口服降糖藥物臨床應(yīng)用

口服降糖藥物臨床應(yīng)用第一頁，共58頁。1口服降糖藥物臨床應(yīng)用5/8/2024一些亞太地區(qū)國家20-79歲人群中

糖尿病的患病率InternationalDiabetesFederation.DiabetesAtlas2nded.2003.糖尿病的患病率（%）02468101214AustraliaHongKongPRCFijiIndonesiaJapanKorea(South)MalaysiaPhilippinesSingaporeTaiwan第二頁，共58頁?？诜堤撬幬锱R床應(yīng)用25/8/20242000年和2025年糖尿病患者

人數(shù)最多的三個國家DiabetesCare1998;21(9):1414-1431糖尿病人數(shù)（百萬）第三頁，共58頁。口服降糖藥物臨床應(yīng)用35/8/2024糖尿病的危害糖尿病帶來的巨大問題：發(fā)達(dá)國家第三位死因中國城市人口第四位死因用于糖尿病及并發(fā)癥治療的費(fèi)用逐年增加第四頁，共58頁?？诜堤撬幬锱R床應(yīng)用45/8/2024糖尿病的流行：亞洲危機(jī)“WhatAIDSwasinthelast20years

ofthe20thcentury,diabetesanditsconsequenceswillbeinthefirst20yearsofthiscentury”PaulZimmet.Time,December2002第五頁，共58頁?？诜堤撬幬锱R床應(yīng)用55/8/2024糖尿病可導(dǎo)致多種并發(fā)癥1FongDS,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99–S102。2MolitchME,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94–S98.3KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672–676.4GrayRP&YudkinJS.InTextbookofDiabetes1997.5MayfieldJA,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S78–S79.糖尿病視網(wǎng)膜病變成年人致盲的首要原因１糖尿病腎病終末期腎病的首要原因2心血管疾病糖尿病患者中每10人有8人死于心血管事件4卒中危險(xiǎn)性增加2-4倍3糖尿病神經(jīng)病變導(dǎo)致非創(chuàng)傷性下肢截肢手術(shù)的主要原因5外周血管病變導(dǎo)致非創(chuàng)傷性下肢截肢手術(shù)的主要原因5第六頁，共58頁?？诜堤撬幬锱R床應(yīng)用65/8/2024135791113156789101112視網(wǎng)膜病變腎臟病變神經(jīng)病變微血管病變相關(guān)危險(xiǎn)性HbA1cSkyler:EndoMetClNAm1996糖尿病并發(fā)癥的進(jìn)展與HbA1c

水平的相關(guān)性BasedonDCCTData第七頁，共58頁。口服降糖藥物臨床應(yīng)用75/8/2024血糖控制的益處

DCCT1Kumamoto3UKPDS4HbA1c9%to7％9%to7%8%to7%視網(wǎng)膜病變

63%

69%

17–21%糖尿病腎病

54%

70%

24–33%神經(jīng)病變

60%——大血管并發(fā)癥

21%*—

16%*Notstatisticallysignificantininterventionanalysis.1DCCTResearchGroup.NEnglJMed.1993;329:977–986.

3OhkuboY,etal.DiabetesResClinPract.1995;28:103–117.

4UKProspectiveDiabetesStudyGroup(UKPDS)33:Lancet.1998;352:837–853.第八頁，共58頁?？诜堤撬幬锱R床應(yīng)用85/8/2024華東五城市降糖治療市場分析磺脲類46%雙胍類18.21%a-糖苷酶抑制劑21.17%胰島素14.5%其它口服藥4.2%引自2001年糖尿病會議第九頁，共58頁。口服降糖藥物臨床應(yīng)用95/8/2024口服治療糖尿病藥物分類磺脲類雙胍類：二甲雙胍糖苷酶抑制劑：阿卡波糖、米格列奈胰島素增敏劑：吡格列酮、羅格列酮非磺脲類胰島素促分泌劑：瑞格列奈、納格列奈第十頁，共58頁。口服降糖藥物臨床應(yīng)用105/8/2024KobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S32–S40.口服降糖藥物的作用位點(diǎn)葡萄糖胰島素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪組織肝臟胰腺肌肉腸IG碳水化合物胃

-糖苷酶抑制劑胰島素促泌劑磺脲類和氯茴苯酸雙胍類噻唑烷二酮類藥物第十一頁，共58頁。11口服降糖藥物臨床應(yīng)用5/8/2024口服治療糖尿病藥物分類磺脲類雙胍類：二甲雙胍糖苷酶抑制劑：阿卡波糖、米格列奈胰島素增敏劑：吡格列酮、羅格列酮非磺脲類胰島素促分泌劑：瑞格列奈、納格列奈第十二頁，共58頁?？诜堤撬幬锱R床應(yīng)用125/8/2024磺脲類分類第一代磺脲類甲磺丁脲－Tolbutamide,D860氯磺丙脲(Chlorpropamide)第二代磺脲類格列本脲(Glibenclamide,優(yōu)降糖)格列齊特(Gliclazide,達(dá)美康)格列吡嗪(Glipizide,美吡噠、優(yōu)達(dá)靈、瑞易寧)格列喹酮(Gliquidone,糖適平)格列波脲(Glibornuride,克糖利)第三代磺脲類格列美脲(亞莫利?)刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素,降低空腹和餐后血糖第十三頁，共58頁?？诜堤撬幬锱R床應(yīng)用135/8/2024磺脲類作用機(jī)理

刺激胰島

－細(xì)胞分泌胰島素SU與

－細(xì)胞膜上的SUR結(jié)合胰外作用第十四頁，共58頁。口服降糖藥物臨床應(yīng)用145/8/2024磺脲類藥物的作用機(jī)制①磺脲類藥物與細(xì)胞膜磺脲類受體結(jié)合，影響鉀離子通道②鉀離子外流受阻，細(xì)胞去極化③鈣離子內(nèi)流④鈣離子刺激胰島素顆粒移動至細(xì)胞膜，并釋放胰島素葡萄糖ATP敏感的K+通道關(guān)閉GLUT-2胰島素Ca2+通道開放胰島素葡萄糖6-磷酸葡萄糖葡萄糖激酶去極化細(xì)胞排顆粒作用顆粒轉(zhuǎn)位K+通道關(guān)閉糖酵解K+ATP去極化K+磺脲類藥物磺脲類藥物的受體第十五頁，共58頁?？诜堤撬幬锱R床應(yīng)用155/8/2024磺脲類口服降糖藥特點(diǎn)作用迅速，強(qiáng)力降糖，HbA1c降低1~2%既可降低餐后血糖又可降低空腹血糖多用于胰島功能尚存的非肥胖T2DM大多數(shù)2型糖尿病開始治療時(shí)有效，隨著療程延長，效果漸差，出現(xiàn)繼發(fā)性失效，每年約有10%的患者失效第十六頁，共58頁?？诜堤撬幬锱R床應(yīng)用165/8/2024一般餐前30分鐘服用中重度高血糖：大膽應(yīng)用及時(shí)減量輕度高血糖：盡量避免使用，如應(yīng)用從最小劑量開始非肥胖患者應(yīng)用效果好，BMI<28；肥胖患者最好不用種類較多，臨床應(yīng)用時(shí)注意每種藥物的特點(diǎn)臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)第十七頁，共58頁?？诜堤撬幬锱R床應(yīng)用175/8/2024磺脲類藥物的不良反應(yīng)磺脲類主要不良反應(yīng)為低血糖（最常見的為格列本脲）—低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺，且持續(xù)時(shí)間長，導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害。老年人慎用。個體差異較大，臨床中需注意第十八頁，共58頁?？诜堤撬幬锱R床應(yīng)用185/8/2024

老年人和腎功能不全者特別慎用；

肝、腎功能不全者；

孕婦；

手術(shù)期間；1型DM?；请孱悜?yīng)用的禁忌癥

第十九頁，共58頁。口服降糖藥物臨床應(yīng)用195/8/2024口服治療糖尿病藥物分類磺脲類雙胍類：二甲雙胍糖苷酶抑制劑：阿卡波糖、米格列奈胰島素增敏劑：吡格列酮、羅格列酮非磺脲類胰島素促分泌劑：瑞格列奈、納格列奈第二十頁，共58頁?？诜堤撬幬锱R床應(yīng)用205/8/2024雙胍類降糖機(jī)制：肝糖輸出降低胰島素敏感性增加相關(guān)產(chǎn)品資料第二十一頁，共58頁?？诜堤撬幬锱R床應(yīng)用215/8/2024雙胍類降糖藥的作用機(jī)理抑制肝內(nèi)糖異生，減少葡萄糖輸出增強(qiáng)機(jī)體對胰島素的敏感性加強(qiáng)外周組織對葡萄糖的攝取減少腸道葡萄糖吸收增加纖溶作用，抑制PAI-1產(chǎn)生第二十二頁，共58頁?？诜堤撬幬锱R床應(yīng)用225/8/2024二甲雙胍的作用特點(diǎn)降低空腹作用更顯著對血脂譜具有利影響不增加體重，有輕度降體重作用不刺激胰島素分泌單用不引起低血糖降低PAI-1適用于IGT，T2D早期，及較后作聯(lián)合治療肥胖患者效果顯著第二十三頁，共58頁?？诜堤撬幬锱R床應(yīng)用235/8/2024二甲雙胍單藥療效及劑量空腹血糖下降～50-70mg/dl糖化血紅蛋白下降～1.0-1.5%常用劑量0.5-2.0g/day最大劑量2.5g/day第二十四頁，共58頁?？诜堤撬幬锱R床應(yīng)用245/8/2024雙胍類藥物不良反應(yīng)常見有消化道反應(yīng) 惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉乳酸性酸中毒 多發(fā)于老年人，缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意第二十五頁，共58頁。口服降糖藥物臨床應(yīng)用255/8/2024二甲雙胍禁忌癥肌酐大于1.4mg/dl(>90%的病例會出現(xiàn)腎功能衰竭)當(dāng)天使用任何造影劑嚴(yán)重的充血性心力衰竭嚴(yán)重的肝臟疾病和酗酒肺功能衰竭、高齡患者（>80歲）第二十六頁，共58頁?？诜堤撬幬锱R床應(yīng)用265/8/2024臨床應(yīng)用總結(jié)

無論輕中重度高血糖，可廣泛大膽應(yīng)用足量應(yīng)用，全程應(yīng)用2型糖尿病一線用藥，除控制血糖外還可以減少心血管疾病的發(fā)生（UKPDS）對肥胖和不肥胖的2型糖尿病同樣有效，肥胖者效果尤佳對糖耐量異常的病人有效，有預(yù)防作用由于胃腸道副作用常見，應(yīng)餐中或餐后服用第二十七頁，共58頁?？诜堤撬幬锱R床應(yīng)用275/8/2024口服治療糖尿病藥物分類磺脲類雙胍類：二甲雙胍糖苷酶抑制劑：阿卡波糖、米格列奈胰島素增敏劑：吡格列酮、羅格列酮非磺脲類胰島素促分泌劑：瑞格列奈、納格列奈第二十八頁，共58頁?？诜堤撬幬锱R床應(yīng)用285/8/2024多糖被消化分解的模式圖-淀粉酶雙糖酶-葡萄糖苷酶葡萄糖擴(kuò)散毛細(xì)血管微循環(huán)系統(tǒng)微絨毛粘膜細(xì)胞第二十九頁，共58頁。口服降糖藥物臨床應(yīng)用295/8/2024第三十頁，共58頁?？诜堤撬幬锱R床應(yīng)用305/8/2024第三十一頁，共58頁?？诜堤撬幬锱R床應(yīng)用315/8/2024α-葡萄糖苷酶抑制劑商品名倍欣拜唐蘋、卡博平分類選擇性雙糖水解酶抑制劑多糖酶抑制劑化學(xué)名伏格列波糖Voglibose阿卡波糖Acarbose片劑量0.2mg50mg作用機(jī)制選擇性抑制雙糖水解酶抑制多糖酶，雙糖酶第三十二頁，共58頁?？诜堤撬幬锱R床應(yīng)用325/8/2024a-糖苷酶抑制劑單藥療效

空腹血糖下降～20-35mg/dl糖化血紅蛋白下降～0.6-1.0%第三十三頁，共58頁?？诜堤撬幬锱R床應(yīng)用335/8/2024a-糖苷酶抑制劑的特點(diǎn)作用機(jī)制獨(dú)特單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖、不增加體重最佳的餐后血糖控制僅1％－2％經(jīng)腸道吸收入血，對肝、腎影響小，無嚴(yán)重不良反應(yīng)禁忌癥少，藥物相互作用少第三十四頁，共58頁。口服降糖藥物臨床應(yīng)用345/8/2024副作用和注意事項(xiàng)服用初期有腹脹、排氣多等消化道癥狀，堅(jiān)持服用或減量可減輕；減少、減輕發(fā)生率的關(guān)鍵為由小劑量開始,緩慢加量,以逐漸誘導(dǎo)整個小腸α-糖苷酶,從而減少達(dá)結(jié)腸的碳水化合物量大劑量(每日600mg),可引起轉(zhuǎn)氨酶升高,不恒定伴有癥狀有肝損害、肝功能不良者慎用或不用單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖，與胰島素或胰島素促分泌劑合用時(shí)可發(fā)生低血糖，出現(xiàn)低血糖時(shí)需要使用葡萄糖才能糾正

第一口飯時(shí)嚼碎服用

副作用較小，但價(jià)格較高第三十五頁，共58頁?？诜堤撬幬锱R床應(yīng)用355/8/2024α-糖苷酶抑制劑—總結(jié)應(yīng)用范圍廣可用于2型糖尿病的各階段，可用于IGT的干預(yù)聯(lián)合用藥應(yīng)用廣可與SU、二甲雙胍、胰島素、噻唑烷二酮合用，可進(jìn)一步改善血糖代謝，尤其是餐后，加用阿卡波糖可使HbA1c下降0.5%繼發(fā)失效率目前尚未見繼發(fā)性失效率報(bào)告

良好的合作者第三十六頁，共58頁?？诜堤撬幬锱R床應(yīng)用365/8/2024p<0.058.46.8HbA1c治療前治療后6個月中國人尤其適合使用阿卡波糖阿卡波糖可使碳水化合物熱卡/總熱卡>50%患者HbA1c進(jìn)一步降低1.5-2%HaraT,etal.DiabetesCare,1996;19(6):642-646第三十七頁，共58頁。口服降糖藥物臨床應(yīng)用375/8/2024口服治療糖尿病藥物分類磺脲類雙胍類：二甲雙胍糖苷酶抑制劑：阿卡波糖、米格列奈胰島素增敏劑：吡格列酮、羅格列酮非磺脲類胰島素促分泌劑：瑞格列奈、納格列奈第三十八頁，共58頁?？诜堤撬幬锱R床應(yīng)用385/8/2024噻唑烷二酮類β-細(xì)胞胰島素分泌？脂肪細(xì)胞噻唑烷二酮類肝臟肝糖產(chǎn)生葡萄糖攝取肌肉↓血漿FFA↑胰島素敏感性=↑葡萄糖轉(zhuǎn)化、↑脂肪合成↓脂肪分解和FFA排出↑脂肪細(xì)胞數(shù)目↓脂連素和TNF-α分泌(?)?降糖機(jī)制：激活PPAR-γ減輕外周組織對胰島素的抵抗減少肝內(nèi)糖原異生促進(jìn)外周組織的葡萄糖攝取副作用：頭痛、乏力、腹瀉部分患者體重增加，加重水腫可引起貧血和紅細(xì)胞減少第三十九頁，共58頁?？诜堤撬幬锱R床應(yīng)用395/8/2024噻唑烷二酮類-胰島素增敏劑

─針對胰島素抵抗Rosiglitazone（羅格列酮）Pioglitazone（吡格列酮）Ciglitazone（環(huán)格列酮）Troglitazone（曲格列酮）Englitazone（恩格列酮）第四十頁，共58頁?？诜堤撬幬锱R床應(yīng)用405/8/2024噻唑烷二酮類藥物的作用特點(diǎn)95%經(jīng)過肝臟代謝藥物半衰期在16~34小時(shí)左右，每日服藥一次即可可以降低空腹以及餐后血糖使HbA1C降低約1%極少引起低血糖第四十一頁，共58頁。口服降糖藥物臨床應(yīng)用415/8/2024噻唑烷二酮類藥物的副作用體重增加。可加重水腫頭痛、乏力、腹瀉與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖?？梢鹭氀图t細(xì)胞減少第四十二頁，共58頁?？诜堤撬幬锱R床應(yīng)用425/8/2024口服治療糖尿病藥物分類磺脲類雙胍類：二甲雙胍糖苷酶抑制劑：阿卡波糖、米格列奈胰島素增敏劑：吡格列酮、羅格列酮非磺脲類胰島素促分泌劑：瑞格列奈、納格列奈第四十三頁，共58頁。口服降糖藥物臨床應(yīng)用435/8/2024非磺脲類促胰島素分泌劑與磺脲類藥物結(jié)構(gòu)完全不同作用機(jī)制：關(guān)閉KATP通道與磺脲類差別作用更快，持續(xù)時(shí)間更短恢復(fù)餐后早期胰島素分泌的作用更顯著更符合生理性瑞格列奈那格列奈第四十四頁，共58頁?？诜堤撬幬锱R床應(yīng)用445/8/2024瑞格列奈藥代動力學(xué)

服藥后時(shí)間(分鐘)0100200諾和龍濃

度

(mg/l)2520151050300400起效時(shí)間：0－30分鐘達(dá)峰時(shí)間：1小時(shí)半衰期：1小時(shí)92%經(jīng)糞膽途徑排出，小于8％經(jīng)腎臟排出第四十五頁，共58頁?？诜堤撬幬锱R床應(yīng)用455/8/2024苯甲酸衍生物作用特點(diǎn)控制餐后高血糖的效果更好β細(xì)胞選擇性較強(qiáng)主要由肝臟代謝并排出，因此輕中度腎功能不全的患者仍可安全使用作用依賴于血糖濃度和藥物劑量，過低的血糖均不利于藥物作用的發(fā)揮，低血糖發(fā)生率少與磺脲類藥物不同，該藥不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，不抑制蛋白合成，不影響胰島素直接分泌，因此，不導(dǎo)致β細(xì)胞衰竭模擬胰島素的生理性分泌口服后迅速吸收，15min起效，1小時(shí)內(nèi)達(dá)峰值,半衰期1小時(shí)左右，4小時(shí)后作用基本消失進(jìn)餐時(shí)服藥，服用方便第四十六頁，共58頁。口服降糖藥物臨床應(yīng)用465/8/2024苯甲酸衍生物代謝特點(diǎn)通過肝內(nèi)P450肝藥酶系統(tǒng)代謝成3種無降糖活性的代謝產(chǎn)物92%經(jīng)過膽汁，由腸道經(jīng)糞便排除，其余8%經(jīng)過尿排泄缺點(diǎn)：可引起低血糖反應(yīng)與多種藥物有相互作用病人依從性因每日多次服藥而受到影響第四十七頁，共58頁?？诜堤撬幬锱R床應(yīng)用475/8/2024降糖藥的選用：安全性與耐受性1DeFronzoRA.AnnInternMed1999;131:281–303.

2UKPDS.Lancet1998;352:837–853.3NestoRW,etal.Circulation2003;108:2941–2948.=單一治療中不常見=治療相關(guān)的不良事件安全性和耐受性低血糖的危險(xiǎn)性1,2體重增加1,2胃腸道副作用1乳酸性酸中毒1水腫3降糖藥α-糖苷酶抑制劑胰島素胰島素促泌劑雙胍類噻唑烷二酮第四十八頁，共58頁。口服降糖藥物臨床應(yīng)用485/8/2024糖尿病可導(dǎo)致多種并發(fā)癥1FongDS,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99–S102。2MolitchME,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94–S98.3KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672–676.4GrayRP&YudkinJS.InTextbookofDiabetes1997.5MayfieldJA,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S78–S79.糖尿病視網(wǎng)膜病變成年人致盲的首要原因１糖尿病腎病終末期腎病的首要原因2心血管疾病糖尿病患者中每10人有8人死于心血管事件4卒中危險(xiǎn)性增加2-4倍3糖尿病神經(jīng)病變導(dǎo)致非創(chuàng)傷性下肢截肢手術(shù)的主要原因5外周血管病變導(dǎo)致非創(chuàng)傷性下肢截肢手術(shù)的主要原因5第四十九頁，共58頁。口服降糖藥物臨床應(yīng)用495/8/2024糖尿病大血管病變和微血管病變發(fā)病及進(jìn)展的危險(xiǎn)因素

危險(xiǎn)因素大血管病變微血管病變

高血糖++++++糖化血紅蛋白++++多元醇代謝亢進(jìn)++++血小板凝集增高++血清胰島素高值++++血清胰島素低值+++血清膽固醇增高+++++血清HDL-C低值+++++高血壓+++++肥胖+++糖尿病病程++++++年齡增長++++吸煙+++脂質(zhì)攝入過多+++第五十頁，共58頁?？诜堤撬幬锱R床應(yīng)用505/8/2024胰島素抵抗中心肥胖-VLDL甘油三酯高凝固性高血壓微蛋白尿2型糖尿病—隱藏的危險(xiǎn)因素血糖增高心腦血管疾病、死亡第五十一頁，共58頁?？诜?/p>