藥物化學(xué)喹諾酮類構(gòu)效關(guān)系

藥物化學(xué)喹諾酮類構(gòu)效關(guān)系

保持對革蘭陰性菌的高度活性第2頁,共97頁，2024年2月25日，星期天改善對革蘭陽性菌的活性第3頁,共97頁，2024年2月25日，星期天增加抗厭氧菌的活性第4頁,共97頁，2024年2月25日，星期天1974-90年全球上市喹諾酮藥7個(gè)氟哌,培氟,環(huán)丙,氧氟,美洛,依諾等1991-2000年9個(gè)司帕、左氧、氟羅、曲伐等目前臨床研究中50余種：方向增加對G+作用改善藥動學(xué)，提高生物利用度降低光敏毒性，如04年上市的加替沙星研究新結(jié)構(gòu)：N-1非N；C-6非F；C-7連C五、新藥研究概況第5頁,共97頁，2024年2月25日，星期天50年代:四環(huán)素大量使用,出現(xiàn)四環(huán)素牙,兒童孕婦禁用56-60年:反應(yīng)停在日本,歐美用于妊娠反應(yīng),

產(chǎn)生大量海豹胎兒。70-80年代:慶大霉素大量使用,造成耳聾患者01年:感冒藥中含PPA（苯丙醇胺),引起心血管疾病曲伐沙星的退市:07年魚腥草等中藥制劑,因過敏性停產(chǎn)醫(yī)藥界藥品不良反應(yīng)事件所以新藥上市后的再評價(jià)，不良反應(yīng)檢測的重要性第6頁,共97頁，2024年2月25日，星期天六、典型藥物：吡哌酸性質(zhì)：酸堿兩性作用：泌尿、腸道、耳道感染結(jié)構(gòu)改造：氯喹（結(jié)構(gòu)P299）→7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸（有抗菌作用）→萘啶酸（結(jié)構(gòu)P299）→結(jié)構(gòu)修飾找到吡哌酸，哌嗪的引入，堿性及極性增加，抗菌作用也增加結(jié)構(gòu)及名稱第7頁,共97頁，2024年2月25日，星期天結(jié)構(gòu)改造：由抗虐藥氟甲喹P301，含F(xiàn)有弱的抗G-菌作用，其為先導(dǎo)物，引入哌嗪，得到含F(xiàn)的喹諾酮類藥結(jié)構(gòu)環(huán)丙沙星化學(xué)名：1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸（1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylicacid）第8頁,共97頁，2024年2月25日，星期天環(huán)丙沙星合成付克反應(yīng)（親核加成）、氧化、酰氯化縮合反應(yīng)（OH-）酯水解、脫羧（為脫水劑）與原甲酸三乙酯縮合醚與胺基物作用成胺類成環(huán)（OH-

下脫HCl）鹵代烴成胺反應(yīng)第9頁,共97頁，2024年2月25日，星期天環(huán)丙沙星的合成

第10頁,共97頁，2024年2月25日，星期天左氧氟沙星levofloxacin化學(xué)名：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-l-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸((S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6-carboxylicacid)。第11頁,共97頁，2024年2月25日，星期天左氧氟沙星抗菌作用大于其右旋體8～128倍這歸因它們對DNA螺旋酶的活性不同左氧氟沙星較氧氟沙星具有:

活性是后者的2倍水溶性是后者的8倍，更易制成注射劑毒副作用小，為喹諾酮類己上市藥中最小者左氧氟沙星特點(diǎn)第12頁,共97頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)、抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)第13頁,共97頁，2024年2月25日，星期天一、抗結(jié)核藥分類抗生素類合成類

異煙肼、乙胺丁醇、對氨基水楊酸鏈霉素、利福平、利福噴丁代表藥第14頁,共97頁，2024年2月25日，星期天1.結(jié)構(gòu)及名稱：2.結(jié)構(gòu)區(qū)別

煙酰胺尼可剎米寫出結(jié)構(gòu)及作用二、異煙肼4-吡啶甲酰肼(4-Pyridinecarboxylicacidhydrazide)

第15頁,共97頁，2024年2月25日，星期天3.性質(zhì)1)-NH-NH2→還原性在AgNO3；Br2的條件下成COOH2)+醛酮→腙3)與Mn+絡(luò)合第16頁,共97頁，2024年2月25日，星期天對氨基水楊酸、5-氨基水楊酸、水楊酰胺抗結(jié)核結(jié)構(gòu)的專屬性強(qiáng)三、對氨基水楊酸藥理作用有何不同第17頁,共97頁，2024年2月25日，星期天四、帕司煙肼(Pasiniazid)★對氨基水楊酸與異煙肼共服,可減少異煙肼乙?；?增加異煙肼在血漿中水平,對于乙酰化速度快的病人,具有實(shí)用價(jià)值★將兩者制成復(fù)合物用于臨床第18頁,共97頁，2024年2月25日，星期天

★C-1位環(huán)丙基取代,再增加親脂性活性降低

★

C-6、C-8位-F取代,C-8位也可為-OCH3取代

★

C-7位雜環(huán)取代,多為哌嗪或吡咯衍生物

★代表藥:莫西沙星、司氟沙星、環(huán)丙、氧氟抗結(jié)核活性喹諾酮藥有以下結(jié)構(gòu)特征五、喹諾酮抗結(jié)核藥物第19頁,共97頁，2024年2月25日，星期天氨基糖苷類:鏈霉素(Streptomycin)

卡那霉素(Kanamycin)大環(huán)內(nèi)酰胺類:利福平(Rifamycin)

利福噴丁(Rifapentine)其他類抗生素:環(huán)絲氨酸(Cycloserin)

紫霉素(Viomycin)

卷曲(卷須)霉(Capreomycin)抗結(jié)核抗生素第20頁,共97頁，2024年2月25日，星期天六、大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素★由鏈絲菌發(fā)酵產(chǎn)生,有RifamycinB、O、S、SV和X★結(jié)構(gòu)為27個(gè)原子的大環(huán)內(nèi)酰胺環(huán),環(huán)含一個(gè)萘核構(gòu)成平面芳香核部分與立體脂肪鏈相連形成橋環(huán)(P312)★呈堿性、性質(zhì)不穩(wěn)定★天然物抗菌作用弱★結(jié)構(gòu)改造進(jìn)行半合成得到利福平第21頁,共97頁，2024年2月25日，星期天利福平（Rifampin甲哌利福霉素）含27個(gè)原子內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)的半合成抗生素★紅色結(jié)晶粉末,遇光易變質(zhì),水溶液易氧化,活性降低★不同溶劑重結(jié)晶得兩種晶型,1-型結(jié)晶穩(wěn)定,活性高★含1，4-萘二酚結(jié)構(gòu)，顯酸性，遇OH-易氧化成對醌物★含哌嗪顯堿性★故本品酸度應(yīng)在pH4~6.5范圍內(nèi)★對其結(jié)構(gòu)改造——合成利福噴丁第22頁,共97頁，2024年2月25日，星期天利福平（Rifampin甲哌利福霉素）結(jié)構(gòu)第23頁,共97頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑（SulfonamidesandAntibacterialSynergists）第24頁,共97頁，2024年2月25日，星期天開創(chuàng)了用化學(xué)藥物治療感染疾病的新紀(jì)元建立了抗代謝學(xué)說磺胺藥物及其增效劑對醫(yī)藥的兩大貢獻(xiàn)第25頁,共97頁，2024年2月25日，星期天★磺胺藥母核為對氨基苯磺酰胺(磺胺,Sulfanilamide)★早為合成偶氮染料中間體,1908年合成,無人注意它的醫(yī)療價(jià)值★1932年,Domagk發(fā)現(xiàn)含有磺胺結(jié)構(gòu)片段的磺胺米柯定Sulfamidochrysoidine(鹽酸鹽為百浪多息,Prontosil),可以使鼠、兔免受鏈球菌和葡萄球菌的感染,并次年報(bào)告了第一例用Prontosil治療葡萄球菌引起的敗血癥，引起了世界范圍的極大興趣★為克服其水溶性小,毒性大缺點(diǎn)，又合成了可溶性百浪多息(ProntosilSoluble)，取得較好治療效果。一、發(fā)展第26頁,共97頁，2024年2月25日，星期天SulfanilamideSulfamidochrysoidineProntosilSoluble第27頁,共97頁，2024年2月25日，星期天基本結(jié)構(gòu)5500化合物成為藥物的有20余種：SMZ等1932年發(fā)現(xiàn)染料百浪多息有抗葡萄球菌作用認(rèn)為是-N=N-作用其代謝物：體內(nèi)外均有活性第28頁,共97頁，2024年2月25日，星期天作用機(jī)制微生物生長過程二氫喋啶焦磷酸酯二氫葉酸四氫葉酸嘌呤、嘧啶蛋白質(zhì)細(xì)菌磺胺TMPPABA二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶第29頁,共97頁，2024年2月25日，星期天磺胺藥抑制了二氫葉酸合成酶—×—二氫葉酸TMP抑制了二氫葉酸還原酶—×—四氫葉酸磺胺與PABA（對氨基苯甲酸）競爭二氫葉酸合成酶，為什么分子大小、電荷分布相似性第30頁,共97頁，2024年2月25日，星期天1、基本結(jié)構(gòu)：2、磺酰氨基N上H不可同時(shí)被取代3、芳胺N上H被取代，進(jìn)入體內(nèi)可代謝游離出

NH2才有作用4、苯環(huán)上無其他取代基構(gòu)效關(guān)系第31頁,共97頁，2024年2月25日，星期天作用：t1/2長，2次/1天服藥

SMZ+TMP=5:1比例抗菌譜廣典型藥物：SMZ（磺胺甲基異噁唑）結(jié)構(gòu):化學(xué)名:4-氨基-N-(5-甲基-3-異噁唑基-苯磺酰胺(4-Amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZenesulfonamide)第32頁,共97頁，2024年2月25日，星期天

抗菌增效劑TMP（甲氧芐啶):磺胺增效劑，使細(xì)菌生長受雙重阻止作用丙磺舒:抑制有機(jī)酸排泄，增加藥物在血中濃度與β-內(nèi)酰胺類抗生素合用有增效作用克拉維酸:β-內(nèi)酰胺類抗生素增效劑甲氧芐啶(trimethoprim)第33頁,共97頁，2024年2月25日，星期天第四節(jié)抗真菌藥物(AntifugalDrugs)第34頁,共97頁，2024年2月25日，星期天抗真菌藥真菌感染多見皮膚、指甲等淺表部成癬免役功能低下、重感染、重創(chuàng)等大量用抗生素，易產(chǎn)生二重感染，多見真菌感染，是深部感染。第35頁,共97頁，2024年2月25日，星期天抗真菌抗生素合成抗真菌藥氮唑類咪唑類三氮唑類非氮唑類代表藥分類第36頁,共97頁，2024年2月25日，星期天兩性霉素B

AmphotericinB為多烯結(jié)構(gòu)的抗生素含-NH2和-COOH，有酸堿兩性用于深部感染腎毒性大第37頁,共97頁，2024年2月25日，星期天為麥角甾醇生物合成抑制劑結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：含1或2個(gè)咪唑或三氮唑結(jié)構(gòu)唑環(huán)結(jié)構(gòu)中的N與芳烴相連芳烴上多連有1個(gè)或2個(gè)X原子氮唑類抗真菌藥第38頁,共97頁，2024年2月25日，星期天益康唑

econazole酮康唑ketoconazole咪唑類藥物

咪康唑

miconazole第39頁,共97頁，2024年2月25日，星期天伊曲康唑itraconazole氟康唑fluconazole三氮唑類藥物第40頁,共97頁，2024年2月25日，星期天合成：P324

付克反應(yīng)

LiAlH4選擇性還原C=O——C-OH掌握常用藥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)P302硝酸益康唑econazole

化學(xué)名稱P323第41頁,共97頁，2024年2月25日，星期天第五節(jié)抗病毒藥物

AntiviralAgents第42頁,共97頁，2024年2月25日，星期天三環(huán)胺類：金剛烷胺感冒藥核苷類：病毒唑、阿昔洛韋拉米夫定（賀普?。┢渌悾⒓姿徕c）分類第43頁,共97頁，2024年2月25日，星期天金剛烷胺類

Amantadine為對稱的三環(huán)狀胺，可抑制病毒顆粒穿入宿主細(xì)胞，也可以抑制病毒早期復(fù)制和阻斷病毒的脫殼及核酸宿主細(xì)胞的侵入.感冒藥第44頁,共97頁，2024年2月25日，星期天利巴韋林Ribavirin化學(xué)名：★1-b-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺★

1-b-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide★又稱為三氮唑核苷★病毒唑（Virazole）第45頁,共97頁，2024年2月25日，星期天1972年發(fā)現(xiàn)其有抗菌活性外,在體外有一定抗病毒活性但抗病毒活性小,抗病毒譜很窄結(jié)構(gòu)改造合成一系列b-D-呋喃核糖的咪唑和1,2,4-三氮唑核苷的衍生物體外動物實(shí)驗(yàn)表明:Ribavirin對呼吸道合皰病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多種RNA和DNA病毒均有明顯抑制作用，是一種效果良好的廣譜抗病毒藥物第46頁,共97頁，2024年2月25日，星期天Ribavirin進(jìn)入被病毒感染的細(xì)胞后迅速被磷酸化，其產(chǎn)物作為病毒合成酶的競爭性抑制劑，抑制肌苷單磷酸脫氫酶、DNA多聚酶、流感病毒RNA聚合酶和mRNA鳥苷轉(zhuǎn)移酶，從而引起細(xì)胞內(nèi)鳥苷三磷酸的減少，損害病毒RNA和蛋白合成，使病毒復(fù)制與傳播受抑制。X-射線晶體衍射也表明，Ribavirin的晶體構(gòu)象與鳥嘌呤核苷非常相似。第47頁,共97頁，2024年2月25日，星期天齊多夫定Zidovudine1964年合成,曾做抗癌劑后研究有抗鼠逆轉(zhuǎn)錄酶活性1972年進(jìn)行抑制單純皰疹病毒復(fù)制研究1984年發(fā)現(xiàn)對人免疫缺陷病毒（HIV）有抑制作用1987年被批準(zhǔn)作為第一抗艾滋病毒藥物上市

第48頁,共97頁，2024年2月25日，星期天苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑第49頁,共97頁，2024年2月25日，星期天

名稱：9-（2-羥乙氧甲基）鳥嘌呤（2-Amino-1,9-dihydro-9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6H-purin-6-one）結(jié)構(gòu)改造(因生物利用度低):C-9位側(cè)鏈,P334；更昔洛韋、噴昔洛韋、法昔洛韋為衍生物伐昔洛韋為前藥結(jié)構(gòu)：為開環(huán)的核苷類阿昔洛韋第50頁,共97頁，2024年2月25日，星期天開環(huán)的核苷類抗病毒藥物第51頁,共97頁，2024年2月25日，星期天第六節(jié)抗寄生蟲藥

AntiparasiticDrugs第52頁,共97頁，2024年2月25日，星期天概述★寄生蟲病是動物性寄生物侵入宿主體內(nèi)引起的常見病★抗寄生蟲藥可殺滅或驅(qū)除寄生蟲,在防治疾病的綜合治理措置中必不可少★常見寄生蟲:腸蟲、血吸蟲、瘧原蟲、阿米巴、滴蟲等,其中血吸蟲病、瘧疾、鉤蟲病最常見★理想的藥物是既能選擇性地抑制或殺滅病原體或寄生蟲,又對宿主體作用小,安全

第53頁,共97頁，2024年2月25日，星期天抗血吸藥驅(qū)腸蟲藥抗瘧原蟲藥分類第54頁,共97頁，2024年2月25日，星期天★常見腸道寄生蟲：蛔蟲、鉤蟲、蟯蟲、滌蟲及鞭蟲★作用機(jī)理：麻痹腸道寄生蟲的神經(jīng)肌肉,使蟲體失去附著于宿主腸壁的能力而排出體外★理想的驅(qū)腸蟲藥：選擇性作用于腸壁、人體吸收少、毒性小、對腸道黏膜刺激小一、驅(qū)腸蟲藥第55頁,共97頁，2024年2月25日，星期天

咪唑類——左旋咪唑、阿苯達(dá)唑哌嗪類——枸櫞酸哌嗪萜類——川柬素嘧啶類——噻嘧啶按結(jié)構(gòu)分類第56頁,共97頁，2024年2月25日，星期天單環(huán)編號(含2個(gè)雜原子):O-S-NH-N順序稠雜環(huán):

母環(huán)確定:雜環(huán)/芳環(huán)----雜環(huán)雜環(huán)/雜環(huán)----N-O-S順序含多雜原子---雜原子種類多稠邊編號:母環(huán)各邊以a、b、c標(biāo)記取代環(huán)各邊以1、2、3、4標(biāo)記命名：取代環(huán)名稱并[數(shù)字-字母]母環(huán)名稱雜環(huán)命名規(guī)則第57頁,共97頁，2024年2月25日，星期天取代環(huán)稠邊的表示：順序相同，數(shù)字由小到大順序相返，數(shù)字由大到小舉例第58頁,共97頁，2024年2月25日，星期天鹽酸左旋咪唑命名：S（-）-2、3、5、6-四氫-6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑鹽酸鹽結(jié)構(gòu)第59頁,共97頁，2024年2月25日，星期天阿苯達(dá)唑名稱N-［5-（丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基］氨基甲酸甲酯[5-(Propylthio)-1H-benzimidazol-2-yl]carbamicacidmethylester結(jié)構(gòu)第60頁,共97頁，2024年2月25日，星期天二、抗血吸蟲病藥物(一)概述其在世界流行，影響人類健康的重要疾病血吸蟲分為曼氏、埃及、日本血吸蟲，中國多見后者。第61頁,共97頁，2024年2月25日，星期天血吸蟲的成蟲寄生在人體門靜脈系統(tǒng)產(chǎn)卵后隨糞便排出，遇水孵出毛蚴毛蚴鉆入中間宿主體釘螺體內(nèi)并繼續(xù)發(fā)育成尾蚴進(jìn)入水中人下水時(shí)，尾蚴從皮膚或黏膜鉆入人體內(nèi)，發(fā)育成蟲疾病防治：滅釘螺切斷轉(zhuǎn)播途徑第62頁,共97頁，2024年2月25日，星期天銻劑：酒石酸銻鉀，1918年發(fā)現(xiàn)，療效確切；后開發(fā)三價(jià)葡萄糖酸銻鉀、沒石子酸銻鉀等均因毒性大，被淘汰非銻劑：1962年我國合成的呋喃丙胺用于治療日本血吸蟲病德國研發(fā)的吡喹酮為廣譜的驅(qū)蟲藥，對日本血吸蟲作用最強(qiáng)（二）分類：第63頁,共97頁，2024年2月25日，星期天呋喃丙胺（三）吡喹酮1.結(jié)構(gòu)第64頁,共97頁，2024年2月25日，星期天4H-吡嗪并[2,1-a]異喹啉2H-吡嗪并[2,1-a]異喹啉哌嗪吡嗪異喹啉2.雜環(huán)命名第65頁,共97頁，2024年2月25日，星期天3.名稱2-環(huán)己烷甲?；?1.2.3.6.7.11b-六氫-4H-吡嗪并[2.1-a]異喹啉-4-酮第66頁,共97頁，2024年2月25日，星期天4.合成1、Reissert反應(yīng)反應(yīng)歷程

親電1,2加成第67頁,共97頁，2024年2月25日，星期天還原、重排反應(yīng)一步三反應(yīng)：一個(gè)雙鍵還原成單鍵使-C≡N還原成-CH2-NH2第68頁,共97頁，2024年2月25日，星期天發(fā)生分子內(nèi)重排反應(yīng),R-C+=O轉(zhuǎn)入C1位1,4重排第三步:異喹啉環(huán)上的N成酰胺,ClCH2COClP339第四步:環(huán)合.脫HCl第五步:H+側(cè)鏈酰胺水解第69頁,共97頁，2024年2月25日，星期天為什么Reissert反應(yīng)用苯甲酰氯,而不用環(huán)己烷甲酰氯,因是親電反應(yīng),后者的親電性差第六步:?；磻?yīng)第70頁,共97頁，2024年2月25日，星期天三、抗瘧藥瘧疾的傳播是由蚊子帶著瘧原蟲傳播開的最早的抗瘧藥是從植物金雞納樹皮中提取的奎寧,其產(chǎn)于美洲,其的發(fā)現(xiàn)開辟了抗瘧藥的化學(xué)研究.第71頁,共97頁，2024年2月25日，星期天喹啉類：奎寧(Quinine)

氯喹（Chloroquine）青蒿素類：蒿甲醚（Artemether）嘧啶類：乙胺嘧啶(Pyrimethamine)（一）按結(jié)構(gòu)分類按結(jié)構(gòu)分類第72頁,共97頁，2024年2月25日，星期天（二）喹啉類抗瘧藥物4-喹啉甲醇類：奎寧(Quinine)4-氨基喹啉類：氯喹（Chloroquine）8-氨基喹啉類：伯氨喹(Primaquine)喹啉類抗瘧藥物歷史悠久,種類較多在抗瘧藥物中舉足輕重按結(jié)構(gòu)進(jìn)一步分為第73頁,共97頁，2024年2月25日，星期天新藥研究合成4位或8位含堿性脂肪鏈的喹啉衍生物,得到

4-氨基喹啉衍生物氯喹8-氨基喹啉衍生物伯胺喹(三)奎寧結(jié)構(gòu)改造奎寧第74頁,共97頁，2024年2月25日，星期天

★以氯喹為先導(dǎo)物,保留7-氯喹啉部分,改造發(fā)現(xiàn)咯萘啶和哌喹,臨床用H3PO4鹽,P343

具有高效、速效、低毒特點(diǎn)，是我國自創(chuàng)藥★因瘧原蟲生長所需葉酸靠自身合成據(jù)2,4-二氨基嘧啶可抑制瘧原蟲的二氫葉酸還原酶設(shè)計(jì)合成的一類阻斷瘧原蟲合成葉酸的嘧啶衍生物其中乙胺嘧啶作用強(qiáng)第75頁,共97頁，2024年2月25日，星期天以芴環(huán)取代喹啉環(huán),研制出苯芴醇(Benflumetol)為我國自創(chuàng)藥P3421971年我國從植物黃花蒿中得到青蒿素。1983年全合成，開辟了不含氮的新型抗瘧藥結(jié)構(gòu)研究奎寧體內(nèi)代謝,喹啉環(huán)2位易被氧化，活性降低引入性質(zhì)穩(wěn)定的-CF3,并簡化C-4位喹核堿環(huán)開發(fā)了甲氟喹(Mefloquine),WTO認(rèn)為是安全,低毒,活性高的新抗瘧藥P342第76頁,共97頁，2024年2月25日，星期天(四)奎寧2.性質(zhì)：1)遇光變色

2)含*C，3、4、8、9；有光學(xué)活性，左旋體活性強(qiáng)

3)堿性：二元堿,喹核堿的堿性＞喹啉的臨床用硫酸鹽SP3雜化SP2雜化喹啉環(huán)喹核堿1.結(jié)構(gòu)第77頁,共97頁，2024年2月25日，星期天3.C9-OH與氯甲酸乙酯（ClCOOC2H5）成奎寧碳酸乙酯消除奎寧苦味,是前藥,稱無味奎寧,適合兒童4.奎寧與四環(huán)素成復(fù)合制劑,治療瘧疾，效果好5.從金雞納樹皮得到四種光學(xué)異構(gòu)體:P341

奎寧奎尼丁辛可尼丁辛可寧(3R,4S,8S,9R)（3R,4S,8R,9S）（3R,4S,8S,9R)（3R,4S,8R,9S)第78頁,共97頁，2024年2月25日，星期天

奎寧奎尼丁辛可尼丁辛可寧(3R,4S,8S,9R)（3R,4S,8R,9S）（3R:4S:8S:9R)（3R:4S:8R:9S)第79頁,共97頁，2024年2月25日，星期天結(jié)構(gòu)三個(gè)堿性中心，a、b、c。堿性：a＞c＞b臨床用H3PO4對三日瘧原蟲效果好(五)磷酸氯喹

化學(xué)名:N4-(7-氯-4-喹啉基)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺二磷酸鹽第80頁,共97頁，2024年2月25日，星期天開發(fā)：青蒿素(Artemisinin)是我國科學(xué)家1971年發(fā)現(xiàn)來源：從菊科植物黃花蒿中分離提取得到結(jié)構(gòu)：具有過氧鍵的倍半萜內(nèi)酯新型結(jié)構(gòu)的抗瘧藥作用：對瘧原蟲有高度的殺滅作用對抗氯喹株惡性瘧原蟲引起的感染同具高效是目前治療各種抗瘧藥中起效最快的一種缺點(diǎn)：口服活性低、溶解度小、復(fù)發(fā)率高、半衰期短（六）青蒿素類抗瘧藥物1.青蒿素結(jié)構(gòu)O第81頁,共97頁，2024年2月25日，星期天青蒿素結(jié)構(gòu)改造ArtemisininDihydroartemisininArtemetherC10=O還原成-OH:二氫青蒿素，活性增加C10-OH成醚:-OCH3,蒿甲醚

-OC2H5,蒿乙醚.活性增加C10-OH成酯:和丁二酸成青蒿琥珀酯,鈉鹽粉針,為前藥第82頁,共97頁，2024年2月25日，星期天雙氫青蒿素經(jīng)醚化后可得蒿甲醚(Artemether)、蒿乙醚(Arteether)，其構(gòu)型均為β-構(gòu)型。Artemether與Artemisinin的抗瘧作用方式相似，與氯喹幾乎無交叉耐藥性。蒿乙醚對耐氯喹原蟲株的作用比Artemisinin高。為解決Artemisinin水溶性低的缺點(diǎn)，將Dihydroartemisinin進(jìn)行酯化后得Artemisinin的琥珀酸酯稱為青蒿琥酯(Artesunat)，為β-構(gòu)型，作用強(qiáng)度與Chloroquine相當(dāng)，但起效快，其鈉鹽水溶液不穩(wěn)定，可制成粉針臨用時(shí)配制成水溶液用于靜脈注射。作用強(qiáng)度與Chloroquine相當(dāng)，但起效快，適用于搶救腦瘧和危重昏迷的瘧疾病人。雙氫青蒿素的醚、酯和羧酸衍生物都具有抗瘧活性第83頁,共97頁，2024年2月25日，星期天青蒿素構(gòu)效關(guān)系★內(nèi)過氧化結(jié)構(gòu)的存在是必需基團(tuán),脫氧青蒿素(雙氧橋被還原為單氧)完全喪失抗瘧活性★內(nèi)過氧橋-縮酮-乙縮醛-內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)是必須基團(tuán)★引入親水性基團(tuán)，抗瘧活性減小★10位羰基不是必須基團(tuán),可被還原為羥基等★9位取代基及其立體構(gòu)型對活性有影響含過氧橋的新