藥物分析苯乙胺類腎上腺素藥物的分析

藥物分析主講:秦大偉5/9/20241藥物分析苯乙胺類腎上腺素藥物的分析藥物分析第七章苯乙胺類擬腎上腺素藥物的分析5/9/20242藥物分析苯乙胺類腎上腺素藥物的分析雙相滴定法雙相A相B相互不相溶5/9/20243藥物分析苯乙胺類腎上腺素藥物的分析雙相滴定法水相有機(jī)相意義何在?5/9/20244藥物分析苯乙胺類腎上腺素藥物的分析雙相滴定法堿酸某些化合物的酸堿形式分別僅溶于水和有機(jī)相如果在單一相溶劑中進(jìn)行酸堿滴定，那么析出的酸/堿因不溶于該溶劑而析出，導(dǎo)致滴定終點(diǎn)判斷困難在這種情況下進(jìn)行雙相滴定舉個(gè)例子吧?有機(jī)水好的5/9/20245藥物分析苯乙胺類腎上腺素藥物的分析雙相滴定法苯甲酸鈉苯甲酸苯甲酸/苯甲酸鈉分別僅溶于有機(jī)相和水若以水為溶劑，則析出的苯甲酸干擾滴定終點(diǎn)的pH突躍。因此于水相中加入與水互不相溶的有機(jī)溶劑如乙醚，以提取生成的苯甲酸，使滴定反應(yīng)完全，終點(diǎn)清晰原來(lái)是這樣滴??？有機(jī)水原理是這樣滴5/9/20246藥物分析苯乙胺類腎上腺素藥物的分析雙相滴定法應(yīng)用到的裝置：分液漏斗HCl乙醚(苯甲酸)H2O(苯甲酸鈉)0.5mol/L25ml1.5g50ml分出H2O層，置具塞錐形瓶乙醚層用H2O5ml洗滌，洗液并入錐形瓶加乙醚20ml，繼續(xù)用HCl滴定，至水層顯持續(xù)的橙紅色5/9/20247藥物分析苯乙胺類腎上腺素藥物的分析雙相滴定法但為什么有些藥物不應(yīng)用這類方法了呢？有沒(méi)有絕對(duì)不互溶的兩種溶劑？乙醚微溶于水，常溫下溶解度為8g/100g水誤差分液時(shí)兩種溶劑是否100%分離完全？我做不到，你們呢？又有誤差酸和堿分別都是100%溶解于對(duì)應(yīng)的單相中嗎？好難啊!還有誤差Oh,myGod！5/9/20248藥物分析苯乙胺類腎上腺素藥物的分析雙相滴定法但為什么有些藥物還應(yīng)用這類方法呢？你有更適合的方法嗎?沒(méi)有將就一下算了5/9/20249藥物分析苯乙胺類腎上腺素藥物的分析就這么結(jié)束了？節(jié)目太棒了！?。∧憔痛蛋蓗~5/9/202410藥物分析苯乙胺類腎上腺素藥物的分析余茹鑒問(wèn)題解答Q1:P106-示例3-10鹽酸阿米利洛供試品溶液對(duì)照品溶液2mg/ml氨氯酸甲酯(簡(jiǎn))10ug/ml4ug/mlA125/9/202411藥物分析苯乙胺類腎上腺素藥物的分析余茹鑒問(wèn)題解答Q1:P106-示例3-10:如顯其它雜質(zhì)斑點(diǎn)，與的主斑點(diǎn)比較，不得更強(qiáng)，（這個(gè)是如何用來(lái)控制有關(guān)物質(zhì)的？）答：的主斑點(diǎn)就是雜質(zhì)，其濃度已知，本法就是根據(jù)的濃度來(lái)限定其它雜質(zhì)的量的。另外，這也是一種規(guī)定，規(guī)定了其它雜質(zhì)的含量。其深層次的問(wèn)題是：為什么這樣規(guī)定呢？這是因?yàn)殡s質(zhì)與主成分的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)都類似，具有相似的光譜特性，因而可以這樣規(guī)定，詳見(jiàn)p1052225/9/202412藥物分析苯乙胺類腎上腺素藥物的分析余茹鑒問(wèn)題解答Q2:P106-示例3-11:供試品溶液自身稀釋法，與對(duì)照溶液所顯示的主斑點(diǎn)比較不得更深。問(wèn)：我覺(jué)得這個(gè)主斑點(diǎn)指的不是雜質(zhì)所顯的斑點(diǎn)，而是供試品所產(chǎn)生的主斑點(diǎn)。答：所謂主斑點(diǎn)，就是主要成分的斑點(diǎn)，也就是供試品中所含主要成分的斑點(diǎn)。所以你“覺(jué)得的觀點(diǎn)”是非常正確的。Congratulations!You’reright!5/9/202413藥物分析苯乙胺類腎上腺素藥物的分析余茹鑒問(wèn)題解答Q3:P107-示例3-12:供試品溶液如顯雜質(zhì)斑點(diǎn)，不得多于兩個(gè)。問(wèn)：為什么不得多于兩個(gè)呢？答：由于生產(chǎn)工藝、貯藏條件等因素影響，會(huì)導(dǎo)致多種雜質(zhì)產(chǎn)生，為保障質(zhì)量安全，因此要通過(guò)雜質(zhì)數(shù)量與含量進(jìn)行規(guī)定。對(duì)這種藥物而言，這是一個(gè)規(guī)定，而且規(guī)定兩個(gè)雜質(zhì)還是能保障其安全有效的。這是通過(guò)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究所得出的結(jié)果。That’sall.5/9/202414藥物分析苯乙胺類腎上腺素藥物的分析余茹鑒問(wèn)題解答Q4：P121硫代乙酰胺法-2方法：如丙管中顯出的顏色淺于甲管，應(yīng)按第二種方法重新檢查。問(wèn)：為什么顏色會(huì)淺于甲管呢？答：先分析一下本題:甲管乙管丙管鉛標(biāo)液對(duì)照品鉛標(biāo)+對(duì)照品加硫代乙酰胺鑒別重金屬5/9/202415藥物分析苯乙胺類腎上腺素藥物的分析余茹鑒問(wèn)題解答Q4：P121硫代乙酰胺法-2方法：如丙管中顯出的顏色淺于甲管，應(yīng)按第二種方法重新檢查。問(wèn)：為什么顏色會(huì)淺于甲管呢？答：毫無(wú)疑問(wèn)，如對(duì)照品含有雜質(zhì)，必然丙管濃度最高，顏色最深甲管乙管丙管鉛標(biāo)液對(duì)照品鉛標(biāo)+對(duì)照品所以，竟然會(huì)出現(xiàn)淺于甲管的情形，簡(jiǎn)直是不可思議!天理何在??？！5/9/202416藥物分析苯乙胺類腎上腺素藥物的分析余茹鑒問(wèn)題解答Q4：P121硫代乙酰胺法-2方法：如丙管中顯出的顏色淺于甲管，應(yīng)按第二種方法重新檢查。問(wèn)：為什么顏色會(huì)淺于甲管呢？答：原因可能有如下幾個(gè):其一：供試品出現(xiàn)了問(wèn)題，其中成分可能會(huì)與鉛絡(luò)合，從而不與H2S反應(yīng)生成沉淀，但這種可能性較少，因?yàn)镻bS的溶解度常數(shù)非常小，Pb與S結(jié)合力非常強(qiáng)，因而其它物質(zhì)難于鉛結(jié)合。5/9/202417藥物分析苯乙胺類腎上腺素藥物的分析余茹鑒問(wèn)題解答Q4：P121硫代乙酰胺法-2方法：如丙管中顯出的顏色淺于甲管，應(yīng)按第二種方法重新檢查。問(wèn)：為什么顏色會(huì)淺于甲管呢？答：原因可能有如下幾個(gè):其二：鉛標(biāo)準(zhǔn)液出現(xiàn)了問(wèn)題。也就是說(shuō)在操作時(shí)丙管可能忘記加鉛標(biāo)準(zhǔn)液了。這是有可能的，因?yàn)椴僮髟僭趺词炀?，也有可能出錯(cuò)的時(shí)候。所以大家在進(jìn)行類似操作時(shí)，一定要細(xì)心專注。不過(guò)出錯(cuò)了也沒(méi)有關(guān)系，大不了推倒重來(lái)，也就是重新再做一次。5/9/202418藥物分析苯乙胺類腎上腺素藥物的分析余茹鑒問(wèn)題解答Q4：P121硫代乙酰胺法-2方法：如丙管中顯出的顏色淺于甲管，應(yīng)按第二種方法重新檢查。問(wèn)：為什么顏色會(huì)淺于甲管呢？答：原因可能有如下幾個(gè):其三：也有可能是在溶液配制時(shí)pH發(fā)生了變化。丙管和甲管因pH的變化而不同從而使H2S的生成受到影響，最終使PbS生成量發(fā)生變化，因此出現(xiàn)上述情況。那么如何解決呢？重新做實(shí)驗(yàn)。What’syouropinion？That’sall.5/9/202419藥物分析苯乙胺類腎上腺素藥物的分析藥物分析JiangxiUniversityofTraditionalChineseMedicines言歸正傳：講第七章

5/9/202420藥物分析苯乙胺類腎上腺素藥物的分析第七章苯乙胺類擬腎上腺素藥物的分析乙胺含苯環(huán)的基團(tuán)苯乙胺類1、苯環(huán)常被活潑的酚羥基取代2、具有堿性的脂肪乙胺側(cè)鏈，易于被氧化?基本結(jié)構(gòu)與性質(zhì)?5/9/202421藥物分析苯乙胺類腎上腺素藥物的分析第一節(jié)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)(Phenethylamine)

一、基本結(jié)構(gòu)與性質(zhì)R1

R2

R3HX腎上腺素(adrenaline)鹽酸克倫特羅(clenbuterolydrochloride)硫酸沙丁胺醇(salbutamolsulfate)鹽酸麻黃堿(ephedrinehydrochloride)瘦肉精5/9/202422藥物分析苯乙胺類腎上腺素藥物的分析弱堿性：烴胺基側(cè)鏈，仲胺氮－弱堿性。游離堿難溶于水，易溶于有機(jī)溶劑；其鹽可溶于水酚羥基特性：鄰苯二酚（或苯酚）結(jié)構(gòu)，與金屬離子絡(luò)合呈色；在空氣中或遇光、熱易氧化，色澤變深；在堿性溶液中更易變色。*光學(xué)活性：手性碳原子，具有旋光性苯環(huán)取代基特性：如鹽酸克倫特羅芳伯氨基；紫外、紅外吸收特性5/9/202423藥物分析苯乙胺類腎上腺素藥物的分析第二節(jié)、鑒別試驗(yàn)Identification一、與三氯化鐵反應(yīng)具有酚羥基的本類藥物高鐵離子價(jià)有多高？5/9/202424藥物分析苯乙胺類腎上腺素藥物的分析第二節(jié)、鑒別試驗(yàn)Identification二、與甲醛-硫酸反應(yīng)具有酚羥基的本類藥物請(qǐng)看具體例子5/9/202425藥物分析苯乙胺類腎上腺素藥物的分析第二節(jié)、鑒別試驗(yàn)Identification一、與三氯化鐵反應(yīng)、與甲醛－硫酸反應(yīng)藥物三氯化鐵甲醛－硫酸腎上腺素0.1mol/L鹽酸液中顯翠綠色，加氨試液顯紫色，紫紅色紅色重酒石酸去甲腎上腺素翠綠色，加碳酸氫鈉試液顯藍(lán)色，紅色淡紅色鹽酸去氧腎上腺素紫色玫瑰紅，橙紅，深棕紅鹽酸異丙腎上腺素深綠色，滴加新制5%碳酸氫鈉液，顯藍(lán)紫色，紅色棕色，暗紫色鹽酸多巴胺墨綠色，滴加1%氨溶液，顯紫紅色5/9/202426藥物分析苯乙胺類腎上腺素藥物的分析第二節(jié)、Identification二、氧化反應(yīng)酚羥基，易被碘、過(guò)氧化氫、鐵氰化鉀氧化呈現(xiàn)不同顏色腎上腺素碘或過(guò)氧化氫中性或酸性腎上腺素紅放置棕紅色多聚體鹽酸異丙腎上腺素偏酸性條件碘異丙腎上腺素紅硫代硫酸鈉淡紅色溶液重酒石酸去甲腎上腺素酒石酸氫鉀飽和液pH3.56碘試液放置5min硫代硫酸鈉溶液為無(wú)色或僅顯微紅色或淡紫色腎上腺素或鹽酸異丙腎上腺素明顯的紅棕色或紫色書(shū)上說(shuō)的是還原性反應(yīng)5/9/202427藥物分析苯乙胺類腎上腺素藥物的分析第二節(jié)、Identification四、氨基醇的雙縮脲反應(yīng)鹽酸麻黃堿、鹽酸偽麻黃堿和鹽酸去氧腎上腺素等藥物分子結(jié)構(gòu)中，芳環(huán)側(cè)鏈具有氨基醇結(jié)構(gòu)，可顯雙縮脲特征反應(yīng)鹽酸麻黃堿顯藍(lán)紫色加乙醚乙醚層顯紫紅色，水層顯藍(lán)色?例：Chp鑒別鹽酸麻黃堿

取本品10mg，1ml水溶解后，加硫酸銅試液2滴與20%氫氧化鈉液1ml，即顯藍(lán)紫色，加乙醚1ml振搖、放置，乙醚層顯紫紅色，水層變?yōu)樗{(lán)色。5/9/202428藥物分析苯乙胺類腎上腺素藥物的分析五、亞硝基鐵氰化鈉反應(yīng)—脂肪族伯胺的Rimini專屬反應(yīng)二、Identification重酒石酸間羥胺水溶解亞硝基鐵氰化鈉試液丙酮(無(wú)甲醛)數(shù)滴，碳酸氫鈉少量△紅紫色Rimini反應(yīng)例子丙酮中不能含有甲醛?查了好多資料5/9/202429藥物分析苯乙胺類腎上腺素藥物的分析二、Identification六、UV和IR藥物溶劑濃度(mg/ml)λnm(nm)吸收度(A)重酒石酸間羥胺水0.10272鹽酸異丙腎上腺素水0.052800.50鹽酸多巴胺0.5%硫酸0.03280鹽酸芬氟拉明0.1mol/L鹽酸0.25263,270鹽酸苯乙雙胍水0.012340.60鹽酸克倫特羅0.1mol/L鹽酸0.03243,296硫酸沙丁胺醇水0.08274鹽酸偽麻黃堿水0.50251,257,2635/9/202430藥物分析苯乙胺類腎上腺素藥物的分析三、Detectionofspecificimpurities一、酮體檢查生產(chǎn)工藝：酮體氫化還原制得，若氫化不完全則引入酮體雜質(zhì)。降解產(chǎn)物腎上腺素紅多聚體5/9/202431藥物分析苯乙胺類腎上腺素藥物的分析三、Detectionofspecificimpurities通過(guò)UV光譜檢測(cè)5/9/202432藥物分析苯乙胺類腎上腺素藥物的分析三、Detectionofspecificimpurities藥物雜質(zhì)溶劑C(mg/ml)λ(nm)A腎上腺素腎上腺酮HCl(9→2000)2.0310≤0.05鹽酸去氧腎上腺素酮體水2.0310≤0.20重酒石酸去甲腎上腺素去甲腎上腺酮水2.0310≤0.05鹽酸異丙腎上腺素酮體水2.0310≤0.15鹽酸甲氧明酮胺水1.5347≤0.06紫外分光光度法檢查酮體的條件及要求5/9/202433藥物分析苯乙胺類腎上腺素藥物的分析特殊雜質(zhì)檢查光學(xué)純度檢查：ChP2010藥物溶劑C(mg/ml)比旋度腎上腺素HCl(9→2000)20-50.0~-53.5鹽酸去氧腎上腺素水20-42~-47重酒石酸去甲腎上腺素水50-10.0~-12.0鹽酸麻黃堿水50-33~-35.5鹽酸偽麻黃堿水50+61.0~+62.5手性碳原子5/9/202434藥物分析苯乙胺類腎上腺素藥物的分析三、Detectionofspecificimpurities二、有關(guān)物質(zhì)腎上腺素——HPLC鹽酸苯乙雙胍——紙色譜法鹽酸去氧腎上腺素——TLC一些方法的特征還是要記住的5/9/202435藥物分析苯乙胺類腎上腺素藥物的分析四、含量測(cè)定一、非水溶液滴定法(弱堿性)定義：是指在非水溶劑中進(jìn)行的酸堿滴定測(cè)定法.應(yīng)用：主要用于測(cè)定有機(jī)堿及其氫鹵素鹽、硫酸鹽以及有機(jī)酸堿金屬鹽類藥物的含量，也用于測(cè)定某些有機(jī)弱酸的含量。5/9/202436藥物分析苯乙胺類腎上腺素藥物的分析四、Assay一、非水溶液滴定法(弱堿性)溶劑種類：（1）酸性溶劑：有機(jī)弱堿在酸性溶劑中可顯著地增強(qiáng)其相對(duì)堿度，最常用的酸性溶劑是冰醋酸。(?)（2）堿性溶劑：有機(jī)弱酸在堿性溶劑中可顯著地增強(qiáng)其相對(duì)酸度，最常用的堿性溶劑是二甲基甲酰胺。(?)（3）兩性溶劑：兼有酸堿兩種性能，最常用的是甲醇。（4）惰性溶劑：溶劑沒(méi)有酸堿性，如甲苯、三氯甲烷、丙酮。5/9/202437藥物分析苯乙胺類腎上腺素藥物的分析四、Assay一、非水溶液滴定法(弱堿性)為什么要應(yīng)用非水滴定法？這是因?yàn)楸绢愃幬锒酁槿鯄A性，在水溶液中用酸堿滴定液直接滴定沒(méi)有明顯的突躍，終點(diǎn)難以觀測(cè)，常不能獲得滿意的測(cè)定結(jié)果。而在非水酸性溶劑中，只要在水溶液中的pKb<10，均可以被冰醋酸均化到溶劑醋酸根水平，相對(duì)堿度顯著增強(qiáng)。因而可使弱堿性的藥物都能順利進(jìn)行滴定。5/9/202438藥物分析苯乙胺類腎上腺素藥物的分析以高氯酸滴定弱酸為例，在冰醋酸中：弱堿BpKb<10則在水溶液中無(wú)法進(jìn)行滴定四、

Assay再置換先反應(yīng)相當(dāng)于5/9/202439藥物分析苯乙胺類腎上腺素藥物的分析四、Assay一、非水溶液滴定法(弱堿性)冰醋酸為溶劑醋酸汞消除氫鹵酸的干擾伯氨基的乙酰化物不能用結(jié)晶紫為指示劑若堿性較弱則加醋酐使突躍明顯加入醋酐注意防止氨基被乙?；栽诒姿崛芙鈽悠泛髴?yīng)放冷后再加醋酐一般方法5/9/202440藥物分析苯乙胺類腎上腺素藥物的分析四、Assay一、非水溶液滴定法(弱堿性)適用范圍：主要應(yīng)用于pKb

>8的有機(jī)堿性藥物及其鹽的含量測(cè)定。條件選用適當(dāng)?shù)脑?-13的弱堿均可采用。對(duì)于堿性較弱的藥物pKb為8~10時(shí)，宜選用冰醋酸，pKb為10~12時(shí)，宜選用冰醋酸與醋酐混合溶劑，

pKb大于12時(shí)，就以醋酐為溶劑。原因：醋酐有利用增加堿性藥物的堿性。！要注意方法適用范圍5/9/202441藥物分析苯乙胺類腎上腺素藥物的分析四、Assay一、非水溶液滴定法(弱堿性)酸根影響：在醋酸溶劑中：置換順序：高氯酸>氫溴酸>硫酸>鹽酸>硝酸>磷酸>有機(jī)酸。不同的酸對(duì)滴定終點(diǎn)的顯示有影響，對(duì)滴定結(jié)果也有影響??！細(xì)節(jié)方面的內(nèi)容自己多注意5/9/202442藥物分析苯乙胺