時辰藥理學與臨床合理用藥本

蚌埠市第一人民醫(yī)院

主講人：葛少波時辰藥理學與臨床合理用藥5/8/20241時辰藥理學與臨床合理用藥本基本內容一、概述二、時辰藥理學對藥動學的影響三、時辰藥理學對藥效學的影響四、時辰藥理學的臨床合理應用5/8/20242時辰藥理學與臨床合理用藥本一、概述時辰藥理學（CPh，時間藥理學）：是研究藥物與生物的內源性周期節(jié)律變化關系的科學。生物節(jié)律（biologicalrhythm）：機體的功能狀態(tài)隨時間推移所呈現的規(guī)律性變化，包括超晝夜節(jié)律、晝夜節(jié)律、周節(jié)律、年節(jié)律等形式。5/8/20243時辰藥理學與臨床合理用藥本有形制劑(如片劑、顆粒劑等)崩解，溶解成溶液的過程—藥劑學相成為溶液狀態(tài)的藥物吸收人血，分布到作用部位的過程—藥動學相到達作用部位的藥物與受體結合，出現藥理作用的過程—藥效學相藥理作用出現后，與其他各因素相互影響，產生臨床效果的過程——藥物治療學相口服藥物→藥物臨床效果：5/8/20244時辰藥理學與臨床合理用藥本藥物CPh疾病發(fā)生、發(fā)展及轉歸人體生理機能藥動學藥效學不良反應生物節(jié)律

人體的生物節(jié)律對人的一生都起著調節(jié)影響作用，表現出獨特、嚴謹和有規(guī)律的運轉變化。對人的生理功能、疾病的發(fā)生與轉歸、藥物的治療效應都有十分密切的關系?，F代生物學和藥理學研究表明，人體的激素分泌、酶的活性都呈節(jié)律性變化，機體對藥物的生物利用度、血濃度、代謝和排泄等也具有晝夜節(jié)律性的變化。5/8/20245時辰藥理學與臨床合理用藥本1.根據時辰藥理學選擇最佳給藥時間以充分調動人體積極的抗病因素，使藥物治療適應機體節(jié)律（發(fā)揮最佳療效、避免或減少不良反應、誘導紊亂的人體節(jié)律恢復正常）時辰藥理學對臨床醫(yī)藥的指導意義：2.為評價藥物制劑的時間生物利用度提供依據3.為闡明藥物療效和毒性反應隨時間變化的機制提供依據其主要研究內容:時辰藥動學（chronopharmacokinetics）

機體的生物節(jié)律對藥物體內過程的影響時辰藥效學（chronopharmacodynamics）機體的生物節(jié)律對藥物作用的影響5/8/20246時辰藥理學與臨床合理用藥本藥物理化性質、生物膜面積與結構胃酸分泌、胃液pH值胃腸道血流量胃腸蠕動、胃排空節(jié)律性2.1機體節(jié)律性對藥物吸收的影響二、時辰藥動學㈠口服給藥途徑影響藥物吸收因素細胞膜兩側濃度差藥物脂溶性藥物解離度胃酸上午10開始分泌↑晚上10點高峰飯后增加☆多數脂溶性藥物一般清晨吸收比傍晚為佳早上Tmax＜晚上Tmax早上Cmax＞晚上Cmax☆水溶性藥物受胃腸pH影響較大，不遵守以上規(guī)律Tmax早Cmax早Tmax晚Cmax晚不同時間點或時間段給藥，藥物Tmax、Cmax和AUC不同，產生的藥效亦就不同。保持療效，晚上酌情加量。5/8/20247時辰藥理學與臨床合理用藥本㈡其它給藥途徑亦存在藥物吸收的時辰差異

如：哌替啶6:00～10:00吸收差18:30～23:00吸收好（3.5倍）嗎啡15:00吸收最差，效果最弱

21:00吸收最好，效果最好2.1機體節(jié)律性對藥物吸收的影響5/8/20248時辰藥理學與臨床合理用藥本2.2機體晝夜節(jié)律對藥物分布的影響峰值---16:00峰值---8:00谷值----4:00

谷值--4:00血漿蛋白含量及其生物活性具有晝夜節(jié)律

血漿游離藥物濃度血漿蛋白含量及生物活性血漿蛋白結合率上午高夜間低下午高夜間低？？健康成人老年人5/8/20249時辰藥理學與臨床合理用藥本2.2機體晝夜節(jié)律對藥物分布的影響結合率>80%，表觀分布容積小的藥物，血漿蛋白結合率的晝夜節(jié)律變化將明顯影響其治療效果一般情況下：血漿蛋白結合率白天高，夜間低，游離濃度---------白天低，夜間高5/8/202410時辰藥理學與臨床合理用藥本2.3機體節(jié)律對藥物代謝的影響肝藥酶活性肝血流量藥物在肝代謝晝夜節(jié)律人肝血流量8:00時最高,14:00最低主要經肝血流量消除的水溶性藥物

-----血漿清除率早晨較高大鼠肝臟環(huán)己巴比妥氧化酶活性14:00最低-----給藥誘導大鼠睡眠時間最長22:00最高-----誘導大鼠睡眠時間最短人體代謝磺胺類肝藥酶活性16:00高；4:00、14:00、20:00很低人體代謝aspirin肝藥酶活性6:00低，18～22:00高5/8/202411時辰藥理學與臨床合理用藥本2.4機體節(jié)律性對藥物排泄的影響晝夜節(jié)律腎血流量腎小球濾過率尿液pH值腎排泄率晝夜節(jié)律腎功能⑴腎功能晝夜節(jié)律-----影響親水性藥物腎排泄生物活動期----親水性藥物的腎排泄較快反映⑵尿液pH值節(jié)律性對藥物排泄的影響夜間或早晨尿液pH值低---堿性藥物（如苯丙胺）尿排泄率高白天尿pH值高---堿性藥物（如苯丙胺）尿排泄率低5/8/202412時辰藥理學與臨床合理用藥本2.5機體節(jié)律性對反復給藥時藥物濃度的影響在設計血藥濃度有晝夜變化節(jié)律的藥物給藥方案時，應該考慮到給藥時間差異，以提高有效性和安全性。

一次性用藥，機體節(jié)律影響Tmax和Cmax，連續(xù)多次用藥影響Css（穩(wěn)態(tài)血濃度）TmaxCmax5/8/202413時辰藥理學與臨床合理用藥本激素類抗哮喘藥物治療胃腸病藥非甾體抗炎藥免疫抑制劑鴉片制劑治療精神病的藥物近年來時辰藥動學研究中涉及的藥物化療藥抗生素抗癌藥心血管系統的藥物強心苷類抗心絞痛藥高血壓藥※β受體阻斷藥

※鈣通道拮抗劑※有機硝酸鹽

※ACEI5/8/202414時辰藥理學與臨床合理用藥本

三、時辰藥效學機體的生物節(jié)律藥物吸收、分布、代謝及排泄的時辰差異劑型/劑量/給藥途徑/批號相同同一藥物給藥時間不同時辰藥效學藥效明顯不同時辰藥動學5/8/202415時辰藥理學與臨床合理用藥本例：

夜間和白天服用同劑量的洋地黃類藥物，機體對藥物的敏感性：夜間≈白天的40倍14:00給予普萘洛爾：脈搏和BP下降最明顯；2:00給予普萘洛爾：脈搏和BP下降微弱青霉素皮試陽性反應率在7∶00

～11∶00最低，23∶00-----------最高降脂藥HMG-COA還原酶抑制劑晚上應用效果好5/8/202416時辰藥理學與臨床合理用藥本哮喘---夜間發(fā)作黎明前加重，晚上服用氨茶堿或β-受體激動藥更有利抗胃潰瘍藥H2受體阻斷藥----晚上服用原發(fā)性高血壓患者----早上服用抗高血壓藥繼發(fā)性高血壓患者---晚上服用抗高血壓藥NSAIDs治療風濕性疾病----晚上用藥最合適5/8/202417時辰藥理學與臨床合理用藥本藥物毒性的晝夜節(jié)律藥物急性毒性的晝夜節(jié)律§尼可剎米皮下注射小鼠LD50

14:00給藥死亡率67%，2:00給藥死亡率33%§小鼠注射氨茶堿LD5012:00用藥死亡率63%，16:00給藥死亡率75%，24:00~4:00給藥死亡率僅10%;藥物亞急性毒性和慢性毒性也有晝夜節(jié)律

慶大霉素200mg/kg大劑量給藥后，測定30天內動物體重下降率，白晝給藥動物體重下降率＞夜間5/8/202418時辰藥理學與臨床合理用藥本四、時辰藥理學的臨床應用4.1糖皮質激素(GCs)類藥

GCs分泌具有明顯的晝夜節(jié)律峰值早晨7:00～8:00谷值午夜0:00長期就GC激素治療，每日晨和隔晨給藥，對垂體促腎上腺皮質的抑制程度最輕5/8/202419時辰藥理學與臨床合理用藥本4.2心血管系統類藥物◎正常人血壓明顯的晝夜節(jié)律性,為雙峰一谷型即清晨起床后迅速上升

8～10------高峰或（9-11點）16～18------高峰，從18點起呈緩慢下降趨勢次日凌晨2～3時最低（1）降血壓藥

原發(fā)性高血壓患者,特別是老年患者,這種“日高夜低”更為顯著,有明顯的低谷與高峰。5/8/202420時辰藥理學與臨床合理用藥本如:尼群地平片1片tid→改為2片,清晨覺醒后頓服?？ㄍ衅绽?開搏通)清晨一次頓服2片效果好。大多數原發(fā)性高血壓患者采用清晨一次頓服,可有效控制血壓的高峰。如效果不滿意,下午仍有高峰出現,可以約下午14:00時再加服1片。降血壓藥應用方案5/8/202421時辰藥理學與臨床合理用藥本

心力衰竭患者對洋地黃、地高辛和西地蘭等藥物的敏感性以凌晨4:00最高,比其他

時間給藥的

療效約高40倍。

暴風雪氣候和環(huán)境氣壓低時,人體對強心苷的敏感性顯著增強。應用方案

早晨或遇有暴風雪時注射強心苷應減少劑量,否則易出現毒性反應（2）強心苷類5/8/202422時辰藥理學與臨床合理用藥本（3）抗心絞痛藥心絞痛發(fā)作高峰為上午6～12時應用方案:上午或早上應用心肌缺血有兩個高峰主峰：上午6～12時----最為明顯次峰：下午18～24時5/8/202423時辰藥理學與臨床合理用藥本（4）他汀類調血脂藥肝內膽固醇合成具有晝夜節(jié)律性----膽固醇主要在夜間合成應用方案：晚上給藥5/8/202424時辰藥理學與臨床合理用藥本腎排泄率具有明顯晝夜節(jié)律性，在白天，人體腎功能相對較好，尿pH值高。應用方案

晨起空腹服用療效好如：氫氯塞嗪早晨7:00服用療效好,不良反應小呋塞米上午10:00服用,利尿作用最強4.3利尿藥5/8/202425時辰藥理學與臨床合理用藥本哮喘---夜間發(fā)作黎明前加重,哮喘在睡眠時的發(fā)作率是白天的100倍。

凌晨0:00～5:00是支氣管哮喘發(fā)作高峰。4.4平喘藥應用方案

多數平喘藥以日低夜高的給藥方案最佳。如：※β2受體激動藥---特布他林晨8:00為5mg,晚20:00為10mg※沙酊胺醇緩釋片---睡前服用16mg,能獲好療效?！糠辈鑹A療效最佳,且毒性最低5/8/202426時辰藥理學與臨床合理用藥本4.5解熱鎮(zhèn)痛及抗炎藥環(huán)加氧酶在晚間活性較強。吲哚美辛雖然在7:00口服可得到最高血藥濃度,但晨服比晚服的不良反應大2～5倍應用方案：

風濕、類風濕病患者服用吲哚美辛晚間宜酌情增量,

早晨劑量宜小。5/8/202427時辰藥理學與臨床合理用藥本§糖尿病患者的空腹血糖和尿糖----晝夜節(jié)律性

早晨有一峰值(即“拂曉現象)§胰島素的降血糖作用-----晝夜節(jié)律凌晨4:00靶組織對胰島素最敏感§糖尿病患者的致糖因子------具有晝夜節(jié)律早晨有一峰值其升糖作用遠遠大于胰島素降糖作用§應用方案：早晨(7:00)用藥+增加劑量4.6降血糖藥（一）胰島素5/8/202428時辰藥理學與臨床合理用藥本（二）口服降糖藥----磺酰脲類

應用方案：為了降低午餐前高血糖：早晨(7:00)用藥+增加劑量⑴糖尿病患者----“拂曉現象”⑵T2DM患者----午餐前(11時)

高血糖5/8/202429時辰藥理學與臨床合理用藥本

腫瘤細胞：上午10時繁殖最旺盛,

22～23是第2個生長小高峰正常細胞：下午16時生長最快§應用方案：正常細胞不作快速分裂時化療最佳化療時間，上午或晚上------療效最好,不良反應最小4.7抗癌藥物

5/8/202430時辰藥理學與臨床合理用藥本§腫瘤細胞對不同化療藥物具有特定的時間敏感性如◎阿霉素

18時-----毒性最小10,22時給藥最佳◎甲氨蝶呤

6時------毒性最大24時------毒性最小(療效最小)

◎卡鉑凌晨2時給藥動物死亡率最低,平均存活期最長,

對骨髓毒性較低,而下午14時給藥死亡率最高5/8/202431時辰藥理學與臨床合理用藥本◎阿糖胞苷類阿糖胞苷的毒性23:00

～2:00時毒性最大

11:00

～14:00時最小

應用方案：一般采用每天1次或每周1或2次給藥方法給藥時間：11:00

～14:00時5/8/202432時辰藥理學與臨床合理用藥本§氨基糖苷類藥物的毒性是白天低,夜間高

應用方案：白天劑量增加,夜間劑量減少,既能提高抗菌效果,又能降低毒性反應§青霉素皮試陽性反應率7:00～11:00最低23:00---------最高夜間皮試發(fā)生過敏性休克可能性大

應用方案：白天皮試4.8抗菌藥5/8/202433時辰藥理學與臨床合理用藥本§一般口服抗菌藥應在飯前空腹服用使藥物通過胃時不致過分稀釋,達峰時間快,療效佳§半合成青霉素

10:00服用血液濃度比22:00服用高2倍

應用方案：10:00

服用抗菌作用最強§抗結核藥屬于濃度依賴型殺菌藥早餐前1次服用的“沖擊療法”5/8/202434時辰藥理學與臨床合理用藥本抗酸藥-----如氫氧化鎂、胃舒平等應用方案：餐后1～3h(延緩胃排空)

和臨睡前服用H2受體拮抗藥----如西咪替丁、雷尼替丁應用方案：早晚各1次或臨睡前1次服用。質子泵抑制藥----奧美拉唑、蘭索拉唑等應用方案：早晨空腹服用如需第2次用藥，在20時加服一次胃黏膜保護藥硫糖鋁、膠體果膠鉍等應用方案：需半空腹(兩餐之間)服用4.9其它§人體胃酸分泌中午開始上升，20時左右急劇上升，22時達高峰（一）作用于消化系統藥5/8/202435時辰藥理學與臨床合理用藥本§皮膚對組胺或灰塵等過敏原的反應，19-23時為高峰應用方案◎一般抗組胺藥如苯海拉明、特非那定等，以臨睡前服用療效最佳,不良反應少◎賽庚啶----晨7:00給予,療效可以維持15～17h;

19:00給藥,療效只能維持6～8h。（二）抗組胺藥5/8/202436時辰藥理學與臨床合理用藥本§阿司匹林早晨服用F＞較晚服F

阿司匹林早晨服用較晚間服用更有助于預防心腦血管事件發(fā)生§新近研究發(fā)現：早晨服用前列環(huán)素(PGI2)效果較好,夜間服較差。（三）抗血小板聚積藥5/8/202437時辰藥理學與臨床合理用藥本§鐵鹽對胃腸道有刺激，且必須在胃酸作用下才易吸收,