仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價生產(chǎn)現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則

——2———11——2仿制藥質(zhì)量和療效全都性評價生產(chǎn)現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則〔20238號〔以下簡稱全都性評價申請的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要求，保證藥品檢查質(zhì)量，制定本指導(dǎo)原則。一、目的全都性評價生產(chǎn)現(xiàn)場檢查是對申報品種的生產(chǎn)條件和力量報的處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)條件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的全都性，以及藥品生產(chǎn)是否符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理標(biāo)準(zhǔn)》要求。二、組織〔一國家食品藥品監(jiān)視治理總局負(fù)責(zé)全國全都性評價現(xiàn)場檢查的統(tǒng)籌和監(jiān)視治理?！捕硣沂称匪幤繁O(jiān)視治理總局食品藥品審核查驗中心〔以下簡稱核查中心〕負(fù)責(zé)指導(dǎo)全國全都性評價現(xiàn)場檢查工作，的境外生產(chǎn)現(xiàn)場進展抽查?！踩〖壥称匪幤繁O(jiān)視治理部門負(fù)責(zé)組織對所受理的國內(nèi)全都性評價藥品的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。三、程序〔一〕國內(nèi)仿制藥品申請人提交《仿制藥質(zhì)量和療效全都性評價申請表》時，〔附1-1〔清單見附1-2〔附1-3，涉及多個生產(chǎn)場地的，應(yīng)予具體說明。申請人應(yīng)在現(xiàn)場檢查期間安排申報品種的動態(tài)生產(chǎn)。省級食品藥品監(jiān)視治理部門原則上應(yīng)在接收/受理申報資30日內(nèi)組織生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。行審核，并參考現(xiàn)場主文件基于品種的工藝和風(fēng)險制定檢查方〔規(guī)格作完成后，應(yīng)發(fā)消滅場檢查通知明確檢查員、檢查時間等信息，并要求申請人安排動態(tài)生產(chǎn)。檢查組一般由2—3名檢查員組成，原則上至少包含1名藥品GMP檢查員。檢查組依據(jù)檢查方案開展檢查，并完成生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告〔附2。檢查組現(xiàn)場對連續(xù)生產(chǎn)的三批產(chǎn)品進展〔封簽樣式詳見附3〔附4現(xiàn)場檢查抽樣檢驗通知書〔附5資料送全都性評價辦公室指定的藥品檢驗機構(gòu)進展復(fù)核檢驗。省級食品藥品監(jiān)視治理部門對《生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告》進展審核。涉及轉(zhuǎn)變處方工藝的，應(yīng)參照《藥品注冊治理方法》的有作程序》執(zhí)行?！捕尺M口仿制藥品申請人提交生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請時，應(yīng)填寫《生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表〔附1-1及其附件〔清單見附1-2〔附1-3，涉及多個生產(chǎn)場地的，應(yīng)予具體說明。擇不低于30%的企業(yè)列入其次年的境外檢查打算，組織生產(chǎn)現(xiàn)/品種的現(xiàn)100%。方法〔試行》組織開展。被列入境外檢查打算的申請人，應(yīng)當(dāng)依據(jù)境外檢查要求完成后續(xù)工作。性評價辦公室。涉及轉(zhuǎn)變處方工藝的，應(yīng)參照《藥品注冊治理方法》的有作程序》執(zhí)行。四、根本要求〔一〕真實性始記錄的真實性，制止任何虛假行為。〔二〕全都性全都性評價的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)在取得《藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理標(biāo)準(zhǔn)》業(yè)化生產(chǎn)的車間應(yīng)當(dāng)全都?，F(xiàn)場檢查與所抽樣品的生產(chǎn)批量應(yīng)當(dāng)與擬供給市場的商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模〔批量〕全都，并且與用于生物等效性爭論、臨床爭論、體外評價的產(chǎn)品生產(chǎn)規(guī)?！才俊橙?。用于生物等效性爭論、臨床爭論、體外評價的產(chǎn)品生產(chǎn)、現(xiàn)場檢查與所抽樣品的生產(chǎn)以及擬供給市場產(chǎn)品的商業(yè)化生產(chǎn)的工藝、處方、原輔料來源、生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)全都。涉及處方和生產(chǎn)工藝變更的，應(yīng)經(jīng)充分的爭論和驗證，確查?！踩硵?shù)據(jù)牢靠性記錄準(zhǔn)確真實、清楚可追溯、原始全都、準(zhǔn)時同步記錄、能歸屬到人、完整長久，并且實行必要的措施確保數(shù)據(jù)牢靠性?！菜摹澈弦?guī)性全都性評價過程應(yīng)當(dāng)在符合藥品相關(guān)法規(guī)和質(zhì)量治理體規(guī)。全都性評價中涉及的生產(chǎn)和質(zhì)量治理活動，應(yīng)當(dāng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理標(biāo)準(zhǔn)》及相關(guān)附錄的要求。五、檢查要點〔一〕全都性與生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)批量的全都性。的爭論評價及驗證，變更程序是否合規(guī)。查生產(chǎn)批量與關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)力量匹配性。生產(chǎn)批量是否與申報的批量全都。用于生物等效性、臨床爭論、體外評價的藥品的生產(chǎn)過關(guān)數(shù)據(jù)、記錄應(yīng)全部保存并具有可追溯性。〔二〕物料系統(tǒng)主要圍繞物料的選購、接收、貯存、檢驗、放行、發(fā)放、使用、退庫、銷毀全過程進展的檢查。供給商治理：是否對原輔料、直接接觸藥品的包裝材料的供給商依據(jù)治理規(guī)程進展審計。原輔料和直接接觸藥品的包裝材料等是否由符合相應(yīng)崗位要求的人員驗收和檢驗，是否依據(jù)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程〔SOP〕進展取樣和檢驗，并出具檢驗報告書，是否制定了復(fù)驗 SOP，并按規(guī)定復(fù)驗。理的儲存期限，以保證物料符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。倉庫物料與產(chǎn)品發(fā)出量、庫存量與實際生產(chǎn)量是否吻合，物料退庫和銷毀狀況。物料生產(chǎn)現(xiàn)場賬物平衡狀況。參比制劑的來源及相關(guān)證明性文件是否符合要求?！踩成a(chǎn)系統(tǒng)檢查主要圍繞生產(chǎn)過程中生產(chǎn)工藝處方與申報資料全都性、措施的有效性等。生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)力量是否與品種批量生產(chǎn)相匹配及相關(guān)的工藝驗證狀況。變更，變更是否進展了爭論和驗證。廠房與設(shè)施、設(shè)備是否與品種批量生產(chǎn)匹配。批生產(chǎn)量是否與申報的/致，驗證數(shù)據(jù)是否支持批量生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)。關(guān)鍵設(shè)備的使用時間與批生產(chǎn)記錄是否全都。藝參數(shù)是否在規(guī)定范圍內(nèi)。不同生產(chǎn)工序所得的產(chǎn)量及必要的物料平衡是否符合要求。性。如非專線生產(chǎn)，共線生產(chǎn)帶來的風(fēng)險是否被充分評估。〔四〕質(zhì)量掌握與質(zhì)量保證系統(tǒng)〔包括OOS、偏差、變更、分析方法的建立與驗證、藥物溶出度儀確認(rèn)、穩(wěn)定性考察狀況、關(guān)鍵質(zhì)量屬性爭論數(shù)據(jù)。維護記錄，記錄時間與檢測品種及檢測時間是否對應(yīng)全都。料是否與申報的/核準(zhǔn)的全都。質(zhì)量爭論各工程〔鑒別、檢查、含量測定〕以及方法學(xué)考據(jù)格式是否與所用的儀器設(shè)備匹配。的標(biāo)化記錄?！苍?、水分、溶出度、含量、有關(guān)物質(zhì)等。偏差調(diào)查及處理是否合理及其有效性。與藥典的要求。品質(zhì)量相關(guān)性的分析數(shù)據(jù)〔如溶出度、含量、單雜、總雜等工程的趨勢報告?！参濉硵?shù)據(jù)牢靠性據(jù)的全都性，確保準(zhǔn)確真實、清楚可追溯、原始全都、準(zhǔn)時同步記錄、能歸屬到人、完整長久。施和治理方法防止數(shù)據(jù)的修改、刪除、掩蓋等。計算機系統(tǒng)的用戶分級治理與權(quán)限設(shè)置是否合理。計算機化器是否開啟審計追蹤功能。原始電子數(shù)據(jù)是否與申報的紙質(zhì)數(shù)據(jù)全都。、GC等具數(shù)字信號處理〔如帶有保存路徑的圖譜原始數(shù)據(jù)挖掘名和數(shù)據(jù)采集時間，各圖譜的電子版是否保存完好，是否有備份及備份記錄。是否制定了相關(guān)規(guī)定對數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、采集、記錄、處理、審核、報告、存儲、存檔、銷毀等過程進展治理。六、判定原則〔一的，核查結(jié)論判定為“通過”：申請人能證明申報資料、承受檢查資料的真實性；經(jīng)現(xiàn)場檢查核實，藥品的處方、生產(chǎn)工藝、批量、原輔料的產(chǎn)品及申報資料全都的?！捕超F(xiàn)場檢查覺察以下問題之一的，核查結(jié)論判定為“不通過”：覺察真實性問題；藥品的處方、生產(chǎn)工藝、批量、原輔料來源以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)全都；申請人不協(xié)作檢查，導(dǎo)致無法連續(xù)進展現(xiàn)場檢查。附：1-1.仿制藥質(zhì)量和療效全都性評價生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請——10———11——表1-2.仿制藥質(zhì)量和療效全都性評價現(xiàn)場主文件清單1-3.仿制藥質(zhì)量和療效全都性評價現(xiàn)場檢查預(yù)備情況仿制藥質(zhì)量和療效全都性評價生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告仿制藥質(zhì)量和療效全都性評價現(xiàn)場封簽樣式仿制藥質(zhì)量和療效全都性評價生產(chǎn)現(xiàn)場檢查抽樣通知單仿制藥質(zhì)量和療效全都性評價生產(chǎn)現(xiàn)場檢查抽樣檢驗通知書1-1

生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表藥品名稱批準(zhǔn)文號藥品名稱批準(zhǔn)文號劑型規(guī) 格該劑型生產(chǎn)線12條及以上樣品生產(chǎn)車間或生產(chǎn)線名稱上市生產(chǎn)批量現(xiàn)場檢查批量認(rèn)證時間/生產(chǎn)線取得藥品GMP證書認(rèn)證范圍上次承受現(xiàn)狀況場檢查時間生物批號批量生產(chǎn)日期生產(chǎn)線生物等效性爭論類型等效性研申請人聯(lián)系人聯(lián)系手機電子郵件傳真生產(chǎn)單位生產(chǎn)地址郵編究產(chǎn)品批次批號 批量工藝驗證批次批號 批量3年生產(chǎn)狀況主要生產(chǎn)工序名稱擬安排生產(chǎn)狀況名稱關(guān)鍵原輔料狀況——12—

生產(chǎn)日期生產(chǎn)日期打算開頭時間規(guī) 格

生產(chǎn)線生產(chǎn)線打算完成時間標(biāo) 準(zhǔn)

驗證審核人生產(chǎn)審核人主要操作人生產(chǎn)單位——14———13——名稱名稱規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)單位包裝材料狀況該車間生產(chǎn)的其他品種狀況藥品名稱規(guī)格批準(zhǔn)文號是否常年生產(chǎn)參與樣品生產(chǎn)人員登記表姓名部門職務(wù)或職稱所在崗位附件聲明承受現(xiàn)場檢查的藥品批量生產(chǎn)的處方及工藝與注冊核準(zhǔn)的/本次申報的批量、處方、工藝、原輔料標(biāo)準(zhǔn)和來源等全都。申請人對申報資料和數(shù)據(jù)的真實性負(fù)責(zé)。年 月 日注：本表一式三份。1-2仿制藥質(zhì)量和療效全都性評價現(xiàn)場主文件清單企業(yè)總體狀況企業(yè)聯(lián)系信息企業(yè)名稱、注冊地址企業(yè)生產(chǎn)工廠以及工廠內(nèi)建筑及生產(chǎn)車間名稱和地址企業(yè)聯(lián)系方式〔包括消滅產(chǎn)品缺陷或召回大事時24小時聯(lián)系人〕藥品生產(chǎn)許可范圍在附件1中供給相關(guān)監(jiān)管機構(gòu)簽發(fā)的有效生產(chǎn)許可文本復(fù)印件簡要描述由相關(guān)監(jiān)管機構(gòu)許可的生產(chǎn)、進口、出口、分銷和其他活動21的產(chǎn)品類型近2年工廠承受省級及以上藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理標(biāo)準(zhǔn)名稱及國家。在附件3中供給當(dāng)前的藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理標(biāo)準(zhǔn)證書的復(fù)印件工廠目前進展的其他生產(chǎn)活動如工廠有非藥品生產(chǎn)活動，請說明生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量治理體系生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量治理體系簡要描述公司質(zhì)量治理體系運行狀況以及參考的標(biāo)準(zhǔn)；包括高級治理層在內(nèi)的質(zhì)量體系相關(guān)職責(zé)工廠質(zhì)量體系獲得認(rèn)證認(rèn)可的狀況，包括認(rèn)證認(rèn)可日期、認(rèn)可內(nèi)容、認(rèn)可機構(gòu)名稱等成品放行程序具體描述負(fù)責(zé)批確認(rèn)與放行程序的受權(quán)人的資質(zhì)要求概述批確認(rèn)與放行程序受權(quán)人/產(chǎn)品放行人在待驗與放行以及上市許可一致性評估中的職責(zé)當(dāng)涉及多名受權(quán)人時的工作安排〔PAT〕及實時或參數(shù)放行產(chǎn)品供給商和合同商的治理簡述公司供給鏈以及外部審計工程等狀況簡述合同商、原料藥生產(chǎn)企業(yè)及其他關(guān)鍵物料供給商的資質(zhì)確認(rèn)系統(tǒng)托付生產(chǎn)和托付檢驗及其他工程托付狀況合同生產(chǎn)企業(yè)和試驗室名單，包括以下信息：地址、4簡述托付方和受托方在產(chǎn)品放行中的責(zé)任〔不包括2.2〕質(zhì)量風(fēng)險治理簡述企業(yè)質(zhì)量風(fēng)險治理方法質(zhì)量風(fēng)險治理的范圍和重點，包括公司層面進展的質(zhì)量風(fēng)險治理活動，以及在公司內(nèi)部進展的風(fēng)險治理活動。3人員圖，包括高級治理層和受權(quán)人等〔5〕量4廠房和設(shè)備概述簡述生產(chǎn)工廠狀況，包括場地面積和各建筑物名稱特定市場的建筑物上注明〔1.1〕簡述生產(chǎn)區(qū)域規(guī)模狀況，附廠區(qū)總平面布局圖、生〔不需要建筑或工程圖紙〕。應(yīng)當(dāng)標(biāo)注出房間的干凈級別、相鄰房間的壓差，并且能指示房間所進展的生產(chǎn)活動〔例如：配料、灌裝、儲存、包裝等〕〔6〕倉庫和儲存區(qū)域的平面圖，假設(shè)有，包括儲存和處理高毒性、危急性與敏感物料的特別區(qū)域〔如有〕簡述空調(diào)凈化〔HVAC〕系統(tǒng)簡述空調(diào)凈化系統(tǒng)設(shè)計原則，如送風(fēng)、溫度、濕度、壓力差以及換氣次數(shù)、回風(fēng)等(%)簡要描述水系統(tǒng)水質(zhì)設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)7氣等系統(tǒng)。設(shè)備8清潔與消毒——簡述與藥品直接接觸設(shè)備、工器具的外表清洗、消毒方法及驗證狀況〔例如：人工清潔、自動在線清潔等〕與藥品生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵計算機化系統(tǒng)〔不包括規(guī)律編程器〔PLCs〕〕5文件描述企業(yè)的文件系統(tǒng)〔例如電子、紙質(zhì)〕〔數(shù)據(jù)〕，請供給外存的文件/記錄名目、儲存場所的名稱和地址以及從廠區(qū)外取回文件所需的時間。6生產(chǎn)產(chǎn)品類型〔12〕生產(chǎn)品種類型工廠生產(chǎn)劑型一覽表〔包括人用與獸用產(chǎn)品〕工廠生產(chǎn)臨床試驗用藥品〔IMP〕劑型一覽表，如生產(chǎn)場所與上市生產(chǎn)品種不同，請供給生產(chǎn)區(qū)域和生產(chǎn)人員信息。毒性或危急物質(zhì)的處理狀況〔如高活性和/或高致敏藥品〕說明專用設(shè)備或階段生產(chǎn)制造產(chǎn)品狀況〔如有〕說明過程分析技術(shù)〔PAT〕應(yīng)用狀況，并概述相關(guān)技術(shù)和計算機化系統(tǒng)應(yīng)用狀況〔如有〕工藝驗證簡要描述工藝驗證的原則返工或重加工的原則物料治理和倉儲起始物料、包裝材料、半成品與成品的處理，包括取樣、待檢、放行與儲存7質(zhì)量掌握描述理化檢驗、微生物及生物學(xué)檢驗等質(zhì)量掌握活動8分銷、投訴、產(chǎn)品缺陷與召回分銷〔屬于制造商職責(zé)內(nèi)的局部〕分銷商類型〔包括是否持有經(jīng)營許可證或制造許可證等〕描述用來確認(rèn)顧客/承受者的系統(tǒng)，以證明顧客有合法資格接收藥品簡要描述產(chǎn)品在運輸過程中確保其符合貯存條件要求的的措施，例如：溫度監(jiān)測/監(jiān)控產(chǎn)品分銷治理以及確保其可追蹤的方法防止產(chǎn)品流入非法供給鏈的措施投訴、產(chǎn)品缺陷與召回簡要描述投訴處理、產(chǎn)品缺陷與召回系統(tǒng)9擇標(biāo)準(zhǔn)、自檢實施以及整改狀況101有效的制造許可文件復(fù)印件2INN通用名〔如有〕3有效的GMP附件4合同生產(chǎn)企業(yè)和試驗室狀況一覽表，包括地址和聯(lián)系信息以及外包活動的供給鏈流程圖5組織機構(gòu)圖附件6生產(chǎn)區(qū)域平面圖，包括物料和人員流向圖，各類型〔劑型〕產(chǎn)品生產(chǎn)工藝流程圖7水系統(tǒng)示意圖8關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備與試驗室設(shè)備、儀器清單1-3仿制藥質(zhì)量和療效全都性評價現(xiàn)場檢查預(yù)備狀況查預(yù)備工作狀況，包括：人員培訓(xùn)狀況；原輔料等物料檢驗及物料供給商的狀況；生產(chǎn)及風(fēng)險評估的狀況；生產(chǎn)工藝驗證，包括設(shè)備確認(rèn)、批量、清潔驗證狀況；狀況；產(chǎn)品穩(wěn)定性考察狀況；〔學(xué)爭論、臨床爭論、體外評價等〕的產(chǎn)品生產(chǎn)狀況，包括生產(chǎn)車檢查品種現(xiàn)場生產(chǎn)安排狀況等；質(zhì)量體系運行狀況，GMP執(zhí)行狀況，上次GMP檢查缺陷整改狀況?！?4———25——藥品名稱藥品名稱接收號/受理號劑型規(guī) 格批準(zhǔn)文號被檢查單位被檢查地點被檢查單位最高質(zhì)量負(fù)責(zé)人身份證號2仿制藥質(zhì)量和療效全都性評價生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告編號：包括檢查過程簡述、檢查要點分項專述及覺察的主要問題〔可另附具體說明〕檢查結(jié)果其他狀況組長組長核查員觀看員簽名簽 名簽 名被檢查單位〔被檢查單位公章〕負(fù)責(zé)人簽名年月日現(xiàn)場檢查意見如下：綜合評定結(jié)論依據(jù)綜合評定，現(xiàn)場檢查結(jié)論為：通過不通過有關(guān)說明：組長檢查員觀看員簽名簽 名簽 名生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告審核意見藥品名稱藥品名稱接收號/受理號劑型規(guī) 格批準(zhǔn)文號被檢查單位被檢查地點現(xiàn)場檢查審核意見需要說明的問題檢查派出機構(gòu)蓋章備注：/核查中心存一份原件，其余報送全都性評價辦公室?！?8———29——3仿制 藥質(zhì) 量 和 療效 — 致 性評 價注：大封條小封條

品名及批號：被抽樣單位：抽樣單位經(jīng)手人：被抽樣單位經(jīng)手人：30cm10cm20cm，寬6cm藥品名稱藥品名稱接收號/受理號被抽樣單位名稱被抽樣省〔市、區(qū)〕市縣街號單位地址〔：〕規(guī)格包裝規(guī)格批號有效期被抽樣單位被抽樣聯(lián)系人單位劑型片劑□膠囊□顆粒劑□散劑□滴丸劑