骨質(zhì)疏松癥治療新進(jìn)展

骨質(zhì)疏松癥治療新進(jìn)展骨質(zhì)疏松癥的治療方案基礎(chǔ)措施：

調(diào)整生活方式、骨健康基本補充劑（鈣劑、維生素D）藥物治療：抗骨吸收藥物雙膦酸鹽類（福善美）降鈣素選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)抑制劑（SERMs）雌激素類促骨形成藥物其它藥物

第2頁,共41頁，2024年2月25日，星期天維生素D的產(chǎn)生過程25(OH)D=25-hydroxyvitaminD;1,25(OH)2D=1,25-dihydroxyvitaminDAdaptedfromHolickMF.OsteoporosInt1998;8(suppl2):S24–S29.皮膚肝腎飲食維生素D3維生素D2腸骨骼ProD3PreD3

維生素D325(OH)D1,25(OH)2DPTH(+)UVBSun(+)LowPO2–4增加鈣和磷的吸收轉(zhuǎn)為鈣存貯維持血清鈣和磷代謝功能骨骼健康神經(jīng)肌肉功能第3頁,共41頁，2024年2月25日，星期天*維生素D缺乏的定義是血清25(OH)D<30ng/ml研究設(shè)計:跨地區(qū)，觀察性，國際性研究，評估血清25(OH)D情況。受試對象是18個國家的2589名社區(qū)骨質(zhì)疏松婦女。方案經(jīng)以下人員調(diào)整：LipsPetal.PosterpresentedatASBMR,Nashville,TN,USA,September23–27,2005;HeaneyRPOsteoporosInt2000;11:553–555.發(fā)病率(%)0103040608090地區(qū)N=258950702081.8%中東63.9%71.4%亞洲所有拉丁美洲53.4%澳大利亞60.3%歐洲57.7%2589名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者參加的跨地區(qū)，觀察性國際臨床研究維生素D缺乏問題:不易覺察的流行疾病根據(jù)最新的研究第4頁,共41頁，2024年2月25日，星期天所有非外傷性骨折住院患者實際上都存在維生素D缺乏*

—回顧性分析*維生素D缺乏的定義是血清25(OH)D<30ng/ml研究設(shè)計:蘇格蘭地區(qū)多中心研究，評估維生素D不足情況（檢測血清25[OH]D）受試者為蘇格蘭地區(qū)548名年齡大于60歲髖部骨折住院患者。方案經(jīng)以下人員調(diào)整：GallacherSJetalCurrMedResOpin2005;21:1355–1361;HeaneyRPOsteoporosInt2000;11:553–555.年齡大于60歲，非外傷性骨折住院患者血清25(OH)D

30ng/ml97.8%患者沒有補充維生素D另一項最新臨床試驗25(OH)D濃度切點(ng/ml)發(fā)病率(%)0501104030201060708090100N=548<3298.9%<2898.0%<2495.6%<2092.7%<1681.0%<1268.4%第5頁,共41頁，2024年2月25日，星期天維生素D水平:不足，足量，過量嚴(yán)重維生素D不足:25(OH)D<30nmol/l(<12ng/ml)最佳維生素D水平:健康狀態(tài)下25(OH)D水平應(yīng)至少>75nmol/l(30ng/ml) 維生素D過量血清25(OH)D水平高于200ng/ml被認(rèn)為是高鈣血癥–維生素D攝入大于10,000IU/日。健康的戶外工作者，如：農(nóng)民或救生員，他們的血清25(OH)D可以達(dá)到135nmol/l-163nmol/l1. Dawson-Hughesetal:EstimatesofoptimalvitaminDstatus.OPInternational2005Jul;16(7):713-62. Bischoff-Ferrarietal.:Estimationofoptimalserumconcentrationsof25-hydroxyvitaminDformultiple

healthoutcomes.AmJClinNutr.2006Jul;84(1):18-283.GertnerJMetal.:25-HydroxyvitaminDlevelsinpatientstreatedwithhigh-dosageergo-andcholecalciferol.

JClinPathol.1977;30(2):144-504.

ViethR:VitaminDsupplementation,25-hydroxyvitaminDconcentrations,andsafety.AmJClinNutr1999;69(5):842-56第6頁,共41頁，2024年2月25日，星期天阿侖膦酸鈉

降低骨折風(fēng)險1.BlackDM,CummingsSR,KarpfDBetal.Lancet.1996;348:1535–1541.2.DataavailableonrequestfromMerck&Co.,Inc.PleasespecifyDA-FOS73(4).無椎體骨折史有椎體骨折史椎體骨折髖部骨折椎體骨折髖部骨折FITCFA2

FITVFA1FITVFA1FITCFA2絕對風(fēng)險降低相對風(fēng)險%–60–40–200–48%–47%Year3–56%–51%P<0.001P<0.001P=0.0474年Year3P=0.0444年2.3%7.1%1.1%1.2%(T評分<–2.0)(T評分<–2.5)第7頁,共41頁，2024年2月25日，星期天骨折預(yù)防試驗

鈣劑和維生素Ｄ的使用及其結(jié)果

藥物鈣mg/dVitD,IU/d骨折風(fēng)險降低率(RR)阿侖膦酸鈉

Black1996

500*2500.5

Cummings98

500*2500.6利塞膦酸鈉

Harris19991,000500?0.6雷洛昔芬

Ettinger1999

500400-6000.7*如果飲食中鈣量

<1,000mg?如果25(OH)D水平<40nmol/L第8頁,共41頁，2024年2月25日，星期天減少骨折最佳治療方案臨床資料強烈支持雙膦酸鹽類藥物可以減少骨折發(fā)生的風(fēng)險

所有關(guān)鍵性隨機對照臨床試驗（RCT）中，有關(guān)治療藥物除每日給予維生素D和鈣劑輔助性治療外，均包含一種雙膦酸鹽類藥物通過重復(fù)臨床試驗中所有骨質(zhì)疏松癥治療方案，我們需要嘗試以及選擇可以降低骨折風(fēng)險的最佳治療第9頁,共41頁，2024年2月25日，星期天實際應(yīng)用遇到的問題

藥物治療普及性患者服藥依從性和堅持性差雙膦酸鹽輔助藥物-維生素D第10頁,共41頁，2024年2月25日，星期天第11頁,共41頁，2024年2月25日，星期天第12頁,共41頁，2024年2月25日，星期天遵囑=依從+堅持第13頁,共41頁，2024年2月25日，星期天

1年后，65％的患者停用鈣劑和維生素D3

服用雙膦酸鹽的患者中，不到54％的患者同時在服用鈣劑和維生素D2*>80%desjours2.IMSDiseaseAnalyserCMAavril2005.3.IMSDiseaseAnalyseroctobre2005.4.GrantAMetal.Lancet2005;365(9471):1621-28.Essairandomiséenplanfactorielayantinclus5292personnesagéesdeplusde70ans(85%defemmes),validesavantleurfracturenontraumatique.Lespatienteontre?usoitducalcium(1000mg/j),soitdelavitamineD(800UI/j),soitl’associationdes2,soitduplacebo.AnalyseenITT.Critèreprincipal:récidivedefractureatraumatique.5.Vidal2005.每日補充鈣劑和維生素D第14頁,共41頁，2024年2月25日，星期天您的患者該如何治療？

第15頁,共41頁，2024年2月25日，星期天阿侖膦酸鈉聯(lián)合維生素D

聯(lián)合用藥:阿侖膦酸鈉每周70mg維生素D每周2800IU第16頁,共41頁，2024年2月25日，星期天概述：阿侖膦酸鈉+D2800長期安全性資料表明阿侖膦酸鈉是可以有效減少骨折發(fā)生阿侖膦酸鈉單片劑中加入維生素D有助于患者堅持服用維生素D，提高

25(OH)D水平，并降低骨折風(fēng)險

第17頁,共41頁，2024年2月25日，星期天

有關(guān)阿侖膦酸鈉+D2800的問題聯(lián)合用藥是否會影響維生素D水平?聯(lián)合用藥是否會影響阿侖膦酸鈉的水平?聯(lián)合用藥是否會影響阿侖膦酸鈉的療效?維生素D2800IU每周一次能否維持維生素D水平?患者繼續(xù)常規(guī)服用維生素補充劑是否安全?第18頁,共41頁，2024年2月25日，星期天生物等價性研究設(shè)計

兩藥聯(lián)合是否影響阿侖膦酸鈉水平？開放性、隨機化、兩部分、兩期交叉研究244名18~65歲的健康男性和女性第19頁,共41頁，2024年2月25日，星期天生物等價研究設(shè)計

阿侖膦酸鈉水平

Dataonfile,MSD.FOSAMAXPLUS?(alendronatesodium/Cholecalciferol)andFOSAMAX?(alendronate)aretrademarksofMerck&Co.,Inc,

WhitehouseStation,NJ,USA.Part1:阿侖膦酸鈉+維生素Dvs.阿侖膦酸鈉Part2:FOSAMAX+Vit-Dvs.VitaminD3單片劑阿侖膦酸鈉加D2800單片劑阿侖膦酸鈉不加D2800單片劑阿侖膦酸鈉加D2800單片劑阿侖膦酸鈉不加D2800至少12天的清除期SingletabletFOSAMAX+Vit-DSingletabletVitaminD3

2800IUSingletabletVitaminD3

2800IUSingletabletFOSAMAX+Vit-D≥12dayswashout收集給藥前2小時和給藥后36小時的尿液N=214第20頁,共41頁，2024年2月25日，星期天阿侖膦酸鈉

+D2800和阿侖膦酸鈉的生物等價性

兩藥聯(lián)合是否會影響阿侖膦酸鈉的水平?MeanurinaryexcretionofALN,ameasureofbioavailability,wasverysimilarwithALNplusD2800andALNLS=leastsquaresDataonfile,MSD.LSmeanurinaryexcretion(μg)ALN+D2800ALN050100150250197.5191.9200第21頁,共41頁，2024年2月25日，星期天阿侖膦酸鈉

+D2800和阿侖膦酸鈉的生物等價性

兩藥聯(lián)合是否會影響阿侖膦酸鈉的水平?阿侖膦酸鈉

+D2800和阿侖膦酸鈉的的平均尿排泄量非常相似

LS=leastsquaresDataonfile,MSD.LS評價尿排泄量(μg)ALN+D2800ALN050100150250197.5191.9200第22頁,共41頁，2024年2月25日，星期天生物等價研究設(shè)計

維生素D水平

Dataonfile,MSD.FOSAMAXPLUS?(alendronatesodium/Cholecalciferol)andFOSAMAX?(alendronate)aretrademarksofMerck&Co.,Inc,

WhitehouseStation,NJ,USA.Part1:福善美+維生素Dvs.福善美Part2:FOSAMAX+Vit-Dvs.VitaminD3單片劑阿侖膦酸鈉加D2800單片劑阿侖膦酸鈉不加D2800單片劑阿侖膦酸鈉加D2800單片劑阿侖膦酸鈉不加D2800至少12天的清除期SingletabletFOSAMAX+Vit-DSingletabletVitaminD3

2800IUSingletabletVitaminD3

2800IUSingletabletFOSAMAX+Vit-D≥12dayswashout收集給藥前2小時和給藥后36小時的尿液N=214第23頁,共41頁，2024年2月25日，星期天生物等價性研究設(shè)計維生素D水平Dataonfile,MSD.FOSAMAXPLUS?(alendronatesodium/Cholecalciferol)andFOSAMAX?(alendronate)aretrademarksofMerck&Co.,Inc,

WhitehouseStation,NJ,USA.Part1:FOSAMAX+Vit-Dvs.福善美?Part2:ALN+Dvs.維生素D3單片劑ALN+D2800單片劑ALN70mg單片劑ALN70mg+D2800單片劑ALN至少12天的清除期單片劑ALN+D2800單片劑VitaminD3

2800IU單片劑ALN+D

2800單片劑Vit-D至少12天的清除期收集給藥前2小時和給藥后36小時的尿液N=214收集給藥前24小時和給藥后120小時的血樣N=30第24頁,共41頁，2024年2月25日，星期天生物等價性研究設(shè)計維生素D水平Dataonfile,MSD.FOSAMAXPLUS?(alendronatesodium/Cholecalciferol)andFOSAMAX?(alendronate)aretrademarksofMerck&Co.,Inc,

WhitehouseStation,NJ,USA.Part2:ALN+Dvs.維生素D3單片劑ALN+D2800單片劑維生素D3

2800IU單片劑ALN+D

2800單片劑Vit-D至少12天的清除期收集給藥前24小時和給藥后120小時的血樣N=30第25頁,共41頁，2024年2月25日，星期天

維生素D3水平

兩藥聯(lián)合是否會影響維生素D水平?

阿侖膦酸鈉/維生素D3與維生素D32800-IU單片劑比較：維生素D3的

AUC0–120hr曲線幾乎是重疊的AUC=areaunderthecurveDataonfile,MSD.0–241234567024487296120時間（小時）血漿濃度

(ng/ml)僅維生素D3阿侖膦酸鈉/維生素D38第26頁,共41頁，2024年2月25日，星期天阿侖膦酸鈉+D2800：療效研究

15周隨機對照臨床試驗對象：男性和絕經(jīng)后女性（平均年齡67歲）骨質(zhì)疏松癥患者每周阿侖膦酸鈉

+D2800組(n=360)和僅阿侖膦酸鈉組比較

(n=357)基線狀態(tài)時,21%的患者維生素D水平

<15ng/mL主要終點：

25?(OH)

D<15

ng/mL患者的比例

AdaptedfromLipsPetal.PosterpresentedatASBMR,Nashville,TN,USA,September23–27,2005.每日一次的阿侖膦酸鈉+維生素D能否維持維生素D的水平?第27頁,共41頁，2024年2月25日，星期天阿侖膦酸鈉+D2800：療效研究冬季研究無維生素D補充劑或無保護(hù)性陽光照射基線平均維生素D水平=22.1ng/mL第28頁,共41頁，2024年2月25日，星期天25(OH)D<15ng/mL患者比例

05101520253035051015Weeks患者的比例64%RRR?adjusted?RRvsALN=0.36(p<0.001;95%CI:0.27–0.48)32%11%?Adjustedforbaseline25(OH)D

ALNALNPLUSD2800第29頁,共41頁，2024年2月25日，星期天25(OH)D<15ng/mL患者比例

05101520253035051015周數(shù)患者比例32%阿侖膦酸鈉不加維生素DALNplusD2800第30頁,共41頁，2024年2月25日，星期天25(OH)D<15ng/mL患者比例

05101520253035051015Weeks患者比例64%RRR?調(diào)整?RRvsALN=0.36(p<0.001;95%CI:0.27–0.48)32%11%?校正基線25(OH)D水平阿侖膦酸鈉不加維生素D阿侖膦酸鈉+D2800第31頁,共41頁，2024年2月25日，星期天

維生素D缺乏*(<9ng/ml)患者(%)25(OH)D濃度<9ng/ml*維生素D缺乏指25(OH)D濃度<9ng/mlDataonfile,MSD

051510基線：基線狀態(tài)無患者維生素D水平低于<9ng/ml（排除）第32頁,共41頁，2024年2月25日，星期天

維生素D缺乏*(<9ng/ml)25(OH)D濃度<9ng/ml*VitaminDdeficiencyisdefinedasaserum25(OH)Dconcentration<9ng/mlDataonfile,MSD

05151013.1%患者(%)第33頁,共41頁，2024年2月25日，星期天

維生素D缺乏*(<9ng/ml)25(OH)D濃度<9ng/ml*VitaminDdeficiencyisdefinedasaserum25(OH)Dconcentration<9ng/mlDataonfile,MSDALN(n=351)ALN+D2800(n=357)

0515101.1%13.1%p<0.001患者(%)第34頁,共41頁，2024年2月25日，星期天

阿侖膦酸鈉的療效

兩藥聯(lián)合是否會影響阿侖膦酸鈉的療效?

UrinaryNTx/Cr0–60–50–40–30–20–100515–52%–52%Mean%change(±SE)ALN(n=312)ALN+D2800(n=318)Week10第35頁,共41頁，2024年2月25日，星期天骨吸收

兩藥聯(lián)合是否會影響阿侖膦酸鈉的療效?

尿NTx/Cr0–60–50–40–30–20–100515–52%–52%平均改變%(±SE)ALN(n=312)ALN+D2800(n=318)周10第36頁,共41頁，2024年2月25日，星期天阿侖膦酸鈉+D2800：總結(jié)阿侖膦酸鈉+D2800顯著提高血清維生素D(25[OH]D)水平