，形成屈曲狀態(tài)，頭部前傾、軀干俯屈、上肢曲肘、前臂內(nèi)收、伸腕、下肢屈膝、屈髖、旋頸和轉(zhuǎn)體運(yùn)動(dòng)緩慢，手足姿勢(shì)特殊，指間關(guān)節(jié)直。由于肌強(qiáng)直加上姿勢(shì)反射障礙可引起運(yùn)動(dòng)障礙，動(dòng)作緩慢，尤以始動(dòng)為甚，寫(xiě)字彎彎曲曲，越寫(xiě)越小，步態(tài)障礙突出，步伐變小，起步困難，邁步即以極小步伐前沖，越走越快，不能及時(shí)停步和轉(zhuǎn)彎。由于強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)減少，日常生活難以自理，坐下便難以起立，睡眠難以翻身、穿衣、脫鞋、洗臉、刷牙都有困難。咽肌運(yùn)動(dòng)障礙使唾液難以咽下，造成大量流涎。第54頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天酪氨酸羥化酶減少或活性降低，造成紋狀體多巴胺明顯減少，于是患者中腦黑質(zhì)神經(jīng)元及其通路退化。紋狀體：基底神經(jīng)節(jié)的主要組成部分，包括豆?fàn)詈撕臀矤詈?。殼核和尾狀核通過(guò)大量條紋狀細(xì)胞橋互相連接，所以得名紋狀體。第55頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天針對(duì)這原因，應(yīng)用左旋多巴給藥。氨基酸能通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)透過(guò)血腦屏障，再經(jīng)脫羧酶作用而轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶?。左旋多巴能?0－60％患者的強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和震顫等癥狀明顯改善。

口服左旋多巴只有1％藥物滲入腦內(nèi)，大部分在進(jìn)入腦內(nèi)以前在外周脫羧生成多巴胺，大量多巴胺在外周使80％患者產(chǎn)生惡心、嘔吐等胃腸道副作用，10％患者出現(xiàn)心律失常，25％患者出現(xiàn)體位性低血壓。校正的一種方法為與脫羧酶抑制劑合用，這抑制劑不使?jié)B入腦內(nèi)，只能在外周產(chǎn)生抑制脫羧作用。常用的抑制劑如卡比多巴(carbidopa)或芐絲肼(benserazide)。第56頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天左旋多巴在進(jìn)入腦內(nèi)以前，還可大量在外周經(jīng)O－甲基轉(zhuǎn)移酶催化，成為3－O－甲氧基化合物。要使更多的多巴進(jìn)入腦內(nèi)，便需進(jìn)一步抑制外周的O－甲基轉(zhuǎn)移酶，以便提高藥效，減輕副作用，下列藥物經(jīng)廣泛臨床試驗(yàn)，可延長(zhǎng)多巴半衰期，使腦內(nèi)多巴的水平穩(wěn)定。第57頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天多巴胺又可經(jīng)單胺氧化酶的催化而脫氨代謝，失去活性。下列化合物為非可逆單胺氧化酶B抑制劑。MAOB主要作用在紋狀體的多巴胺。司來(lái)吉蘭(商標(biāo)名Deprenyl)可延緩神經(jīng)元的死亡?；颊哂米笮喟童熜П局饾u減弱，加用司來(lái)吉蘭后可改善。

第58頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天精神分裂癥指思維、情感和行為分裂、互不協(xié)調(diào)。患者聯(lián)想散漫，情感淡漠，言行怪異，脫離現(xiàn)實(shí)，但否認(rèn)自己有病。精神分裂癥的特征為幻聽(tīng)、幻視、幻覺(jué)，常誤聽(tīng)有人喚他名字，鳥(niǎo)鳴以為鳥(niǎo)對(duì)他講話，鐘的滴答聲以為在罵他。看到天上云彩以為人物漂游，還有的經(jīng)常覺(jué)得看到自己，稱自窺癥。

腦內(nèi)多巴胺神經(jīng)亢進(jìn)導(dǎo)致精神分裂癥

多巴胺神經(jīng)過(guò)度激活是產(chǎn)生精神病的原因，腦內(nèi)多巴胺神經(jīng)受體的結(jié)合明顯增加(受體變敏感)，多巴胺及其受體含量增多等都可能是精神病原因?？墒牵喟桶飞窠?jīng)還和運(yùn)動(dòng)功能有關(guān)，阻斷了多巴胺神經(jīng)受體，也必然損傷運(yùn)動(dòng)功能(精神病藥物副作用原因)。

第59頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天氯丙嗪是第一個(gè)治療精神病藥物，能減少患者的幻想、幻覺(jué)，降低激動(dòng)興奮，雖產(chǎn)生嗜眠、倦怠，但意識(shí)清楚，還能止吐、治療酒精中毒。

安定藥(tranquillizer)：中樞多巴胺神經(jīng)拮抗劑第60頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天在應(yīng)用氯丙嗪的基礎(chǔ)上，探索類似新藥，先后發(fā)展了硫利達(dá)嗪(thioridazine),氟奮乃靜（fluphenazine),替沃噻啶(thiothixeneortiotixene),氟哌啶醇(haloperidol)等藥物。

替沃噻啶

應(yīng)用安定藥物雖可使部分患者的癥狀緩解，但仍遺留許多問(wèn)題。

精神分裂癥可分為陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀兩大類：陽(yáng)性癥狀：是指正常功能的夸大和歪曲，如幻覺(jué)，妄想，思維形式障礙，反復(fù)的離奇行為等。陰性癥狀：指正常功能的減弱或喪失，如思維言語(yǔ)貧乏，情感淡漠，意志及主動(dòng)性缺乏，疏遠(yuǎn)群體交往等。前述安定藥只緩解陽(yáng)性癥狀，但陰性癥狀不但不能緩解，甚或使之加重。

第61頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天在用安定藥治療過(guò)程中，還可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能障礙的錐體外系癥候群，包括急性肌張力障礙，即不自主地僵硬性收縮軀體的肌肉，靜坐不能，表現(xiàn)為坐立不安，不停地動(dòng)作，震顫麻痹癥候群，表現(xiàn)為震顫，僵硬，以及意識(shí)，記憶功能的明顯損傷。這些副作用雖可采用逐漸遞減劑量的方式加以控制，但減少藥量往往可使精神病復(fù)發(fā)。長(zhǎng)期用藥后出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，主要表現(xiàn)為口、舌、頰或軀體其它部位呈現(xiàn)各種不自主的運(yùn)動(dòng)，這些癥狀一經(jīng)出現(xiàn)難以恢復(fù)。

安定藥其它副作用錐體系：大腦皮層下行控制軀體運(yùn)動(dòng)的最直接路徑。主要是管理骨骼肌的隨意運(yùn)動(dòng)。錐體外系：錐體系外與軀體運(yùn)動(dòng)有關(guān)的傳導(dǎo)通路統(tǒng)稱為錐體外系。第62頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天非常規(guī)精神病藥物氯氮平及其改進(jìn)

在尋找抗精神病新藥的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)二苯并二氮雜環(huán)卓類化合物氯氮平(clozapine)的作用與過(guò)去應(yīng)用的精神病藥物性質(zhì)不同：對(duì)精神病的陽(yáng)性與陰性癥狀都有療效，而較少產(chǎn)生錐體外系副作用，基本上不產(chǎn)生遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，并有抗震顫麻痹癥作用；它不促使分泌催產(chǎn)素；對(duì)常用安定藥難以奏效的精神分裂癥患者，服用氯氮平卻可改善癥狀。典型副作用：1－3％的患者可產(chǎn)生粒性白細(xì)胞減少，這是一種免疫性副作用，可能是由于藥物與體內(nèi)大分子化合物結(jié)合形成抗體，導(dǎo)致免疫反應(yīng)。

因此僅對(duì)其它藥物無(wú)效的精神病患者服用，或其它藥物已產(chǎn)生遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的患者服用可誘發(fā)癲癇

仍不免粒性白細(xì)胞減少癥

第63頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天D3受體在邊緣葉最多，這腦區(qū)可能調(diào)節(jié)對(duì)思維與情緒的控制。D4受體的失常與精神分裂癥的病理學(xué)更為相關(guān)，精神病患者尸檢發(fā)現(xiàn)D4受體數(shù)目為正常人的2－6倍。這些結(jié)果促使研究者尋找特異性D3受體與D4受體拮抗劑試探其對(duì)精神病的效用。選擇性多巴胺受體抑制劑YM－43611是強(qiáng)效的D3與D4受體拮抗劑，對(duì)D3/D4受體的選擇性為110，D4/D2受體的選擇性為10，對(duì)小鼠試驗(yàn)符合非典型抗精神病藥物。NGD94－1是特異性D4受體拮抗劑，并不影響大鼠的運(yùn)動(dòng)功能。第64頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天可是，L－745870是特異性高親和的D4受體拮抗劑，與安慰劑對(duì)照在醫(yī)院進(jìn)行二期精神病患者臨床試驗(yàn)，服藥4周，患者能耐受，患者體內(nèi)血漿藥物濃度以及D4受體占據(jù)與結(jié)合試驗(yàn)結(jié)果平行，但精神病患者的癥狀未見(jiàn)改善。這說(shuō)明需要更多的特異性受體拮抗劑的臨床試驗(yàn)當(dāng)能澄清亞型受體與精神病的關(guān)系

第65頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天腦內(nèi)一些神經(jīng)雖由不同化學(xué)介質(zhì)傳遞其神經(jīng)沖動(dòng)，它們卻相互作用和制約。其中5－羥色胺和多巴胺神經(jīng)之間的相互作用頗受重視。氯氮平除了拮抗多巴胺受體外，還拮抗5－羥色胺。生化、電生理，行為等方面的研究都觀察到5－羥色胺神經(jīng)與多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)功能上有相互作用，因而導(dǎo)致尋找對(duì)多巴胺受體與5－羥色胺受體都有拮抗作用的新物質(zhì)。第66頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天(八)5-羥色胺受體5－羥色胺（5－HT）作為神經(jīng)遞質(zhì)在1948年就已發(fā)現(xiàn)，其后認(rèn)識(shí)到它和情緒、痛感、饑餓、睡眠等中樞神經(jīng)的活動(dòng)，以及抑郁，焦慮、偏頭痛等病理狀態(tài)有關(guān)。

5－羥色胺受體至少有7種亞型，即5－HT1，5－HT2，5－HT3，5－HT4，5－HT5，5－HT6，5－HT7。其中5－HT1受體又可分為5－HT1A，5－HT1B，5－HT1D，5－HT1E，5－HT1F。5－HT2受體又可分為5－HT2A，5－HT2B，5－HT2C諸型。

有間接的證據(jù)提示偏頭痛的病理與5－羥色胺有關(guān)。偏頭痛是神經(jīng)科常見(jiàn)的疾病，患者約占男性成人9％，女性成人16％，始發(fā)于青春期，20至35歲為發(fā)病高峰，也有女性在更年期初發(fā)，10歲以下及70歲以上很少發(fā)病，患者常生性聰明，言行敏捷但多疑，自尊性很強(qiáng)，易怒，固執(zhí)孤僻，主觀任性，但雄心勃勃，好勝喜爭(zhēng)卻又膽小，把怨恨埋在心頭，引起無(wú)限煩惱。第67頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天TheHeadAche.GeorgeCruikshank第68頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天偏頭痛是由于血管收縮和舒張的功能障礙，頭部血管先痙攣后舒張

在偏頭痛發(fā)作前，患者先自神經(jīng)末梢或血小板釋放5－羥色胺，后者有血管收縮作用，使顱內(nèi)血管收縮，血流便不暢通，眼動(dòng)脈也隨著收縮，血流不暢引起視覺(jué)異常。大腦血流量改變也使皮層功能紊亂，造成恐懼、緊張、不安、眩暈。隔了一段時(shí)間，5－羥色胺已代謝氧化，血管產(chǎn)生反作用導(dǎo)致擴(kuò)張，但擴(kuò)張的是大動(dòng)脈與大靜脈，小血管尚處于收縮狀態(tài)，血液積聚在大血管內(nèi)不易流動(dòng)，大腦皮層血液供應(yīng)不足，皮層缺氧導(dǎo)致頭痛及麻木、乏力、更因血管擴(kuò)張導(dǎo)致釋放緩激肽（bradykinin），后者有致痛作用，產(chǎn)生搏動(dòng)性頭痛，更因頭部肌肉收縮而使頭痛達(dá)數(shù)小時(shí)至數(shù)日。

第69頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天5－HT1受體中，5－HT1D受體在哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)中含量最多，近年發(fā)現(xiàn)5－HT1D激動(dòng)劑可用于治療偏頭痛。

舒馬曲坦（sumatriptan），它激動(dòng)5－HT1D受體，收縮顱內(nèi)血管平滑肌，并抑制自三叉神經(jīng)感覺(jué)神經(jīng)元釋放多肽激素，這二機(jī)制都有助于緩解偏頭痛。舒馬曲坦的生物利用度較低，優(yōu)化其結(jié)構(gòu)開(kāi)發(fā)的rizatriptan(MK-462)口服吸收迅速，生物利用度更高，Zalmitriptan也是同類型激動(dòng)劑，臨床試驗(yàn)服后2小時(shí)頭痛消失。第70頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天舒馬曲坦的代謝轉(zhuǎn)化途徑主要通過(guò)單胺氧化酶脫氨氧化，將二甲氨基改造為剛性的環(huán)狀胺，代謝破壞減緩，如CP－122,288抑制神經(jīng)性炎癥作用比舒馬曲坦強(qiáng)7萬(wàn)倍。Eletriptan,naratriptan,avitriptan,BMS-181,885等也都有環(huán)狀胺結(jié)構(gòu)，Alniditan沒(méi)有色胺結(jié)構(gòu)，都有激動(dòng)5－HT1D樣受體作用。第71頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天

前述各種藥物緩解偏頭痛雖有效，選擇性激動(dòng)5－HT1D，而對(duì)受體5－HT2，5－HT3沒(méi)有作用（二者與惡心，嘔吐有關(guān)），但是對(duì)人的5－HT1D和5－HT1B兩種受體有同樣親和力，激動(dòng)5－HT1B可收縮外周血管，包括冠狀動(dòng)脈，因而對(duì)冠心病患者的應(yīng)用受到限制，于是導(dǎo)致尋找特異性作用于5－HT1D受體的藥物。L－772，405和L－776，606對(duì)5－HT1D受體的親和力為5－HT1B受體的200倍以上。第72頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天5-羥色胺與抗癌藥物副作用

5－HT3受體廣泛分布與中樞感覺(jué)神經(jīng)及外周神經(jīng)，其中腸神經(jīng)的5－HT3受體的功能包括抑制胃腸道的運(yùn)動(dòng)。體內(nèi)的5－羥色胺有80％存在于胃腸道，在腸內(nèi)大多貯存于嗜鉻細(xì)胞中?？拱┧幬锟蓪⑹茹t細(xì)胞所貯存5－羥色胺釋放，因而癌癥患者服用抗癌藥后，釋放的5－羥色胺刺激迷走神經(jīng)的5－HT3受體，再通過(guò)神經(jīng)傳導(dǎo)將信息傳遞到中樞神經(jīng)，激活腦內(nèi)嘔吐中心，產(chǎn)生嘔吐作用，這是抗癌藥物產(chǎn)生嘔吐副作用的原因。在抗癌藥中，順鉑的嘔吐反應(yīng)最為劇烈，其他如阿霉素，環(huán)磷酰胺等也能引起劇烈嘔吐，放射療法也有此副反應(yīng)。用藥物拮抗5-HT3受體，阻擾其與釋放的5－羥色胺結(jié)合，以阻斷嘔吐的信息傳遞，便有利于惡體腫瘤患者對(duì)抗癌藥物的耐受。第73頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天(九)組胺受體過(guò)敏性疾病及消化道潰瘍兩類疾病均與體內(nèi)的活性物質(zhì)組胺(Histamine)有關(guān)系，已發(fā)現(xiàn)組胺受體有H1受體、H2受體、H3受體三種亞型，H1受體拮抗劑臨床上用作抗過(guò)敏藥，H2受體拮抗劑臨床上用作抗?jié)兯?。機(jī)體遇到蛋白質(zhì)等外來(lái)物質(zhì)入侵，常會(huì)發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生抗體以中和入侵的物質(zhì)，抗體是蛋白質(zhì)，入侵的物質(zhì)叫做抗原，或反應(yīng)原。過(guò)去認(rèn)為它是蛋白質(zhì)、多糖等高分子物質(zhì)才能成為反應(yīng)原，后來(lái)發(fā)現(xiàn)多種簡(jiǎn)單化合物，包括藥物、染料、疫苗、抗生素等都能成為反應(yīng)原?？贵w一經(jīng)生成，便潛存在機(jī)體組織以內(nèi)，以后再遇相同反應(yīng)原時(shí)，便會(huì)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。過(guò)敏原觸發(fā)分泌的是IgE抗體。一般人的IgE只占整個(gè)抗體的10萬(wàn)分之一左右，但有過(guò)敏素質(zhì)的人，產(chǎn)生的IgE可為常人數(shù)千倍。在人類進(jìn)化過(guò)程，IgE本來(lái)為了攻擊入侵的寄生蟲(chóng)。在發(fā)展中國(guó)家，瘧疾、血吸蟲(chóng)病、錐蟲(chóng)病等是健康的主要危害，IgE等的免疫機(jī)能對(duì)保護(hù)人體起著重要作用。在衛(wèi)生先進(jìn)國(guó)家，寄生蟲(chóng)已經(jīng)大多消滅，IgE便攻擊病原體以外的抗原，造成各種不同過(guò)敏癥。IgE對(duì)細(xì)胞有親和性，促使鈣離子流入細(xì)胞內(nèi)，便導(dǎo)使細(xì)胞釋放強(qiáng)效的化學(xué)活性物質(zhì)，包括組胺(histamine)。第74頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天組胺可能先與組織上的受體作用，導(dǎo)致平滑肌收縮，毛細(xì)血管壁滲透性增加，神經(jīng)末梢反應(yīng)因而引起皮膚紅腫并發(fā)癢發(fā)痛、眼、鼻、肺及胃酸分泌增加，頭痛、眩暈、心跳過(guò)快、血壓下降。與同一受體結(jié)合的拮抗物質(zhì)應(yīng)有可能減輕或消除組胺的癥狀。經(jīng)典的抗組胺藥，便在這樣設(shè)想下開(kāi)發(fā)以治療過(guò)敏癥狀。第75頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天這些藥物消除各種過(guò)敏癥狀，異丙嗪(promethazine)并有輕度的鎮(zhèn)靜與止吐作用，用于蕁麻癥，枯草熱，血管運(yùn)動(dòng)神經(jīng)性鼻炎，血管神經(jīng)性水腫、血清病、接觸性鼻炎，過(guò)敏性結(jié)膜炎等治療，此外，尚可用于暈動(dòng)病、孕期嘔吐、減少輸血反應(yīng)，外用還可治蟲(chóng)咬、神經(jīng)性皮炎、搔癢癥等。屈米通還可用于傷風(fēng)感冒。異丙嗪有止吐作用，可用于孕期嘔吐、暈車暈船。第76頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天前述抗組胺藥只能拮抗組胺H1：(1)有效地阻斷組胺對(duì)平滑肌如腸、支氣管等收縮作用以及對(duì)毛細(xì)血管的通透作用；(2)只能部分阻斷組胺對(duì)毛細(xì)血管的舒張作用；(3)不能阻斷組胺促進(jìn)胃酸分泌作用。組胺和H2受體作用興奮胃液分泌、興奮心房、抑制子宮、舒張血管等效應(yīng)，不能為前述抗組胺藥所拮抗。

西咪替丁（Cimetidine）是通過(guò)合理藥物設(shè)計(jì)的方法得到第一個(gè)治療胃潰瘍的H2受體拮抗劑。它是以組胺為先導(dǎo)化合物，保留其咪唑環(huán)，由于發(fā)現(xiàn)在咪唑環(huán)5位引入推電子基團(tuán)可增強(qiáng)其對(duì)H2受體拮抗作用，因此在5位引入甲基，改變4位上的側(cè)鏈，將側(cè)鏈延長(zhǎng)并在側(cè)鏈末端引入胍基或硫脲基，將側(cè)鏈中第二個(gè)亞甲基換成硫原子，由于發(fā)現(xiàn)分子中有硫脲基時(shí)可引起腎損傷及粒細(xì)胞缺乏癥，以氰胍基取代硫脲基，得到西咪替丁。

西咪替丁控制胃酸分泌

第77頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天(十)血管緊張素受體血管緊張素Ⅱ是8個(gè)氨基酸組成的多肽，有強(qiáng)烈收縮血管與升高血壓作用，是機(jī)體維持一定血壓的物質(zhì)。抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶減少血管緊張素Ⅱ可以降低血壓。從治療高血壓病的角度出發(fā)，設(shè)法改變血管緊張素Ⅱ的結(jié)構(gòu)，如能與受體有強(qiáng)大親和力，但不產(chǎn)生升壓效應(yīng)，便可拮抗受體而產(chǎn)生降壓作用。早期曾將這八肽的某些氨基酸調(diào)換，合成類似多肽，曾找到一些多肽物質(zhì)在靜注時(shí)可產(chǎn)生降壓作用，只因在體內(nèi)可迅速被蛋白水解酶分解，口服不產(chǎn)生降壓效應(yīng)。

第78頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天在研究中發(fā)現(xiàn)1－芐基咪唑－5－乙酸在體外試驗(yàn)?zāi)軐?duì)抗從兔或大鼠動(dòng)脈中分出的血管緊張素Ⅱ受體，靜脈注射也能降低動(dòng)脈血壓。lorsartan,Dup753在動(dòng)物模型中，有降壓利尿功效改進(jìn)后，與受體親核力增加10倍親和力再增1個(gè)數(shù)量級(jí)1個(gè)羧基兩個(gè)羧基增加兩個(gè)羧基間距EXP6803與EXP7711對(duì)動(dòng)脈靜脈注射雖產(chǎn)生降壓效應(yīng)，口服卻無(wú)效，這是由于羧基的較高水溶性，使化合物的脂溶性降低，導(dǎo)致不易吸收。

將羧基改換為雖有酸性，但脂溶性較高的四氮唑，便制成需要的藥物氯沙坦，不但口服有效，臨床試驗(yàn)也顯示其降壓作用的持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。第79頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天第80頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天第二章藥理學(xué)基礎(chǔ)第三節(jié)第二信使

第81頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天(一)環(huán)磷酸腺苷和環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷

神經(jīng)遞質(zhì)和激素傳遞信息，通過(guò)兩種環(huán)狀核苷酸相互作用。從ATP產(chǎn)生環(huán)磷酸腺苷(cAMP)，從GTP產(chǎn)生環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)。

第82頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天ATPcAMP

第二信使的作用是對(duì)胞外信號(hào)起轉(zhuǎn)換和放大的作用，可激活蛋白激酶起生理作用或作用于細(xì)胞內(nèi)配體門控性通道使膜電位改變神經(jīng)遞質(zhì)或激素與處在細(xì)胞膜外側(cè)的受體結(jié)合后，便激活細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)的腺苷環(huán)化酶(adenylylcyclase)，乃將三磷酸腺苷(ATP)轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)磷酸腺苷(cAMP)，后者產(chǎn)生許多效應(yīng)，如氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，蛋白質(zhì)的合成，線粒體內(nèi)電子的轉(zhuǎn)運(yùn)等。這樣，cAMP的作用是接受了激素的信息，再在細(xì)胞以內(nèi)轉(zhuǎn)送這信息，因稱第二信使。第83頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天兩種核苷酸分別通過(guò)相應(yīng)環(huán)化酶產(chǎn)生，又由相應(yīng)磷酸二酯酶水解。第84頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天

茶堿、雙嘧達(dá)莫(dipyridamole),又稱潘生丁、罌粟堿等阻斷磷酸二酯酶，延長(zhǎng)cAMP存在的時(shí)間，因而加強(qiáng)了cAMP的效應(yīng)，與β－受體激動(dòng)劑聯(lián)用，有明顯的協(xié)同效應(yīng)。第85頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天加壓素促皮質(zhì)素促黑細(xì)胞素甲狀旁腺激素促甲狀腺素肌肉活動(dòng)細(xì)胞代謝胃液與酶的分泌中樞神經(jīng)活動(dòng)肝細(xì)胞調(diào)節(jié)糖原代謝胰腺β細(xì)胞釋放胰島素cAMP生物效應(yīng)第86頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷第87頁(yè),共105頁(yè)，2024年2月25日，星期天cGMP在每種組織都有存在，但含量?jī)H及cAMP的1/5～1/10。在cAMP濃度較低的一些組織如腦髓、睪丸、肺等處，cGMP的含量較高。在cAMP與cGMP兩種核苷酸中，一種濃度偏高就會(huì)阻止另一種產(chǎn)生、代謝或效應(yīng)，因而兩種環(huán)狀核苷酸的效應(yīng)往往相反，如收縮與松馳、糖原的合成與分解、細(xì)