轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療的新進展

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療的新進展結(jié)直腸癌西方國家中，結(jié)

直腸癌占癌癥死亡第二位（10%-12%）。發(fā)病率每年遞增4.2%。外科手術(shù)五年生存率：Ⅰ期90%、Ⅱ期70%-75%、Ⅲ期35%-50%、Ⅳ期<5%。大約30%-40%發(fā)現(xiàn)時已屬局部晚期或轉(zhuǎn)移。50%病人最終死于本病。第2頁,共69頁，2024年2月25日，星期天結(jié)直腸癌:診斷時的分期

NationalCancerDatabase.Stage07%StageI24%StageII25%StageIII25%StageIV19%第3頁,共69頁，2024年2月25日，星期天轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌化療化療藥物,化療方案;首次治療;個體化用藥策略根據(jù)生物標記物選擇;較新靶向藥物;進展后的延續(xù)治療小結(jié)第4頁,共69頁，2024年2月25日，星期天

MCRC:有效藥物14.512.012.912.0OS(mo)4.04.34.64.0PFS(mo)12.018.025.723.0CR+PR(%)PhaseⅡ2266031527例數(shù)L-OHPCPT-11XELODA*5FU/LV藥物*雷替曲塞(Raltitrexate)也是有效的嘧啶類藥物第5頁,共69頁，2024年2月25日，星期天常用結(jié)直腸癌化療藥物作用機制TS（胸苷酸合成酶）嘧啶結(jié)合部位葉酸結(jié)合部位第6頁,共69頁，2024年2月25日，星期天雷替曲塞與5-Fu區(qū)別5-氟尿嘧啶雷替曲塞代謝途徑細胞外代謝細胞內(nèi)代謝作用方式作用于DNA/RNA作用于DNA半衰期5-10min198h持續(xù)用藥時間110-120h15min體外結(jié)直腸癌瘤株試驗—雷替曲塞對結(jié)直腸癌細胞系的抑制作用強于氟尿嘧啶IC50長期給藥80nmol/L1.3～3.9nmol/LIC50短期給藥150000nmol/L80nmol/L第7頁,共69頁，2024年2月25日，星期天雷替曲塞的臨床應(yīng)用第8頁,共69頁，2024年2月25日，星期天雷替曲塞單藥一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的Ⅱ期臨床試驗歐洲、澳洲、南非的15個中心N=177轉(zhuǎn)移灶未治，5%接受過輔化雷替曲塞3mg/m2,推注15分鐘，每3周重復(fù)CR+PR:26%(95%CI:19—33%)中位生存時間：11.2月(95%CI:9.6—13.1月)第9頁,共69頁，2024年2月25日，星期天雷替曲塞單藥與5-FU/LV等效，毒副反應(yīng)低ap=0.48,bp=0.896,cp=0.896,dp=0.42,ep=0.158,fp=0.197Therapy=化療方案，CR+PR=客觀有效率，MedianSurvival=中位生存期(月)；Raltitrexed=雷替曲塞，LDLV=低劑量亞葉酸鈣，HDLV=高劑量亞葉酸鈣。2、D.Cunningham.BritishJoumalofCancer(1998)77(Supplement2),15-21第10頁,共69頁，2024年2月25日，星期天雷替曲塞聯(lián)合方案:Ⅱ期試驗作者期別病例數(shù)方案ORRmTTP/PFSmOSScheithauerW(2001)Ⅱ42R3mg/m2+L-OHP130mg/m247.6%/9.0m＞14.5mSeitzJF(2002)Ⅱ71R3mg/m2+L-OHP130mg/m254%/6.2m14.6mCarnaghiC(2002)Ⅱ46R2.6mg/m2+IRI350mg/m246%27W/57WFeliuJ(2005)隨機Ⅱ94R3mg/m2/L-OHP130mg/m2/IRI350mg/m246%(o)34%(I)8.2m(o)8.8m(I)14m生存率69%(o)59%(I)MarounJA(2006)Ⅰ/Ⅱ31R+L-OHP+IRI(2.75+100+220mg/m2)50%/7.3m16.6m第11頁,共69頁，2024年2月25日，星期天研究方案復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的大腸癌n=216R雷替曲塞3mg/m2,ivgtt.,15min,21d重復(fù)奧沙利鉑130mg/m2,ivgtt.,2h,21d重復(fù)亞葉酸鈣200mg/m2,ivgtt.d1-5，21d重復(fù)5-Fu375mg/m2,ivgtt.4h,d1-5,21d重復(fù)奧沙利鉑130mg/m2,ivgtt.d1，21d重復(fù)主要療效指標：腫瘤客觀有效率次要療效指標：疾病控制率、疾病進展時間、總生存期王佳蕾、李進、秦叔逵等。臨床腫瘤學(xué)雜志，2012,17（1）：6-11雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌第12頁,共69頁，2024年2月25日，星期天客觀有效率p=0.0400p=0.3368p=0.0448

初治病例中與5Fu/CF等效復(fù)治病例中與5Fu相比為優(yōu)效結(jié)果。（不完全耐藥）第13頁,共69頁，2024年2月25日，星期天0.000.250.500.751.000200400600到疾病進展時間（天）試驗組對照組P=0.0427至疾病進展時間(TTP)試驗組：雷替曲塞+奧沙利鉑

mTTP=260(108～587)對照組：5Fu/CF+奧沙利鉑

mTTP=216(70～407)第14頁,共69頁，2024年2月25日，星期天總生存時間試驗組：雷替曲塞+奧沙利鉑

mOS=306(206～401)對照組：5Fu/CF

+奧沙利鉑

mOS=328(183～689)第15頁,共69頁，2024年2月25日，星期天不良事件惡心嘔吐腹瀉便秘口腔炎中性粒細胞減少III~IV度粒細胞減少性發(fā)熱貧血III~IV度血小板減少III~IV度感覺神經(jīng)運動神經(jīng)乏力脫發(fā)轉(zhuǎn)氨酶異常III~IV度LDH異常白球比下降P=0.015P=0.002P=0.659P=0.644P=0.210P=0.001P=0.796P=0.669P=0.471P=0.072P=0.269P=0.626P=0.068P=0.269P=0.344P=0.947第16頁,共69頁，2024年2月25日，星期天雷替曲賽臨床應(yīng)用特點(1)

作用強雷替曲賽對其他葉酸鹽依賴性靶酶如甘氨酰胺核甘酸轉(zhuǎn)化酶或二氫葉酸還原酶無抑制作用，對胸苷酸合成酶（TS）的抑制作用為二氫葉酸還原酶的100倍。第17頁,共69頁，2024年2月25日，星期天雷替曲賽臨床應(yīng)用特點(2)

耐受性好

5-fu最嚴重的副作用是粘膜炎，雷替曲賽發(fā)生3-4度粘膜炎的發(fā)生率2-3%，顯著低于5-fu/亞葉酸鈣的發(fā)生率（為10%）。雷替曲賽發(fā)生3-4度白細胞減少的發(fā)生率6-18%，為5-fu/亞葉酸鈣的一半（為13-41%）。第18頁,共69頁，2024年2月25日，星期天雷替曲賽臨床應(yīng)用特點(3)

患者依從性好雷替曲賽推薦劑量為3mg/M2,15分鐘靜脈滴注，每三周一個療程。故雷替曲賽的用藥方案明顯由于5-FU/亞葉酸鈣的每4周連續(xù)5天的用藥方案。給患者帶來更大便利。第19頁,共69頁，2024年2月25日，星期天雷替曲賽臨床應(yīng)用特點(4)

抗腫瘤譜廣雷替曲賽除對結(jié)直腸癌有效外，臨床試驗中單藥或與其他抗腫瘤藥及化療聯(lián)用，對其他多種腫瘤（如乳腺癌，胰腺癌，非小細胞肺癌，難治性卵巢癌）有效。第20頁,共69頁，2024年2月25日，星期天結(jié)論綜上所述：雷替曲賽作為近幾十年來第一個新的一線細胞毒治療藥，可成為5-FU為主的化療方案的較好替代藥。他的問世可為醫(yī)生和患者提供更多選擇。為患者帶來方便，治療效益顯著。第21頁,共69頁，2024年2月25日，星期天mCRC化療:二藥聯(lián)合*可用于1,2,3線治療,**NCCN一般不推薦**CapeIRI**IFL**XELIRI

FOLFIRI

Irinotecan

CapeOX

bFOL

XELOX

FOLFOX

Oxaliplatin

Xeloda

5FU/LV

二藥聯(lián)合*第22頁,共69頁，2024年2月25日，星期天mCRC:化療50年5FU靜脈持續(xù)灌注>推注FOLFOX的療效大致與FOLFIRI相當,但毒性各異三藥方案(FOLFOXIRI)療效和生存比二藥略佳合用靶向藥可提高療效,改善生存用足三藥(5FU.L-OHP.IRI)者中位生存可超過2年維持治療或間歇休息(treatmentholiday)應(yīng)個體化處理第23頁,共69頁，2024年2月25日，星期天效力和毒性:FOLFIRIvsFOLFOX

Efficacy/Toxicity 5FU/LV

Irinotecan

OxaliplatinRR(firstline) 56% 54%OS(mo) 21.5 20.4G3/4neutropenia 24% 44%G3/4febrileneutr. 7% 0%G3/4mucositis 10% 1%G2/3neurological 0% 71%G3/4diarrhea 14% 11%Tournigandetal.JCO2004.22:229-237第24頁,共69頁，2024年2月25日，星期天III期試驗:FOLFOXIRIvsFOLFIRI作者RR,%MedianTTP/PFS,MosMedianOS,MosSouglakos(n=283)43.0vs33.68.4vs6.921.5vs19.5Falcone(n=244)60vs34*9.8vs6.9*22.6vs16.7*

SouglakosJ,etal.BrJCancer.2006;94:798-805.FalconeA,etal.JClinOncol.2007;25:1670-1676.*Statisticallysignificantdifference.第25頁,共69頁，2024年2月25日，星期天用足三藥.改善生存:Update2005

11PhaseIIITrials,5768PatientsOS(mos)=13.2+(%3drugsx0.1),R^2=0.85Grothey&Sargent,JCO200501020304050607080Infusional5-FU/LV+irinotecanInfusional5-FU/LV+oxaliplatinBolus5-FU/LV+irinotecanIrinotecan+oxaliplatinBolus5-FU/LVLV5FU22221201918171615141312MedianOS(mo)Patientswith3drugs(%)P=.0001First-LineTherapyMultivariateanalysis:EffectonOS PFirst-linedoublet 0.69All3drugs 0.005第26頁,共69頁，2024年2月25日，星期天

mCRC:一線治療的中位生存BSC06121824MedianOS(Mos)~4-6mos12-14mos~15-16mos20.3mos19-20mos5-FU/LVFOLFOX4orCAPEOXIFL+BevacizumabIFLorFOLFIRI21.5mosFOLFOX6FOLFIRI+Bevacizumab24mos

GallagherDJ,etal.Oncology.2010;78:237-248.第27頁,共69頁，2024年2月25日，星期天mCRC:主要的一線化療效果比較方案中位PFS,Mos中位OS,MosIFLvsFOLFOXvsIROX[1]6.9vs8.7vs6.515.0vs19.5vs17.4FOLFIRIvsFOLFOX4[2]7.0vs7.014.0vs15.0XELOX(CapeOx)vsFOLFOX4[3,4]7.3vs7.719.0vs18.9FOLFIRIvsmIFLvsCapeIRI[5]7.6vs5.9vs5.823.1vs17.6vs18.91.GoldbergRM,etal.JClinOncol.2004;22:23-30.2.ColucciG,etal.JClinOncol.2005;23:4866-4875.

3.CassidyJ,etal.JClinOncol.2008;26:2006-2012.4.CassidyJ,etal.BrJCancer.2011;105:58-64.

5.FuchsCS,etal.JClinOncol.2007;25:4779-4786.第28頁,共69頁，2024年2月25日，星期天mCRC:分子靶點藥分子靶點藥結(jié)構(gòu)靶點臨床應(yīng)用Cetuximab單抗EGFR化療抗藥二線表達EGFR后用化療>20%.三線單藥10%，皮疹腹瀉(Erbitux,C225)

(erbB-1)Panitumumab全人單抗EGFRCet.無效時可用,同上Bevacizumab單抗VEGF-A一線合用化療，療效提高10%，生存延長5個月(Avastin)第29頁,共69頁，2024年2月25日，星期天

分子靶藥物(inCRC):以往臨床研究結(jié)果Cet(Pan),Bev與化療聯(lián)合均可增效.延長生存,可用于各線(一.二.三)的治療Cet(Pan)單藥有效,Bev必須與化療聯(lián)合使用,兩個單抗合用不增效Bev.在一線進展后用仍可獲生存效益Cet(Pan)只能用于K-RAS野生型或G13d突變的病人,Bev.的使用不須測靶首次皮疹程度反映Cet(Pan)的療效,與K-RAS無關(guān)Cet(Pan),Bev用于術(shù)后輔助治療均未證實有效

第30頁,共69頁，2024年2月25日，星期天VEGF和VEGF-受體家族VEGFregulatesangiogenesisviainteractionwithreceptortyrosinekinasesVEGFR-2/KDRandVEGFR-1/Flt-1VEGFR-1(Flt-1)VEGF-AReceptorisoformsLigandisoformsVEGFR-2(KDR)VEGF-BVEGFR-1sAngiogenesisVEGF-EVEGF-CVEGF-DVEGFR-3(Flt-4)LymphangiogenesistumormetastasesExtracellularIntracellularVEGF-A165NRP-1PlGFShinkarukS,etal.CurrMedChemAnti-CancAgents.2003;3:95-117.LuttunA,etal.AnnNYAcadSci.2002;979:80-93.第31頁,共69頁，2024年2月25日，星期天mCRC:

一線化療/貝伐單抗ComparativeRegimens,MosPFSOSIFL/BevvsIFL[1]10.6vs6.220.3vs15.6FOLFOX4/XELOX/BevvsFOLFOX4/XELOX[2]9.4vs8.021.3vs19.9FOLFOX/BevvsFOLFIRI/Bev[3]10.3vs10.223.7vs25.51.HurwitzH,etal.NEnglJMed.2004;350:2335-2342.2.SaltzLB,etal.JClinOncol.2008;26:2013-2019.3.BendellJC,etal.Oncologist.2012;17:1486-1495.第32頁,共69頁，2024年2月25日，星期天1.Bevacizumab[packageinsert].SouthSanFrancisco,CA:Genentech;2011.2.NalluriSR,etal.JAMA.2008;300;2277-2285.3.HurwitzH,etal.JClinOncol.2011;29:1757-1764.AdverseEventIncidenceWithBevAcrossIndications,[1]%CommentsGrade≥3ATE2.6RiskofATEincreasedinpts65yrsofageorolderorwithATEhistoryGrade3/4HTN5-18*PatientsshouldreceiveotherwisestandardCVprophylaxisandhaveBPmonitoredandmanagedGIperforations0.3-2.4Grade≥3hemorrhagicevent1.2-4.6?BevnotrecommendedforptswithserioushemorrhageorrecenthemoptysisRiskofmajorbleedingdoesnotappeartobeincreasedinptsreceivingfull-doseanticoagulationtxwithoutotherriskfactorsWoundcomplications15?Discontinue4-8wksbeforesurgery;resume6-8wkspostsurgeryPotentialforincreasedVTEriskcontroversial;increasedrisknotedin1studybutnotinothers.[2,3]*Predominantlygrade3.?MayapplymoretoNSCLC.?Whensurgeryconductedduringbevtherapy.貝伐單抗:相關(guān)毒性第33頁,共69頁，2024年2月25日，星期天第34頁,共69頁，2024年2月25日，星期天TrialComparativeRegimensMedianPFS,MosMedianOS,MosCRYSTAL[1]FOLFIRI/CetuxvsFOLFIRI9.9vs8.423.5vs20.0OPUS[2]FOLFOX4/CetuxvsFOLFOX48.3vs7.222.8vs18.5PRIME[3-5]FOLFOX4/PmabvsFOLFOX49.6vs8.023.8vs19.4FOLFOX4/PmabvsFOLFOX4(KRAS/NRASWT)10.1vs7.926.0vs20.2COIN[6]FOLFOX/XELOX/CetuxvsFOLFOX/XELOX8.6vs8.617.0vs17.9KRASWTmCRC:一線EGFR-靶向藥WorsePFSoutcomewithpanitumumab+FOLFOX4inmutantKRASdisease[3]1.VanCutsemE,etal.JClinOncol.2011;29:2011-2019.2.BokemeyerC,etal.AnnOncol.2010;22:1535-1546.3.DouillardJY,etal.JClinOncol.2010;28:4697-4705.4.DouillardJY,etal.ASCO2013.Abstract3620.5.DouillardJY,etal.NEnglJMed.2013;369:1023-1034.6.MaughanTS,etal.Lancet.2011;377:2103-2114.第35頁,共69頁，2024年2月25日，星期天mCRC:個體化治療應(yīng)考慮病變范圍治療目的(姑息vs可能根治)活動能力年齡合并疾病

以往一年內(nèi)的輔助治療分子標記器官(肝腎,造血)功能毒性風(fēng)險:活動性出血,蛋白尿,傷口不愈,神經(jīng)病變,過敏,…是否方便花費/資源病人意愿第36頁,共69頁，2024年2月25日，星期天mCRC:化療有關(guān)的選擇可能切除不能切除治療目的

爭取治愈,延長生存

延長生存,改善QoL方案選擇

二聯(lián)、三聯(lián)

二聯(lián)、單藥序貫/聯(lián)合

聯(lián)合

聯(lián)合，也可序貫加入靶向藥

有條件盡早加入

必要時后續(xù)加入維持與否

維持CFI或間斷第37頁,共69頁，2024年2月25日，星期天mCRC：化療選擇臨床依據(jù)

無病間歇（DFI),緩解期

PS（0～1，>2）年齡（≤70，>70）腫瘤分子生物學(xué)標記(TS.DDP.UGT.KRAS.NRAS.BRAF…)

化療目的(新輔助,輔助)

患者取舍第38頁,共69頁，2024年2月25日，星期天mCRC:臨床處理程序確定治療目的選擇治療策略決定治療強度病人是否需要(渇望)積極治療Yes～85%No～15%KRAS無法檢測野生型突變型5FU/CAPECITABINE+/-Bevacizumab二聯(lián)化療+Bevacizumab二聯(lián)+Cet二聯(lián)+Bev二聯(lián)化療+Bevacizumab第39頁,共69頁，2024年2月25日，星期天KRASWTmCRC:一線EGFRvsVEGF單抗TheprimaryendpointofORRwasnotsignificantlydifferentbetweentreatmentarmsintheFIRE-3study(62%vs58%;P=.183)[2]1.SchwartzbergLS,etal.ASCOGI2013.Abstract446.2.HeinemannV,etal.ASCO2013.AbstractLBA3506.*Statisticallysignificantdifference.TrialComparativeRegimensPFS,MosOS,MosPEAK[1](N=285)mFOLFOX6/PmabvsmFOLFOX6/Bev10.9vs10.1NRvs25.4FIRE-3[2](N=592)FOLFIRI/CetuxvsFOLFIRI/Bev10.0vs10.328.7vs25.0*第40頁,共69頁，2024年2月25日，星期天第41頁,共69頁，2024年2月25日，星期天第42頁,共69頁，2024年2月25日，星期天第43頁,共69頁，2024年2月25日，星期天第44頁,共69頁，2024年2月25日，星期天第45頁,共69頁，2024年2月25日，星期天mCRC:其它的生物標志物KRASG13D[1]綜合有關(guān)預(yù)測和預(yù)后的資料大型隨機研究抗EGFR治療無價值BRAF[2,3]預(yù)后結(jié)局很差未見綜合

一線治療有關(guān)預(yù)測資料ExpandedRASanalysis[4,5]~10%ofKRAS12/13野生型腫瘤有其它RAS突變KRASexons3,4NRASexons2,3,4抗-EGFR單抗無效1.PeetersM,etal.JClinOncol.2013;31:759-765.2.RichmanSD,etal.JClinOncol.2009;27:5931-5937.3.VanCustemE,etal.JClinOncol.2011;29:2011-20194.PeetersM,etal.ClinCancerRes.2013;19:1902-1912.5.DouillardJY,etal.NEnglJMed.2013;369:1023-1034.第46頁,共69頁，2024年2月25日，星期天III期80405試驗:一線化療EitherCetuxorBevinKRAS-WTmCRCPrimaryendpoint:OSSecondaryendpoints:

ORR,PFS,TTF,duration

ofresponsePatientswithmCRC

andKRASWT,

ECOGPS0/1(N=2900)FOLFOXorFOLFIRI+

Bevacizumabq2w

ClinicalT.NCT00265850.FOLFOXorFOLFIRI+

Cetuximabq1wAthirdarmwithCT+bevacizumab+cetuximabwasclosedtoaccrualinSeptember2009第47頁,共69頁，2024年2月25日，星期天延續(xù)治療策略上的考慮

增加病變得到長時間良好控制病人的數(shù)目大多數(shù)新治療研究到病人病變進展或毒性受限而終止對病變得到良好控制病人的策略:繼續(xù)治療到病變進展或毒性而終止維持治療治療停息(Treatmentholidays)第48頁,共69頁，2024年2月25日，星期天OPTIMOX:

維持or

間歇休息OPTIMOX1[1]

Maintenancetherapy(n=620)FOLFOX4untilprogressionFOLFOX7FOLFOX7sLV5FU2OPTIMOX2[2]

Chemotherapy-freeinterval(n=202)mFOLFOX7mFOLFOX7sLV5FU2mFOLFOX7mFOLFOX7Chemotherapy-FreeInterval

1.TournigandC,etal.JClinOncol.2006;24:394-400.2.ChibaudelB,etal.JClinOncol.2009;27:5727-5733.第49頁,共69頁，2024年2月25日，星期天OPTIMOX:研究結(jié)果OPTIMOX1(維持vs繼續(xù)治療)疾控期,PFS,orOS

無明顯差異OPTIMOX2(治療休息vs維持治療)維持治療的疾控期,PFS

明顯為好但OS

無差異

TournigandC,etal.JClinOncol.2006;24:394-400.ChibaudelB,etal.JClinOncol.2009;27:5727-5733.第50頁,共69頁，2024年2月25日，星期天維持貝伐單抗:MACROTrialCapecitabine+Oxaliplatin+Bevacizumabx6cyclesq3w(n=241)BevacizumabuntilprogressionCapecitabine+Oxaliplatin+Bevacizumabx6cyclesq3w(n=239)Capecitabine+Oxaliplatin+BevacizumabuntilprogressionPatientswithnewlydiagnosedmCRCandECOGPS≤2

Diaz-RubioE,etal.Oncologist.2012;17:15-25.第51頁,共69頁，2024年2月25日，星期天MACRO

:OS(ITT)XELOX-BevBevPatients,n239241Events,n(%)175(73)174(7%)Censored,n(%)64(27)67(28)Median(95%CI)23.2(19.79,-26.01)19.99(17.98-23.25)MosXELOX-BevBevPatientsatRisk,n241239SurvivalProbability00.250.500.751.00002391913332623303940275460247785211011201813214615159170121931919210208622622738636BevXELOX-Bev

Diaz-RubioE,etal.Oncologist.2012;17:15-25.HR:1.05(95%CI:0.851-1.295)第52頁,共69頁，2024年2月25日，星期天間歇休息:GISCADTrialCR,PR,SDPreviouslyuntreatedmCRCRANDOMIZATIONFOLFIRIx2mos2:1FOLFIRIx2mosEVALUATEProgression:OffTrialBreakx2mosthenFOLFIRIx2mosFOLFIRIx4mos

LabiancaR,etal.AnnOncol.2011;22:1236-1242.第53頁,共69頁，2024年2月25日，星期天146147757025271091461479510139431013PtsatRisk,nContinuousIntermittentMos0Patients(%)061218Mos100806040200Patients(%)6121824303613012460681929

LabiancaR,etal.AnnOncol.2011;22:1236-1242.OSPFS100806040200間歇休息:GISCADTrialContinuousarmIntermittentarmEvents145143Totals146147ContinuousarmIntermittentarmEvents145143Totals146147第54頁,共69頁，2024年2月25日，星期天ArmCBevacizumab(n=243)ArmAFOLFOX4+Bevacizumab(n=286)ArmBFOLFOX4(n=291)PatientswithpreviouslytreatedmCRC;nopreviousbevacizumab(N=820)FOLFOX4Oxaliplatin85mg/m2onDay1q2w5-FU400bolus/600mg/m2IVonDays1and2q2wLV200mg/m2onDays1and2q2wBevacizumab10mg/kgonDay1q2wGiantonioBJ,etal.JClinOncol.2007;25:1539-1544.StratifiedbyECOGperformancescore0vs1or2;previousXRTE3200:二線用貝伐單抗

formCRC第55頁,共69頁，2024年2月25日，星期天Alive,nDead,nMedian,MosTotal,nA:FOLFOX4+bevacizumab2862543212.9B:FOLFOX42912642710.8C:Bevacizumab2432192410.2GiantonioBJ,etal.JClinOncol.2007;25:1539-1544.E3200:

在以前治療過的mCRC

FOLFOX+Bev改善OSOS(Mos)Probability00.200.40.60.81.061218243036HR:0.76

AvsB:P=.0018

BvsC:P=.95第56頁,共69頁，2024年2月25日，星期天ML18147(TML):進展后繼續(xù)用貝伐單抗Arandomized,open-labelphaseIIIintergroupstudyStandardsecond-lineCT(oxaliplatinoririnotecanbased)untilPD(n=411)BEV2.5mg/kg/wk+

standardsecond-lineCT(oxaliplatinoririnotecan-based)untilPD(n=409)ProgressivemCRCafterBEV+standardfirst-lineCT(eitheroxaliplatinor

irinotecanbased)

(n=820)BennounaJ,etal.LancetOncol.2013;14:29-37.Stratifiedbyfirst-lineCT(oxaliplatinoririnotecanbased),first-linePFS(≤9or>9mos),time

fromlastBEVdose(≤42or>42days),ECOGPSatbaseline(0/1or2)Primaryendpoint:OS第57頁,共69頁，2024年2月25日，星期天ML18147(TML):改善

OS(ITT)OS(%)MosCT(n=410)BEV+CT(n=409)100806040200 06121824303642489.8mos11.2mosUnstratified*HR:0.81(95%CI:0.69-0.94;

log-rankP=.0062)Stratified?HR:0.83(95%CI:0.71-0.97;

log-rankP=.0211)*Primaryanalysismethod.?Stratifiedbyfirst-lineCT(oxaliplatinbased,irinotecanbased),first-linePFS

(≤9mos,>9mos),timefromlastdoseofBEV(≤42days,>42days),ECOGPSatbaseline(0,≥1).BennounaJ,etal.LancetOncol.2013;14:29-37.100806040200PFS(%) 06121824303642MosUnstratified*HR:0.68(95%CI:0.59-0.78;log-rankP<.0001)Stratified?HR:0.67(95%CI:0.58-0.78;log-rankP<.0001)4.1mo5.7mo第58頁,共69頁，2024年2月25日，星期天一線治療后繼續(xù)用血管生成抑制劑?Bevacizumabziv-aflibercept

(阿帕西普)第59頁,共69頁，2024年2月25日，星期天(阿帕西普)第60頁,共69頁，2024年2月25日，星期天III期VELOUR研究:FOLFIRI±ziv-Aflibercept二線治療mCRCPrimaryendpoint:OSSecondaryendpoints:PFS,ORR,safety,immunogenicityNocorrelativesPatientswithmCRCprogressingonfirst-line

oxaliplatin-basedchemotherapy*

(plannedN=1226)FOLFIRI+ziv-Aflibercept4mg/kgq2w(n=612)FOLFIRI+Placeboq2w(n=614)*30%hadpreviousbevacizumab.Stratifiedbypreviousbevacizumab(yesvsno),ECOGPS(0vs1vs2)

VanCutsemE,etal.JClinOncol.2012;30:3499-3506.ClinicalT.NCT00561470.(阿帕西普)第61頁,共69頁，2024年2月25日，星期天VELOUR研究:生存結(jié)果

VanCutsemE,etal.JClinOncol.2012;30:3499-3506.OS(%)100806040200Mos036912151821242730333639StratifiedHR:0.817(95.34%CI:0.713-0.937;log-rankP=.0032)Placebo/FOLFIRI

Median:12.06mosAflibercept/FOLFIRI

Median:13.50mosPFS(%)100806040200Mos036912151821242730StratifiedHR:0.758(95%CI:0.661-0.869;log-rankP<.0001)Placebo/FOLFIRI

Median:4.67mosAflibercept/FOLFIRI

Median:6.90mos(阿帕西普)(阿帕西普)第62頁,共69頁，2024年2月25日，星期天VELOUR研究:按貝伐單抗分層OS

TaberneroJ,etal.EurJCancer.2013;[Epubaheadofprint].OS(%)100806040200Mos036912151821242730333639HR:0.862(95.34%CI:0.673-1.104)Placebo/FOLFIRI

Median:11.7mosAflibercept/FOLFIRI

Median:12.5mosPtsatRisk,n

Placebo

AFL187

186170

178138

150115

12181

8954

5937

3622

2213

13PreviousBevacizumabOS(%)100806040200Mos036912151821242730333639HR:0.788(95.34%CI:0.699-0.927)Placebo/FOLFIRI

Median:12.4mosAflibercept/FOLFIRI

Median:13.9mosPtsatRisk,n

Placebo

AFL427

426403

388347

348286

295205

222139

15794

11265

8238

62NoPreviousBevacizumab(阿帕西普)(阿帕西普)第63頁,共69頁，2024年2月25日，星期天ziv-Aflibercept(阿帕西普):毒性IncreasedGrade3/4AEsinAfliberceptArm,%FOLFIRI+Aflibercept(n=611)FOLFIRI+Placebo(n=605)Any83.562.5Diarrhea19.37.8Asthenia16.910.6Stomatitis/ulceration13.75.0Infection12.36.9Palmar-plantarerythrodysesthesia2.80.5Anti-VEGF–associatedeventsHypertension19.31.5Hemorrhage2.91.7Arterialthromboembolicevents1.80.5Venousthromboembolicevents7.96.3Neutropenia36.729.5Complicatedneutropenia5.72.8Thrombocytopenia3.31.7

VanCutsemE,etal.JClinOncol.2012;30:3499-3506.(阿帕西普)第64頁,共69頁，2024年2月25日，星期天mCRC:二線EGFR

單抗治療TrialComparativeRegimensPFS,MosOS,MosEPIC[1]Irinotecan/CetuxvsIrinotecan4.0vs2.6*10.7vs10.0181[2]FOLFIRI/PmabvsFOLFIRI5.9vs3.9*14.5vs12.5SPIRITT[3]FOLFIRI/PmabvsFOLFIRI/Bev7.7vs9.218.0vs21.41.SobreroAF,etal.JClinOncol.2008;26:2311-2319.2.PeetersM,etal.JClinOncol.2010;28:4706-4713.

3.HechtJR,etal.ASCO20