腎移植受者免疫抑制治療指南

腎移植受者免疫抑制治療指南中國腎移植科學(xué)登記系統(tǒng)數(shù)據(jù)中心（ＣＳＲＫＴ）統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，２０１５年我國共完成腎移植手術(shù)７１３１例，僅次于美國居世界第２位。第2頁,共31頁，2024年2月25日，星期天免疫抑制誘導(dǎo)治療文本內(nèi)容群體反應(yīng)性抗體水平高再次移植移植腎功能延遲恢復(fù)（ＤＧＦ）誘導(dǎo)治療第3頁,共31頁，2024年2月25日，星期天誘導(dǎo)治療方案ＫＤＩＧＯ指南建議，除受者和供者是同卵雙生姐妹或兄弟之外，所有的腎移植受者都需要接受誘導(dǎo)治療以預(yù)防排斥反應(yīng)。目前的誘導(dǎo)治療方案是在移植術(shù)前、術(shù)中或術(shù)后立即給予生物制劑———白介素２受體拮抗劑（ＩＬ２ＲＡ）或淋巴細(xì)胞清除性抗體。第4頁,共31頁，2024年2月25日，星期天推薦1推薦在腎移植術(shù)前或術(shù)中即開始聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑（１Ａ）。推薦2推薦將使用抗體誘導(dǎo)治療納入腎移植受者的初始免疫抑制方案中（１Ａ）。第5頁,共31頁，2024年2月25日，星期天（１）推薦將ＩＬ２ＲＡ（白介素２受體拮抗劑）作為誘導(dǎo)治療的一線用藥（１Ｂ）。（２）對排斥反應(yīng)風(fēng)險較高的腎移植受者，建議使用淋巴細(xì)胞清除性抗體［如家兔抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ｒＡＴＧ）、抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ＡＴＧＦ）］進行誘導(dǎo)治療（２Ｂ）。第6頁,共31頁，2024年2月25日，星期天急性排斥反應(yīng)危險因素人類白細(xì)胞抗原（ｈｕｍａｎｌｅｕｋｏｃｙｔｅａｎｔｉｇｅｎ，ＨＬＡ）錯配位點較多（Ａ級）；受者較年輕（Ｂ級）；供者年齡較大（Ｂ級）；群體反應(yīng)性抗體（ｐａｎｅｌｒｅａｃｔｉｖｅａｎｔｉｂｏｄｙ，ＰＲＡ）＞０（Ｂ級）；術(shù)前存在或術(shù)后出現(xiàn)供者特異性抗體（Ｂ級）；血型不匹配（Ｂ級）；移植腎功能延遲恢復(fù)（Ｂ級）；冷缺血時間＞２４ｈ（Ｃ級）；第7頁,共31頁，2024年2月25日，星期天免疫抑制治療的初始方案免疫抑制維持治療是一個長期的治療方案，在移植術(shù)前或術(shù)中即開始啟動。初始治療用藥可與誘導(dǎo)治療用藥合并或不合并使用。起始方案普遍使用聯(lián)合藥物治療以達(dá)到充分的免疫抑制療效，同時降低單個藥物的毒性。由于急性排斥反應(yīng)風(fēng)險在移植術(shù)后３個月內(nèi)最高，所以在這一時間段內(nèi)應(yīng)給予充足的劑量，待移植腎功能穩(wěn)定后再逐漸減量以降低藥物毒性。第8頁,共31頁，2024年2月25日，星期天推薦４：推薦在維持方案中聯(lián)合使用免疫抑制劑（包括ＣＮＩ和抗增殖類藥物），包括或不包括糖皮質(zhì)激素（１Ｂ）。推薦５：建議在腎移植術(shù)前或術(shù)后使用他克莫司或環(huán)孢素（ＣｓＡ）（２Ｂ）。第9頁,共31頁，2024年2月25日，星期天（１）選擇他克莫司作為ＣＮＩ用藥方案（２Ｂ）?？诜跏紕┝繎?yīng)為０.０５～０.２５ｍｇ／（ｋｇ·ｄ），分２次口服，維持治療根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量。（２）選擇ＣｓＡ作為ＣＮＩ用藥方案（２Ｃ）。ＣｓＡ的使用劑量為６～８ｍｇ／（ｋｇ·ｄ），維持治療根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量。第10頁,共31頁，2024年2月25日，星期天推薦６：建議將ＭＰＡ類藥物作為抗增殖類的一線用藥（２Ｂ）。第11頁,共31頁，2024年2月25日，星期天（１）嗎替麥考酚酯（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ，ＭＭＦ）劑量為腎移植術(shù)前１２ｈ或移植術(shù)后２４ｈ內(nèi)開始口服，劑量一般為每次０.５～１.０ｇ，每日２次，維持治療根據(jù)臨床表現(xiàn)或血藥濃度調(diào)整劑量。（２）麥考酚鈉腸溶片推薦的起始劑量為３６０～７２０ｍｇ，每日２次。（３）排斥反應(yīng)不會引起ＭＰＡ藥代動力學(xué)改變，無需減少劑量或中斷治療。ＤＧＦ的受者無須調(diào)整劑量。第12頁,共31頁，2024年2月25日，星期天推薦７：抗增殖類二線用藥。腎移植術(shù)前巨細(xì)胞病毒（ＣＭＶ）感染高危受者，建議選擇咪唑立賓作為抗增殖二線用藥，推薦劑量為１５０～２００ｍｇ／ｄ（２Ｂ）。第13頁,共31頁，2024年2月25日，星期天推薦８：如使用西羅莫司，推薦在移植腎功能完全恢復(fù)、手術(shù)傷口愈合之后開始使用（１Ｂ）。第14頁,共31頁，2024年2月25日，星期天免疫抑制劑的長期維持治療目前國內(nèi)外最常用的免疫抑制維持治療方案是以ＣＮＩ為基礎(chǔ)的三聯(lián)免疫抑制方案，即環(huán)孢素或他克莫司聯(lián)合一種抗增殖類藥物（如ＭＰＡ類藥物或咪唑立賓等）加糖皮質(zhì)激素。主張腎移植免疫抑制方案中撤除ＣＮＩ或糖皮質(zhì)激素的觀點尚存在很大爭議。第15頁,共31頁，2024年2月25日，星期天總之，腎移植術(shù)后免疫穩(wěn)態(tài)的建立是一個動態(tài)過程，鑒于個體差異性和免疫系統(tǒng)復(fù)雜性，不可能采用統(tǒng)一免疫抑制模式，應(yīng)遵循選擇性、協(xié)調(diào)性和特異性的用藥原則。第16頁,共31頁，2024年2月25日，星期天推薦９：如未發(fā)生急性排斥反應(yīng)，建議移植術(shù)后２～４個月采用低劑量的免疫抑制維持方案（２Ｃ）。推薦１０：建議持續(xù)應(yīng)用以ＣＮＩ為基礎(chǔ)的免疫抑制方案，如無特殊情況，不建議停用ＣＮＩ（２Ｂ）。推薦１１：出現(xiàn)ＭＰＡ類藥物相關(guān)的腹瀉、腹脹等消化道癥狀、骨髓抑制或丙型肝炎病毒（ＨＣＶ）復(fù)制活躍、ＣＭＶ、ＢＫ病毒感染等情況時，推薦減量或停用ＭＰＡ類藥物或轉(zhuǎn)換應(yīng)用二線抗增殖類藥物，如咪唑立賓（２Ｂ）。第17頁,共31頁，2024年2月25日，星期天推薦１２：免疫抑制劑血藥濃度的監(jiān)測

推薦檢測ＣＮＩ的血藥濃度（１Ｂ級）。檢測頻率至少應(yīng)該達(dá)到：移植術(shù)后短期內(nèi)隔日檢測，直至達(dá)到目標(biāo)濃度（２Ｃ級）；在更改藥物或受者狀況出現(xiàn)變化可能影響血藥濃度時，隨時測定（２Ｃ）；出現(xiàn)腎功能下降提示有腎毒性或排斥反應(yīng)時，隨時測定（２Ｃ）建議用于監(jiān)測ＣｓＡ血藥濃度的指標(biāo)（２Ｄ）：服藥后１２ｈ谷濃度；服藥后２ｈ血藥濃度或濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）第18頁,共31頁，2024年2月25日，星期天在ＣｓＡ＋ＭＰＡ類藥物＋激素的三聯(lián)方案中的

ＣｓＡ的血藥谷濃度1.

術(shù)后１個月內(nèi)２００～３５０ｎｇ／ｍｌ2.

１～３個月１５０～３００ｎｇ／ｍｌ

3.

３～１２個月１００～２５０ｎｇ／ｍｌ

4.

１年以上大于５０ｎｇ／ｍｌ

第19頁,共31頁，2024年2月25日，星期天ＣｓＡ的目標(biāo)血藥峰濃度參考值：1.

術(shù)后１個月內(nèi)１０００～１５００ｎｇ／ｍｌ

2.１～３個月８００～１２００ｎｇ／ｍｌ3.

３～１２個月６００～１０００ｎｇ／ｍｌ4.１年以上大于４００ｎｇ／ｍｌ

第20頁,共31頁，2024年2月25日，星期天在他克莫司＋ＭＰＡ類藥物＋激素的三聯(lián)方案中，他克莫司的目標(biāo)谷濃度參考值：術(shù)后１個月內(nèi)１０～１５ｎｇ／ｍｌ１～３個月８～１５ｎｇ／ｍｌ３～１２個月５～１２ｎｇ／ｍｌ１年以上５～１０ｎｇ／ｍｌ第21頁,共31頁，2024年2月25日，星期天對于新生抗供體特異性抗體（ｄｅｎｏｖｏｄｏｎｏｒｓｐｅｃｉａｌａｎｔｉｂｏｄｙ，ｄｎＤＳＡ）陽性且腎功能穩(wěn)定的腎移植受者，建議維持他克莫司谷濃度大于６ｎｇ／ｍｌ。第22頁,共31頁，2024年2月25日，星期天推薦１３：如果使用ＩＬ２ＲＡ或淋巴細(xì)胞清除性抗體作為誘導(dǎo)治療用藥，ＣＮＩ類藥物目標(biāo)藥物濃度可適當(dāng)減低。推薦１４：建議監(jiān)測ＭＰＡ類藥物的血藥濃度（２Ｄ）。推薦１５：建議監(jiān)測西羅莫司血藥濃度（２Ｃ）。第23頁,共31頁，2024年2月25日，星期天急性排斥反應(yīng)的治療推薦１６：推薦在治療急性排斥反應(yīng)前進行活檢，除非活檢會明顯延遲治療（１Ｃ）。推薦１７：建議對亞臨床和臨界急性排斥反應(yīng)進行干預(yù)（２Ｄ）。推薦１８：推薦使用糖皮質(zhì)激素作為急性細(xì)胞性排斥反應(yīng)的初始用藥（１Ｄ）。第24頁,共31頁，2024年2月25日，星期天（１）建議對發(fā)生急性排斥反應(yīng)時未使用皮質(zhì)激素的受者加用或恢復(fù)維持劑量的潑尼松（２Ｄ）。（２）對于激素沖擊治療效果不佳或復(fù)發(fā)的急性細(xì)胞性排斥反應(yīng)，建議使用淋巴細(xì)胞清除性抗體或者抗Ｔ細(xì)胞抗體ＯＫＴ３（２Ｃ）。第25頁,共31頁，2024年2月25日，星期天推薦１９：建議使用如血漿置換、靜脈應(yīng)用免疫球蛋白（ＩＶＩＧ）、抗ＣＤ２０單克隆抗體、淋巴細(xì)胞清除性抗體等單一或聯(lián)合方案治療急性抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（ＡＭＲ），可聯(lián)用或不聯(lián)用糖皮質(zhì)激素（２Ｃ）；推薦２０：發(fā)生急性排斥反應(yīng)的受者，如未使用ＭＰＡ類藥物，則建議加用ＭＰＡ類藥物。正在使用硫唑嘌呤者建議換用ＭＰＡ類藥物（２Ｄ）。第26頁,共31頁，2024年2月25日，星期天慢性移植腎損傷的治療推薦２１：推薦對于所有不明原因腎功能下降的受者進行移植腎活檢，以發(fā)現(xiàn)潛在的可能原因（１Ｃ）。推薦２２：有ＣＡＩ以及ＣＮＩ毒性反應(yīng)的組織學(xué)證據(jù)的受者，建議減量、撤除或替代ＣＮＩ（２Ｃ級）。對有ＣＡＩ，估算腎小球濾過率（ｅＧＦＲ）＞４０ｍＬ／（ｍｉｎ·１７３ｍ２），尿蛋白／尿肌酐比值＜５００ｍｇ／ｇ（或其他等效蛋白尿評估方法）的受者，建議使用哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑（ｍＴＯＲｉ）替代ＣＮＩ（２Ｄ）。第27頁,共31頁，2024年2月25日，星期天藥物之間的相互影響移植術(shù)后給予免疫抑制劑治療是維持移植腎功能和腎移植遠(yuǎn)期良好療效的關(guān)鍵。然而，免疫抑制劑治療范圍窄，藥代動力學(xué)個體差異大是其臨床合理用藥的主要難題；其血藥濃度與療效和毒性密切相關(guān)，安全合理用藥極為重要。第28頁,共31頁，2024年2月25日，星期天影響血藥濃度的重要因素是藥物的相互作用。研究表明，鈣通道阻滯藥（ＣＣＢ）可能促進ＣｓＡ的吸收、增加生物利用度、減少容積分布、抑制肝臟微粒體氧化酶，從而抑制了ＣｓＡ的代謝、減慢了ＣｓＡ在肝臟的分解，增加ＣｓＡ血藥濃度。臨床上當(dāng)ＣｓＡ與ＣＣＢ合用時可明顯減少ＣｓＡ的用量。第29頁,共31頁，2024年2月25日，星期天ＣｓＡ與ＭＭＦ之間存在相互作用，ＣｓＡ可使ＭＭＦ的血藥濃度平穩(wěn)增加，而ＭＭＦ卻不影響ＣｓＡ的血藥濃度。我國學(xué)者發(fā)現(xiàn)，護肝中成藥五酯膠囊亦可使他克莫司的血藥濃度顯著提高。此外，腎移植受者除免疫抑制劑外常聯(lián)用抗感染藥（如抗真