微生物資源與微生物新藥發(fā)現(xiàn)

章

微生物資源的多樣(Yang)性與微生物新藥的發(fā)現(xiàn)

第一頁(yè)，共八十三頁(yè)。第一節(jié)稀有放線(xiàn)菌是產(chǎn)生微生物新藥的重要源泉第二節(jié)黏細(xì)菌是一類(lèi)值得關(guān)注的微生物新資源第三節(jié)從植物內(nèi)生菌中篩選微生物新藥第四節(jié)從海(Hai)洋微生物中篩選微生物新藥第二頁(yè)，共八十三頁(yè)。第一節(jié)稀有放線(xiàn)菌(Jun)是產(chǎn)生微生物新藥的重要源泉所謂的稀有放線(xiàn)菌（rareactinomycetes)即為除鏈霉菌屬外的其它屬的放線(xiàn)菌。第三頁(yè)，共八十三頁(yè)。稀有放線(xiàn)菌是產(chǎn)(Chan)生微生物

新藥的重要源泉到1974年止，放線(xiàn)菌來(lái)源的抗生素幾乎都是由鏈霉菌屬產(chǎn)生的（約占2000種抗生素中的95%）。但在隨后6年的報(bào)導(dǎo)中，由放線(xiàn)菌產(chǎn)生的僅占25%。事實(shí)證明，稀有放線(xiàn)菌是發(fā)現(xiàn)新抗生素的極好來(lái)源，且它們產(chǎn)生各種不同抗生素的能力不亞于鏈霉菌屬。同樣，細(xì)菌和霉菌也仍是產(chǎn)生新的生理活性物質(zhì)的源泉，特別是近年來(lái)從霉菌的代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)新的生理活性物質(zhì)的數(shù)目正在不斷增加。第四頁(yè)，共八十三頁(yè)。第五頁(yè)，共八十三頁(yè)。第六頁(yè)，共八十三頁(yè)。小單孢菌能產(chǎn)生獨(dú)特(Te)化學(xué)結(jié)構(gòu)的生物活性物質(zhì)能產(chǎn)生獨(dú)特化學(xué)結(jié)構(gòu)的生物活性物質(zhì)。近年來(lái)從小單孢菌中發(fā)現(xiàn)了引人注目的結(jié)構(gòu)新穎的烯二炔類(lèi)抗腫瘤抗生素calicheamicinγ1（結(jié)構(gòu)如圖所示），由棘孢小單孢菌Ｍ.echinosporaspcalichensis所產(chǎn)生，與腫瘤細(xì)胞作用時(shí),分子中烯二炔部分起“分子核彈頭”作用，三巰基部分起“扳機(jī)”作用，寡糖部分起“識(shí)別”作用，能選擇性地結(jié)合并切除ＤＮＡ雙鏈中的特定片段，如ＴＣＣＴ、ＴＣＴＣ和ＴＴＴＴ。/dxbzl/第七頁(yè)，共八十三頁(yè)。Calicheamicinγ1的化學(xué)結(jié)(Jie)構(gòu)

第八頁(yè)，共八十三頁(yè)。小單孢菌能產(chǎn)生獨(dú)(Du)特化學(xué)結(jié)構(gòu)的生物活性物質(zhì)碳黑小單孢菌Ｍ.carbonacea產(chǎn)生強(qiáng)效的抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的寡糖類(lèi)抗生素ziracin(如圖3－所示)。它對(duì)甲氧西林和萬(wàn)古霉素耐藥菌作用很強(qiáng)。對(duì)甲氧西林敏感和耐藥的肺炎鏈球菌的ＭＩＣ為0．032～0．125μｇ/ｍｌ，對(duì)青霉素Ｇ耐藥菌的ＭＩＣ為0．125～8μｇ/ｍｌ，對(duì)萬(wàn)古霉素敏感和耐藥菌的ＭＩＣ為0．45～2μｇ/ｍｌ。ＥＤ50為2．5ｍｇ/ｋｇ。靜注劑量1ｍｇ/ｋｇ的血濃度為10μｇ/ｍｌ。雖已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，但沒(méi)有獲得ＦＤＡ批準(zhǔn)。除產(chǎn)生抗生素外，小單孢菌還產(chǎn)生許多非抗生素的生物活性物質(zhì)。

第九頁(yè)，共八十三頁(yè)。Ziracin的化(Hua)學(xué)結(jié)構(gòu)

第十頁(yè)，共八十三頁(yè)。游動(dòng)放線(xiàn)菌(Actinoplanesp.)ATCC3076產(chǎn)生(Sheng)的抗細(xì)菌抗生(Sheng)素雷莫拉寧。

第十一頁(yè)，共八十三頁(yè)。黏細(xì)菌

一類(lèi)值得(De)關(guān)注的微生物新資源Epothilons是由粘細(xì)菌纖維束菌(Sorangiumcellosum)產(chǎn)生的新型細(xì)胞毒化合物。它是一種新的16元環(huán)多酮大環(huán)內(nèi)酯,含有一個(gè)噻唑基和環(huán)上的一個(gè)環(huán)氧結(jié)構(gòu)(結(jié)構(gòu)如圖所示)。該菌產(chǎn)生Ａ和Ｂ兩種主要組分、Ｃ～Ｆ四種次要組分以及36種極微量成分。第十二頁(yè)，共八十三頁(yè)。Epothilons的(De)化學(xué)結(jié)構(gòu)

第十三頁(yè)，共八十三頁(yè)。從植物內(nèi)生菌中篩選(Xuan)微生物新藥

要利用植物內(nèi)生菌這一資源豐富的寶庫(kù)，首先要將內(nèi)生菌從植物中有效地分離出來(lái)，然后應(yīng)用分離色譜層析等生物分析方法從內(nèi)生菌培養(yǎng)物濾液中分離并鑒定出令人感興趣的生物活性物質(zhì)，如：紫杉醇、cryptocin、oocyclin、isopestacin、pseudomycin和ambuicacid等。本文主要闡述了植物內(nèi)生菌分離的一般規(guī)則，其生物活性代謝產(chǎn)物的最新研究進(jìn)展，以期讀者對(duì)植物內(nèi)生菌的重要性有更深刻的認(rèn)識(shí)。第十四頁(yè)，共八十三頁(yè)。

天然藥物的篩選已成為現(xiàn)今的一個(gè)研究熱點(diǎn)，植物是天然藥物的主要來(lái)源之一。生活在植物組(Zu)織中的植物內(nèi)生菌，由于其與植物的關(guān)系密切，同時(shí)其產(chǎn)生的豐富多樣的次生代謝產(chǎn)物具有多種生物活性，因此從中發(fā)現(xiàn)新的有意義的化合物的潛力相當(dāng)大，其作為新的治療藥物或前體藥物的潛在來(lái)源已經(jīng)引起人們的廣泛重視。第十五頁(yè)，共八十三頁(yè)。一、歷(Li)史概況1898年Vogl從黑麥草的種子中首次分離出第一株內(nèi)生真菌。但在此后的70年間，內(nèi)生菌的研究進(jìn)展緩慢；直到70年代，Bacon等人發(fā)現(xiàn)高羊茅中的內(nèi)生真菌和毒素的產(chǎn)生有關(guān)，從此以后植物內(nèi)生菌的研究在國(guó)際范圍內(nèi)引起了廣泛的重視。第十六頁(yè)，共八十三頁(yè)。二、植物內(nèi)生(Sheng)菌第十七頁(yè)，共八十三頁(yè)。目前較常(Chang)用的寬泛實(shí)用性概念：

植物內(nèi)生菌是指那些在其生活史的一定階段或全部階段生活于健康植物的各種組織和器官內(nèi)部的真菌和細(xì)菌，被感染的宿主植物（至少是暫時(shí)）不表現(xiàn)出外在病癥，可通過(guò)組織學(xué)方法或從嚴(yán)格表面消毒的植物組織中分離或從植物組織內(nèi)直接擴(kuò)增出微生物DNA的方法來(lái)證明其內(nèi)生。即我們可以把植物內(nèi)生菌理解為植物組織內(nèi)的正常菌群，它們不僅包括了互惠共利的和中性的內(nèi)共生微生物，也包括了那些潛伏的宿主體內(nèi)的病原微生物。第十八頁(yè)，共八十三頁(yè)。三(San)、植物內(nèi)生菌的生物多樣性宿主植物種類(lèi)多樣性?xún)?nèi)生菌自身種類(lèi)多樣性?xún)?nèi)生菌在植物組織中分布多樣性第十九頁(yè)，共八十三頁(yè)。內(nèi)生菌普遍存在于目前已研究過(guò)的各種陸生及水生植物中。目前全世界至少已在80個(gè)屬(Shu)290多種禾本科植物中發(fā)現(xiàn)有內(nèi)生真菌。自20世紀(jì)70年代后期，內(nèi)生菌在一些重要的經(jīng)濟(jì)林木如針葉類(lèi)的各種冷杉、云衫、紅杉、紫杉、松柏等以及闊葉的桉樹(shù)、櫟樹(shù)、樺樹(shù)、榿木等植物樹(shù)皮、枝葉中相繼被發(fā)現(xiàn)并得到了廣泛的研究。進(jìn)而在多種灌木、草本植物以及栽培作物、果樹(shù)甚至藻類(lèi)、苔蘚和蕨類(lèi)植物中也發(fā)現(xiàn)了內(nèi)生菌。第二十頁(yè)，共八十三頁(yè)。對(duì)于一種植物而言，從中可分離到的內(nèi)生真菌和細(xì)菌通常為數(shù)種至數(shù)十種，有的甚至多達(dá)數(shù)百種。在(Zai)熱帶雨林植物中，內(nèi)生菌的多樣性更為突出。例如：Anorld等人最近分析了巴拿馬中部雨林中兩種植物葉子中的內(nèi)生菌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)分離自83片健康葉子上的內(nèi)生菌可多達(dá)418個(gè)形態(tài)學(xué)種第二十一頁(yè)，共八十三頁(yè)。主要(Yao)內(nèi)生真菌子囊孢子類(lèi)：核菌綱盤(pán)菌綱腔菌綱廣泛分布的種屬：半殼霉屬擬隱孢霉屬擬莖點(diǎn)霉屬葉點(diǎn)霉屬第二十二頁(yè)，共八十三頁(yè)。常見(jiàn)內(nèi)(Nei)生細(xì)菌大多數(shù)為土壤微生物類(lèi)群：假單孢菌屬芽孢桿菌屬腸桿菌屬土壤桿菌屬第二十三頁(yè)，共八十三頁(yè)。內(nèi)生真菌的菌絲生長(zhǎng)于植物組織的細(xì)胞間，分布于葉鞘(Qiao)、種子、花、莖、葉片和根。其中葉鞘(Qiao)和種子的菌絲含量最多而葉片和根的含量極微。第二十四頁(yè)，共八十三頁(yè)。四、植物內(nèi)(Nei)生菌的作用促進(jìn)宿主植物的生長(zhǎng)增強(qiáng)宿主植物的抗逆性產(chǎn)生具有生理活性的代謝產(chǎn)物第二十五頁(yè)，共八十三頁(yè)。

內(nèi)生菌(Jun)能產(chǎn)生IAA等植物生長(zhǎng)激素內(nèi)生菌增強(qiáng)宿主植物對(duì)氮、磷等營(yíng)養(yǎng)元素的吸收如：禾本科農(nóng)作物上的內(nèi)生細(xì)菌具有很強(qiáng)的固氮能力。感染內(nèi)生真菌的牧草對(duì)氮、磷的攝取能力也有所提高。

第二十六頁(yè)，共八十三頁(yè)。

感染內(nèi)生菌的宿主植物對(duì)環(huán)境具有(You)很強(qiáng)的抗逆性，如抗干旱、抗病原細(xì)菌和真菌、抗線(xiàn)蟲(chóng)、阻抑昆蟲(chóng)和食草動(dòng)物的采食等。第二十七頁(yè)，共八十三頁(yè)。

在內(nèi)生菌中，有對(duì)宿主(Zhu)植物體內(nèi)某些活性成分的形成有重要影響者，也有產(chǎn)生和宿主(Zhu)植物相同或相似的生理活性成分。第二十八頁(yè)，共八十三頁(yè)。五、植物內(nèi)生菌(Jun)產(chǎn)生的生理活性物質(zhì)抗生素類(lèi)物質(zhì)抗腫瘤活性物質(zhì)植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)物質(zhì)殺昆蟲(chóng)物質(zhì)其他類(lèi)型的活性產(chǎn)物第二十九頁(yè)，共八十三頁(yè)。1.抗生素(Su)類(lèi)物質(zhì)隨著細(xì)菌耐藥性的出現(xiàn)激發(fā)了人們尋求更多更好的抗菌素；同時(shí)，由于艾滋病和器官移植引起的真菌感染人數(shù)不斷增加，對(duì)于高效抗真菌制劑的需求也不斷增強(qiáng)；加之目前治療原生動(dòng)物寄生感染藥物的匱乏，尋找更新更有效的治療藥物來(lái)解決這些問(wèn)題已迫在眉睫。以往，抗生素的主要來(lái)源是土壤微生物。而今，植物內(nèi)生菌這一多樣性十分豐富卻尚未開(kāi)發(fā)的微生物類(lèi)群看來(lái)是一巨大資源

第三十頁(yè)，共八十三頁(yè)。刺(Ci)盤(pán)孢屬內(nèi)生菌Colletotrichumgloeosporicoides產(chǎn)生的Colletotricacid抗微生物活性第三十一頁(yè)，共八十三頁(yè)。內(nèi)生(Sheng)菌Colletotrichumsp產(chǎn)生的6-isopenylindole-3-carboxylicacid3β,5α-dihydroxy-6β-acetoxy-ergosta-7,22-diene

3β,5α-dihydroxy-6β-phenylacety-loxy-ergosta-7,22-diene抗微生物活性，對(duì)人畜和植物病原真菌和細(xì)菌有良好抑制作用第三十二頁(yè)，共八十三頁(yè)。內(nèi)生真菌Cryptosporiopsiscf.quercina產(chǎn)生的新型(Xing)環(huán)肽抗生素cryptocandin對(duì)癬菌及白色念珠菌等人類(lèi)病原真菌具有強(qiáng)烈抑殺作用其MIC與臨床應(yīng)用的抗真菌藥amphotericinB相當(dāng)，具有良好開(kāi)發(fā)前景第三十三頁(yè)，共八十三頁(yè)。內(nèi)生真菌Cryptosporiopsiscf.quercina產(chǎn)生的(De)酰胺類(lèi)生物堿cryptocin對(duì)稻瘟病菌及其他多種植物病原真菌具有很強(qiáng)的抑殺作用第三十四頁(yè)，共八十三頁(yè)。內(nèi)(Nei)生菌Cytonaemasp.產(chǎn)生的CytonicAcidA(1)

和CytonicAcidB(2)抑制人細(xì)胞肥大病毒組裝第三十五頁(yè)，共八十三頁(yè)。鐮孢霉屬內(nèi)生真菌Fusariumsp.CR377產(chǎn)生的一種新型(Xing)的酮內(nèi)酯（pentaketide）化合物對(duì)白色念珠菌有較強(qiáng)活性第三十六頁(yè)，共八十三頁(yè)。內(nèi)生真菌FungusCR115產(chǎn)生的一(Yi)個(gè)二萜化合物GuanacastepeneA對(duì)多種革蘭氏陽(yáng)性和陰性細(xì)菌和白色念珠菌有活性第三十七頁(yè)，共八十三頁(yè)。內(nèi)生菌Geniculosporiumsp.產(chǎn)生的(De)Geniculol(1)

和CytochalsinF(2)殺藻劑第三十八頁(yè)，共八十三頁(yè)。內(nèi)生真菌Pestalotiopsisjesteri產(chǎn)生的新的環(huán)己(Ji)烯酮環(huán)氧化合物Jesterone對(duì)引起大多數(shù)植物致病的致病真菌有選擇性活性第三十九頁(yè)，共八十三頁(yè)。內(nèi)生菌(Jun)Pestalotiopsismicrospora產(chǎn)生的Ambuicacid抗真菌劑第四十頁(yè)，共八十三頁(yè)。內(nèi)生菌Phomasp.NRRL2

5697產(chǎn)生的5種新的化合物PginadecakubsA-D(1-4)&PginaoebtebibeA(5)具有抗革蘭氏陽(yáng)性(Xing)菌活性(Xing)第四十一頁(yè)，共八十三頁(yè)。擬點(diǎn)霉屬內(nèi)生菌Phomopsissp.產(chǎn)(Chan)生的PhomoxanthonesA(1)&B(2)是兩個(gè)新的氧雜蒽酮二聚體具有顯著的抗瘧疾和抗結(jié)核活性第四十二頁(yè)，共八十三頁(yè)。

分離自(Zi)錫蘭桂小枝的內(nèi)生菌Muscodor，其所釋放的揮發(fā)性物質(zhì)（醇，酯，酮，酸和脂）對(duì)人及植物的致病真菌和細(xì)菌有很強(qiáng)的殺傷性。第四十三頁(yè)，共八十三頁(yè)。分離自(Zi)歐洲紫杉（Taxusbaccata）的內(nèi)生真菌Acremoniumsp.產(chǎn)生的白灰制菌素A具有抗真菌活性。第四十四頁(yè)，共八十三頁(yè)。

分離自歐洲杜松（Juniperuscommunis）的內(nèi)生真菌Hormonema，從其發(fā)酵液中分離出一種新的三萜糖苷(Gan)對(duì)念珠菌屬和曲霉屬的真菌具有很強(qiáng)的活性

第四十五頁(yè)，共八十三頁(yè)。2.抗腫瘤活(Huo)性物質(zhì)1）紫杉醇（Taxol）紫杉醇是一種以極低含量存在于各種紫杉屬植物樹(shù)皮和樹(shù)葉中的萜類(lèi)化合物，臨床上是治療乳腺癌、子宮癌和卵巢癌的良效藥物，自1992年投入市場(chǎng)以來(lái)，取得了臨床療效和市場(chǎng)效應(yīng)的極大成功。第四十六頁(yè)，共八十三頁(yè)。Taxol第四十七頁(yè)，共八十三頁(yè)。

1993年美國(guó)學(xué)者Stierle等人首次從短葉紫杉（Taxusbrevifolia）的樹(shù)皮中分離出一株內(nèi)生的真(Zhen)菌新種Taxomycesandreanae，在培養(yǎng)液種能產(chǎn)生紫杉醇和其他紫杉烷類(lèi)化合物。第四十八頁(yè)，共八十三頁(yè)。

至今已在短葉紫杉、喜馬拉雅紅豆衫、歐洲紅豆衫、南方紅豆衫、云南紅豆衫、落羽衫、榧樹(shù)中分離到了許多種能產(chǎn)生紫杉醇的內(nèi)生真菌和放線(xiàn)菌。其中內(nèi)生真菌微孢擬盤(pán)多毛孢的紫杉醇產(chǎn)量已初(Chu)步顯示出其商業(yè)潛力。第四十九頁(yè)，共八十三頁(yè)。HostplantsFungalentophytesFounderandyearTaxusbrevifoliaTaxomycesandreanaeStierleetal.,1993TaxuswallichianaPhomasp.Yangetal.,1994TaxustaxifoliaPestalotiopsismicrosporaLeeetal.,1995TaxuswallichianaPestalotiopsismicrosporaStrobeletal.,1996TaxodiumdistichumPestalotiopsismicrosporaLietal.,1996TaxusbrevifoliaPestalotiopsisspp.Pulicietal.,1997WolemianobilisPestalatiopsisguepiniStrobeletal.,1997TorreyagrandifoliaPericiniasp.Lietal.,1998TaxuswallachiaraSeimatoantleriumtepuienseBashyaletal.,1999TaxusmaireiTuberculariasp.Wangetal.,2000TaxuswallichianaSporormiaminimaTrichotheciumsp.Shresthaetal.,2001一些能夠產(chǎn)生紫杉醇類(lèi)物質(zhì)的植物內(nèi)生菌及其植物宿(Su)主

第五十頁(yè)，共八十三頁(yè)。這些發(fā)現(xiàn)為人類(lèi)突破植物資源(Yuan)周期長(zhǎng)、不可再生等限制，利用植物內(nèi)生菌來(lái)工業(yè)化發(fā)酵生產(chǎn)重要植物藥物提供了新的思路。第五十一頁(yè)，共八十三頁(yè)。2）ras－法呢(Ne)基轉(zhuǎn)移酶抑制物

抑制法呢基－蛋白轉(zhuǎn)移酶（FPTase）或ras－法呢基轉(zhuǎn)移酶的化合物往往具有抗腫瘤活性。

第五十二頁(yè)，共八十三頁(yè)。A.LinghamRB等曾報(bào)道毛殼屬內(nèi)生真菌Chaetomellaacutisea產(chǎn)生的長(zhǎng)鏈脂肪酸ChaetomellicacidA和B以及從一種小檗葉的某種內(nèi)生真菌中發(fā)現(xiàn)的天然產(chǎn)物oreganicacid可選(Xuan)擇性抑制法尼基－蛋白轉(zhuǎn)移酶（FPTase），具有抗癌活性。第五十三頁(yè)，共八十三頁(yè)。B.IshiiT等報(bào)道，從Phomasp.中分離得到的一種生物堿TAN－1813可抑制鼠腦ras－法尼基轉(zhuǎn)移酶，對(duì)各種人體腫瘤細(xì)胞的增殖也有抑制作用，并可引起NIH3T3/k－ras細(xì)胞形態(tài)的改變。

此外，內(nèi)生菌Coniothyriumsp.產(chǎn)生的醌類(lèi)化合物對(duì)ras－法呢基轉(zhuǎn)移酶也具(Ju)有很高的抑制活性。第五十四頁(yè)，共八十三頁(yè)。3）植(Zhi)物黃酮類(lèi)物質(zhì)植物中的一些黃酮類(lèi)物質(zhì)，如香豆素，異香豆素等，具有綜合的抗癌活性，在分離自加拿大Cirsiumarvense的一個(gè)內(nèi)生真菌Myceliasterila的發(fā)酵液提取物中發(fā)現(xiàn)了新的異香豆素。從中國(guó)南海紅樹(shù)嫩葉分離出來(lái)的內(nèi)生真菌No.2533，其發(fā)酵液提取物分離出2種新的異香豆素類(lèi)化合物enalinA和B，均具有抗癌活性。第五十五頁(yè)，共八十三頁(yè)。4）生(Sheng)物堿類(lèi)

從來(lái)源于傳統(tǒng)藥用植物雷公藤的內(nèi)生真菌Rhinocladiellasp.

中發(fā)現(xiàn)了三種新生物堿，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明它們對(duì)多種人腫瘤細(xì)胞有很強(qiáng)的抑制作用第五十六頁(yè)，共八十三頁(yè)。此外，從FicusmicrocarpaL的樹(shù)皮中分離到的一株未鑒定的內(nèi)生菌的發(fā)酵液(Ye)中分離到一種新的生物堿nomofungin，該化合物能干擾培養(yǎng)的哺乳類(lèi)細(xì)胞微絲并且對(duì)于LoVo和KB細(xì)胞有輕微的毒性，是一種新型的微絲干擾劑第五十七頁(yè)，共八十三頁(yè)。5）其(Qi)它BradySE等通過(guò)BIA法從一株內(nèi)生真菌分離到具有抗癌活性的二蒽醌類(lèi)化合物cytoskyrinA。HuangY等也使用MTT法從三種藥用植物中篩選具有抗癌活性的植物內(nèi)生真菌。這些結(jié)果表明植物內(nèi)生真菌是新的抗癌藥物或前體的重要來(lái)源。第五十八頁(yè)，共八十三頁(yè)。已(Yi)有多篇文章報(bào)道內(nèi)生真菌可產(chǎn)生植物生長(zhǎng)激素物質(zhì)如：Mcinroy等人從玉米、棉花上分離到具有促進(jìn)植物生長(zhǎng)的內(nèi)生細(xì)菌。從柑橘屬果樹(shù)中分離出來(lái)的Penicillium.Italicum也能產(chǎn)赤霉素（GA）。

在對(duì)5種從藥用植物中分離到的內(nèi)生菌進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，它們各自的發(fā)酵液中都含有至少一種植物激素：GA，IAA，ABS（Abscisicacid），Z（Zeatin），ZR（Zeatinriboside）,這些由內(nèi)生真菌產(chǎn)生的植物激素是揭示內(nèi)生真菌促進(jìn)藥用植物生長(zhǎng)機(jī)制的重要物質(zhì)第五十九頁(yè)，共八十三頁(yè)。禾本科植物內(nèi)生真菌能產(chǎn)生4大類(lèi)即：有機(jī)胺類(lèi)（peramine）吡咯里西啶類(lèi)（loline）吲哚二萜衍生物類(lèi)（lolitremB）麥角堿類(lèi)（ergovaline）多達(dá)十種的生物堿，這些生物堿具(Ju)有抗病原菌，抗線(xiàn)蟲(chóng)，增強(qiáng)植物他感作用等多種生物學(xué)活性，其中大多數(shù)對(duì)食草昆蟲(chóng)乃至哺乳動(dòng)物（牛、羊）具(Ju)較強(qiáng)的毒性。第六十頁(yè)，共八十三頁(yè)。從內(nèi)生菌感染的一種草熟禾中分離到數(shù)(Shu)個(gè)對(duì)蚊子幼蟲(chóng)有毒性的黃酮類(lèi)化合物。從云杉等針葉樹(shù)的內(nèi)生真菌的次生代謝產(chǎn)物中，F(xiàn)indlay等人發(fā)現(xiàn)了一系列具抗蟲(chóng)活性的物質(zhì)。第六十一頁(yè)，共八十三頁(yè)。

雷公藤的內(nèi)生真菌Fusariumsubglutinans產(chǎn)生的2中二萜化合物(Wu)subgutinolA和B具有無(wú)細(xì)胞毒性的免疫抑制作用subgutinolA第六十二頁(yè)，共八十三頁(yè)。六(Liu)、前景從各個(gè)層次上深入探討內(nèi)生菌－寄主之間的相互作用，將有助于了解內(nèi)生菌的生物學(xué)本質(zhì)以及未知生態(tài)學(xué)作用從傳統(tǒng)藥用植物以及一下特殊環(huán)境中植物的內(nèi)生菌代謝產(chǎn)物中尋找新型活性物質(zhì)，將繼續(xù)是內(nèi)生菌研究的主流分子生物學(xué)手段將在內(nèi)生菌研究的各個(gè)方面發(fā)揮重要作用第六十三頁(yè)，共八十三頁(yè)。植物內(nèi)生菌的生境特殊性決定了其(Qi)既有理論研究的廣度和深度，又有多方面的應(yīng)用潛力，是個(gè)潛力巨大，尚待開(kāi)發(fā)的微生物新資源。第六十四頁(yè)，共八十三頁(yè)。第四節(jié)

從海洋微生物中篩選微生物新(Xin)藥一、研究背景和現(xiàn)狀二、海洋微生物的生活習(xí)性及其多樣性三、海洋微生物活性成分的研究及藥物的開(kāi)發(fā)四、海洋微生物藥物研究展望第六十五頁(yè)，共八十三頁(yè)。一、研究(Jiu)背景和現(xiàn)狀

陸棲微生物的代謝產(chǎn)物，已成為像抗生素這樣生物活性物質(zhì)的源泉。根據(jù)下列的理由，深信海洋微生物的代謝產(chǎn)物，也是希望之所在。第六十六頁(yè)，共八十三頁(yè)。一、研(Yan)究背景和現(xiàn)狀(1)自然界里，微生物的種類(lèi)和數(shù)量是明顯地隨著環(huán)境不同而改變。(2)微生物代謝產(chǎn)物的生產(chǎn)，會(huì)受所使用的培養(yǎng)條件調(diào)節(jié)。(3)已經(jīng)知道許許多多生物活性物質(zhì)是通過(guò)次級(jí)代謝而產(chǎn)生的，也因此將同時(shí)產(chǎn)生小量其他的相關(guān)物質(zhì)。如果引進(jìn)更敏感的測(cè)定方法來(lái)檢測(cè)；更有效的的分離方法來(lái)純化；更精密的方法來(lái)分析，將能得到新生物活性化合物，即使其在發(fā)酵液里含量甚少。第六十七頁(yè)，共八十三頁(yè)。一、研究背景和(He)現(xiàn)狀(4)已經(jīng)知道大多數(shù)生物活性化合物的產(chǎn)生是菌株特異的，而不是分類(lèi)學(xué)上種屬特異的。因此，可以直接培養(yǎng)分離到的菌株以取得新生物活性化合物，而無(wú)須先進(jìn)行菌株分類(lèi)。

(5)要成功地發(fā)現(xiàn)新的生物活性物質(zhì)，用于分離微生物菌株的樣品的采集是一個(gè)重要環(huán)節(jié)。近來(lái)，樣品采集的設(shè)計(jì)已為發(fā)現(xiàn)新生物活性化合物作出了重大貢獻(xiàn)。最近，已實(shí)現(xiàn)通過(guò)肉眼觀(guān)察，采集深海海底的樣品。(6)最近開(kāi)發(fā)的在不減壓的情況下分離和培養(yǎng)嗜壓微生物的方法和設(shè)備，將對(duì)新微生物的生物活性產(chǎn)物的研究作出貢獻(xiàn)。第六十八頁(yè)，共八十三頁(yè)。二、海洋微生物的生活(Huo)習(xí)性

及其多樣性

1、耐鹽性：一般地講，海洋細(xì)菌的鹽耐受性使最適宜生長(zhǎng)于含2%~4%的培養(yǎng)基。從放線(xiàn)菌來(lái)說(shuō)，大多數(shù)海洋鏈霉菌比陸棲鏈霉菌有較廣的鹽而受性(1%~7%NaCl)，盡管有一些對(duì)小于1%的NaCl仍敏感，和另一些能而受大于7%NaCl。由此可見(jiàn)，某些鏈霉菌的先祖可能來(lái)自陸地。第六十九頁(yè)，共八十三頁(yè)。二、海洋微生物的生活習(xí)性(Xing)

及其多樣性(Xing)2、耐壓性：靜壓力是深海的很重要的環(huán)境參數(shù)。只有那些嗜壓和耐壓的細(xì)菌才能在深海的高靜壓下生存。第七十頁(yè)，共八十三頁(yè)。二、海洋微生物的生活(Huo)習(xí)性

及其多樣性3、寄生性：一些完全適應(yīng)了海洋寄生、處于寄主體內(nèi)微環(huán)境中的海洋微生物完全可能發(fā)展了非鈉依賴(lài)的其它特性。

第七十一頁(yè)，共八十三頁(yè)。海洋微生物的種(Zhong)類(lèi)關(guān)于海洋微生物的種類(lèi)，目前還無(wú)法做出準(zhǔn)確的判斷。只知道海洋中的微生物種類(lèi)可能約為陸生微生物的20倍以上。其中的土著海洋微生物與外來(lái)微生物的比例同樣不清楚。第七十二頁(yè)，共八十三頁(yè)。開(kāi)發(fā)(Fa)海洋微生物資源的意義①

海洋豐富的微生物資源為新藥發(fā)現(xiàn)提供了多樣的物種基礎(chǔ)，它的開(kāi)發(fā)將使人類(lèi)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)自然；②

新抗生素由于結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制可能有別于陸生來(lái)源的抗生素，將極大地克服目前的抗藥性，同時(shí)為新藥的合成提供新的“母核”；③

微生物易于培養(yǎng)、發(fā)酵，可無(wú)限再生而無(wú)需過(guò)度開(kāi)采野生資源，經(jīng)濟(jì)和社會(huì)價(jià)值較大。第七十三頁(yè)，共八十三頁(yè)。三、海洋微生物活性成分的(De)研究及藥物的(De)開(kāi)發(fā)1、抗生素類(lèi)物質(zhì)；2、抗腫瘤類(lèi)物質(zhì)；3、其他生理活性物質(zhì)；4、酶；5、毒素等。第七十四頁(yè)，共