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藥理學第十三章利尿藥第一節(jié)利尿藥(Diuretics)作用的生理、藥理基礎利尿藥是作用于腎臟、促進體內(nèi)電解質(zhì)及水的排泄,使尿量增多的藥物。分類高效利尿藥:呋塞米、依地尼酸及布美他尼等。中效利尿藥:噻嗪類利尿藥及氯酞酮等低效利尿藥:螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、阿米洛利、乙酰唑胺等第2頁,共37頁,2024年2月25日,星期天一、尿液的生成(一)腎小球濾過——生成“原尿”原尿:血液流經(jīng)腎小球,濾去血漿蛋白和有形成分外而生成的液體。

正常人:24小時腎小球過濾的原尿量達180L,但最終排出的終尿僅為1~2L,說明約99%的原尿在腎小管被重吸收。原尿量的多少取決于腎血流量及有效濾過壓。

哪些因素會增加原尿量?原尿量增加而尿量增加不多,為什么?

第3頁,共37頁,2024年2月25日,星期天(二)腎小管——重吸收1.近曲小管原尿中Na+量的60~65%在此段被重吸收,近85%NaHCO3及60%的H2O也在此段被重吸收。Na+重吸收的方式:☆通過基側膜上的鈉泵(Na+,K+-ATP酶)驅(qū)動腎小管細胞內(nèi)Na+移入組織間液;☆管腔膜上的Na+-H+反向轉移系統(tǒng)(antiporter)按1:1比例將細胞內(nèi)的H+分泌到管腔液中,同時將管腔液中的Na+轉移至細胞內(nèi),再由鈉泵轉運至組織間液中。

第4頁,共37頁,2024年2月25日,星期天

第5頁,共37頁,2024年2月25日,星期天2.髓袢升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部原尿中30%~35%的Na+在此段被重吸收,而不伴有水的重吸收?!?/p>

Na+-K+-2Cl-共同轉運(Na+-K+-2Cl-cotransport)系統(tǒng);☆此轉運過程缺少其中任何一種離子將會影響其它兩種離子的轉運?!钜种芅a+-K+-2Cl-共同轉運,在排出大量NaCl的同時,Mg2+和Ca2+

排出亦增加

☆此載體對袢利尿藥呋塞米(高效利尿藥)等敏感,但不受噻嗪類和留鉀利尿藥的影響。第6頁,共37頁,2024年2月25日,星期天

☆髓袢升支粗段對NaCl的再吸收在尿液的稀釋和濃縮機制中具有重要意義。

第7頁,共37頁,2024年2月25日,星期天3.遠曲小管及集合管☆遠曲小管可重吸收原尿中的10%Na+?!钍级沃饕晌挥诠芮荒さ腘aCl協(xié)轉運載體介導;☆末段遠曲小管則通過傳導通道將Na+重吸收

☆末段遠曲小管和集合管重吸收原尿Na+的5%,此過程除繼續(xù)進行Na+-H+交換外,同時也有醛固酮參與的Na+-K+交換。

第8頁,共37頁,2024年2月25日,星期天

第9頁,共37頁,2024年2月25日,星期天

第10頁,共37頁,2024年2月25日,星期天

第11頁,共37頁,2024年2月25日,星期天二、利尿藥作用部位抑制近曲小管碳酸酐酶,如乙酰唑胺;作用于髓袢升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部,如呋噻米,布美它尼等;作用于髓袢升支粗段皮質(zhì)部和遠曲小管,如噻嗪類;作用于遠曲小管,拮抗醛固酮作用,如螺內(nèi)酯作用于遠曲小管,阻斷Na+通道,如阿米洛利,氨苯喋啶。第12頁,共37頁,2024年2月25日,星期天三、各類利尿藥利尿作用機制呋噻米等強利尿藥:抑制髓袢升枝粗段Na+-K+-

2Clˉ共同轉運系統(tǒng)→Na+重吸收↓→髓袢對尿稀釋作用與集合管對尿濃縮作用均↓→排出:Na++++、K++、Clˉ++++、Ca2++、Mg2++第13頁,共37頁,2024年2月25日,星期天噻嗪類等中效利尿藥

抑制髓袢升枝粗段皮質(zhì)部(運曲小管開始部)對NaCl重吸收→腎稀釋功能↓→排出:Na+++、K++、Clˉ+++

弱效利尿藥直接或間接抑制遠曲小管、集合管的Na+-K+交換而排Na+、保K+第14頁,共37頁,2024年2月25日,星期天第15頁,共37頁,2024年2月25日,星期天四、常用的利尿藥(一)強效利尿藥常用藥物:呋塞米(furosemide,呋喃苯胺酸,速尿),依他尼酸(etacrynicacid,利尿酸),布美他尼(bumetanide),依托唑啉(etozolin),拖拉塞米(torasemide)等。上述藥物化學結構各不相同,但其作用部位、作用機制、不良反應以及臨床用途基本相似。第16頁,共37頁,2024年2月25日,星期天[利尿作用]1.

利尿作用迅速、強大而短暫;2.

在髓袢升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部抑制Cl-及Na+的再吸收。干擾稀釋和濃縮功能,使原尿中的NaCl、K+排出量明顯增多;3.

促進腎素釋放,醛固酮增多,加重K+的排泄;4.

降低腎血管阻力,增加腎血流量。第17頁,共37頁,2024年2月25日,星期天[用途]1.

心、肝、腎病等各類嚴重水腫。2.

心衰、急性肺水腫和腦水腫。3.

預防急性腎功能衰竭和治療急性腎功能衰竭初期少尿。4.

強迫利尿,加快毒物排泄、治療藥物中毒。0401第18頁,共37頁,2024年2月25日,星期天[不良反應]水和電解質(zhì)平衡紊亂,如低血鉀、低血鈉、低血氯性堿中毒、低血容量。2.

大量或快速靜注可引起急性聽力下降、永久性耳聾。(避免與氨基苷類抗生素合用)3.

高尿酸血癥(誘發(fā)痛風)。4.

胃腸道反應。

第19頁,共37頁,2024年2月25日,星期天臨床常用強效利尿藥:

呋塞米、布美他尼(bumetanide),其他強效利尿藥:依他尼酸(etacrynicacid,利尿酸),依托唑啉(etozolin),托拉塞米(torasemide)。藥物化學結構各不相同,但其作用部位、作用機制、不良反應以及臨床用途基本相似。利尿強度:布美他尼>托拉塞米>呋塞米第20頁,共37頁,2024年2月25日,星期天(二)中效利尿藥常用藥物:氫氯噻嗪(Hydrochlorothiazide,HCT)

氯噻嗪(chlorothiazide)氫氟噻嗪(hydroflumethiazide)芐氟噻嗪(bendroflumethiazide)環(huán)戊噻嗪(cyclopenthiazide)氯噻酮(chlortalidon)吲達帕胺(indapamide)見第8章

噻嗪類第21頁,共37頁,2024年2月25日,星期天中效利尿藥[作用機制]:抑制髓袢升枝粗段皮質(zhì)部(運曲小管開始部)對NaCl重吸收,不依賴對碳酸酐酶活性的抑制。用藥初期:排Na利尿,長期用藥:減少血管平滑肌細胞內(nèi)Ca2+

第22頁,共37頁,2024年2月25日,星期天[利尿作用]利尿作用中等、緩慢、持久。在髓袢升支粗段皮質(zhì)部(遠曲小管近端)抑制Cl-和Na+的再吸收,并減少尿Ca2+的排出。減少尿崩癥病人的尿量?!估?.降壓作用。第23頁,共37頁,2024年2月25日,星期天[用途]

1.用于各種原因引起的水腫;

2.尿崩癥;

3.高尿鈣血癥和抑制高尿鈣形成腎結石

4.治療高血壓[不良反應]

1.可引起電解質(zhì)紊亂,低血鉀等

2.潴留現(xiàn)象:血中高尿酸、高鈣

3.代謝變化:高血糖、高血脂

4.其他:促進動脈硬化、磺胺類過敏癥第24頁,共37頁,2024年2月25日,星期天氫氯噻嗪Hydrochlorothiazide[藥動][藥理][臨床應用][不良反應][配伍禁忌]

第25頁,共37頁,2024年2月25日,星期天[藥理機制]

Mechanismofaction初期:排Na+、利尿→血容量↓→BP↓長期:

-排Na+↑→動脈壁細胞內(nèi)Na+↓→Na+—Ca2+交換↓→胞內(nèi)Ca2+↓;-↓血管平滑肌對血管收縮劑(如NA)的反應性;-誘導動脈壁產(chǎn)生擴張血管物質(zhì)(如緩激肽、前列腺素).第26頁,共37頁,2024年2月25日,星期天缺點:-↓血K+、Na+、Mg2+-↑血總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白

-↑血尿酸

-↑血腎素

-↓糖耐量(糖尿病人禁用)高效利尿藥(速尿)用于高血壓危象及伴有慢性腎功能不良的高血壓患者.第27頁,共37頁,2024年2月25日,星期天吲達帕胺

Indapamide

新型非噻嗪類利尿藥。利尿。增加Na+、Clˉ排泄利尿;刺激前列腺素PGE2、前列環(huán)素PGI2

合成,擴張血管(阻滯鈣離子內(nèi)流),降低血管對縮血管物質(zhì)的反應性而降壓;促進血管內(nèi)皮產(chǎn)生EDRF,抗心肌肥厚等;口服吸收完全,生物利用度較高;不引起脂質(zhì)代謝紊亂,但可引起血糖和尿酸升高,,也可引起血鉀減低;用于輕、中度高血壓,尤其伴高血脂者。第28頁,共37頁,2024年2月25日,星期天(三)低效利尿藥常用藥物:1.醛固酮拮抗劑:螺內(nèi)酯(spironolactone)2.阻滯遠曲小管Na+通道:氨苯蝶啶(triamterene)阿米洛利(amiloride)3.碳酸酐酶抑制藥:乙酰唑胺(acetazolamide)第29頁,共37頁,2024年2月25日,星期天螺內(nèi)酯(Antisterone,安體舒通)

醛固酮對抗藥,影響醛固酮作用。作用弱,起效緩慢而持久,排鈉留鉀;用于伴有醛固酮增多的頑固性水腫,如肝性或腎性水腫。長期應用可致高血鉀癥,禁用于腎功能不全與高血鉀者。第30頁,共37頁,2024年2月25日,星期天氨苯蝶啶(Triamterene)

作用和用途與螺內(nèi)酯類似。其利尿作用是在遠曲小管和集合管上直接抑制Na+的再吸收,并有保鉀作用。

第31頁,共37頁,2024年2月25日,星期天

呋塞米依他尼酸布美他尼氫氯噻嗪類氯酞酮螺內(nèi)酯(安體舒通氨苯蝶啶阿米洛利機制抑制K+-

Na+-2Cl系統(tǒng)抑制皮質(zhì)段對NaCl再吸收競爭性對抗醛固酮作用阻滯遠曲管、集尿管Na+通道排泄Na++++(23%)++(8%)+(<3%)+(<3%)K+++--Clˉ+++++++HCO3ˉ0+

尿++++(50~60升/天)(補液)++++常用利尿藥比較第32頁,共37頁,2024年2月25日,星期天

呋塞米依他尼酸布美他尼氫氯噻嗪類氯酞酮螺內(nèi)酯(安體舒通)氨苯蝶啶阿米洛利特點快,維持6~8h中效起效慢,弱弱效適應癥1.嚴重水腫2.急性腦水腫,急性肺水腫3.急、慢性腎功能衰竭4.某些毒物中毒1.一般水腫2.高血壓3.尿崩癥治水腫輔助用藥(醛固酮↑時,效果好)治水腫輔助用藥

第33頁,共37頁,2024年2月25日,星期天

呋塞米依他尼酸布美他尼氫氯噻嗪類氯酞酮螺內(nèi)酯(安體舒通)氨苯蝶啶阿米洛利不良反應1.水與電解質(zhì)紊亂:低血K+,低血Na+,低血Mg2+,低血容量,低氯性堿中毒2.高尿酸血癥3.胃腸道反應4.耳毒性:耳蝸管、基底膜毛細胞受損1.水與電解質(zhì)紊亂2.代謝改變↑血糖,↑血酯,↑腎素分泌,↓糖耐量,↑尿酸3.過敏4.↑血尿素氮,加重腎功能不全1.高血K+2.性激素作用,男性乳房女性化,性功能障礙,婦女多毛癥1.高血K+2.氨苯蝶啶抑制二氫葉酸還原酶引起貧血3

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