中藥藥源性肝損傷臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則

中藥藥源性肝損傷臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則

一\前言

藥源性肝損傷，亦稱藥物性肝損傷(Drug-inducedliverinjury,

DILI),是指由藥物本身及/或其代謝產(chǎn)物等所導(dǎo)致的肝臟損傷，

為臨床常見的藥物不良反應(yīng)之一，嚴重者可致急性肝衰竭甚至死

亡。藥源性肝損傷已成為藥物研發(fā)包括中藥研發(fā)失敗、增加警示

和撤市的重要原因，受到醫(yī)藥界、制藥業(yè)、管理部門及公眾的高

度重視。

數(shù)千年來，中醫(yī)藥為中華民族防病治病與繁衍生息作出了歷

史性貢獻，至今仍發(fā)揮著難以替代的作用。隨著中藥在全球范圍

內(nèi)的廣泛應(yīng)用，藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系的不斷完善以及人們對藥

品安全問題越來越重視，近年來以藥源性肝損傷為代表的中藥不

良反應(yīng)/事件頻發(fā)，為中藥新藥研發(fā)、中藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展及臨床

安全用藥帶來了重大挑戰(zhàn)。

長期以來，由于缺少特異性診斷指標，藥源性肝損傷主要采

取排除性診斷，誤診率和漏診率較高。中藥因其本身復(fù)雜性、研

究基礎(chǔ)薄弱、聯(lián)合用藥較普遍等因素，其肝損傷往往較為隱匿，

肝損傷與中藥的因果關(guān)系難以厘清，加之人們對中藥存在“天然、

無毒副作用〃等認識誤區(qū)，研發(fā)者和企業(yè)對藥品不良反應(yīng)尚未予

以足夠的重視，中藥安全性風(fēng)險防范與控制難度大。因此，亟需

建立一套科學(xué)、客觀的中藥藥源性肝損傷評價與風(fēng)險防控技術(shù)體

系，從而更好地發(fā)現(xiàn)、規(guī)避和防范中藥藥源性肝損傷風(fēng)險。

為此，國家藥品監(jiān)督管理局組織全國相關(guān)專業(yè)專家，融合醫(yī)

學(xué)與藥學(xué)、臨床與科研等領(lǐng)域的國內(nèi)外專家共識和研究進展，以

加強藥品全生命周期風(fēng)險管理為主要導(dǎo)向，起草制定了《中藥藥

源性肝損傷臨床評價指導(dǎo)原則》，旨在指導(dǎo)和幫助相關(guān)機構(gòu)及人

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員有效捕捉和識別中藥藥源性肝損傷風(fēng)險信號，科學(xué)評估患者肝

損傷與中藥的因果關(guān)系，有效減少誤判，全面評估相關(guān)中藥的安

全性以及風(fēng)險與獲益情況，有針對性地制定中藥藥源性肝損傷風(fēng)

險防控措施，降低中藥新藥研發(fā)的失敗率及臨床使用風(fēng)險，促進

我國中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康持續(xù)發(fā)展。

本指導(dǎo)原則主要用于中藥全生命周期的藥源性肝損傷評價

與風(fēng)險管控，包括新藥研制和上市使用兩個階段，供中藥研發(fā)、

生產(chǎn)、醫(yī)療和監(jiān)管機構(gòu)使用。其中，藥品上市許可持有人須履行

好產(chǎn)品第一責任人的主體責任，加強產(chǎn)品的全生命周期管理，采

取切實有效的風(fēng)險控制措施，確保公眾用藥安全。

本指導(dǎo)原則中的中藥（含民族藥）是指在研和已上市的中藥

制劑。臨床使用的中藥飲片、中藥配方顆粒、中藥提取物和民間

草藥等，以及含中藥的保健品、中藥保健食品及相關(guān)輔料等可參

考執(zhí)行。

中藥藥源性肝損傷領(lǐng)域尚有諸多問題亟待深入研究并加以

解決，本指導(dǎo)原則將根據(jù)中藥藥源性肝損傷的研究進展和監(jiān)管需

要不斷修訂和完善。

二、中藥藥源性肝損傷的定義及流行病學(xué)概況

（一）中藥藥源性肝損傷的定義

中藥藥源性肝損傷是指由中藥本身和/或其代謝產(chǎn)物等所導(dǎo)

致的肝臟損傷，屬于藥源性肝損傷的范疇，是臨床常見的中藥不

良反應(yīng)。

中藥藥源性肝損傷可分為固有型和特異質(zhì)型兩類。一般來說,

固有型肝損傷與藥物劑量、療程等密切相關(guān)，個體差異不顯著，

具有可預(yù)測性；特異質(zhì)型肝損傷與藥物劑量、療程等常無明顯的

相關(guān)性，與免疫、代謝、遺傳等機體因素關(guān)聯(lián)密切，個體差異較

大，常常難以預(yù)測。

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（二）中藥藥源性肝損傷的流行病學(xué)概況

根據(jù)國外發(fā)表的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，藥源性肝損傷在普通人群中

的發(fā)生率估計介于1/100000-20/100000o目前國內(nèi)外中藥藥源

性肝損傷的確切發(fā)生率尚不清楚，現(xiàn)有數(shù)據(jù)主要通過統(tǒng)計中藥藥

源性肝損傷在全部藥源性肝損傷中的構(gòu)成比來評判中藥藥源性

肝損傷的形勢和趨勢，但不同國家和地區(qū)的統(tǒng)計數(shù)據(jù)差異較大。

來自美國藥物性肝損傷網(wǎng)絡(luò)研究數(shù)據(jù)顯示，草藥和膳食補充劑引

起的肝損傷快速增加，其肝損傷構(gòu)成比從2005年7%陡升至2012

年19%。來自亞太的數(shù)據(jù)顯示，中草藥是韓國和新加坡引起藥源

性肝損傷最為主要的藥物。我國較大樣本的單中心和多中心臨床

回顧性研究表明，中藥藥源性肝損傷在全部藥源性肝損傷中的構(gòu)

成比約為20%。目前尚缺乏多中心、大樣本的前瞻性藥物流行病

學(xué)調(diào)查資料。

為了科學(xué)客觀地評判中藥藥源性肝損傷的總體形勢和趨勢,

建議采取分層比較法統(tǒng)計藥源性肝損傷的中西藥構(gòu)成比，即：一

級分類將導(dǎo)致肝損傷的藥物分為中藥、化學(xué)藥和生物制品；二級

分類將中藥、化學(xué)藥、生物制品分別按功效或適應(yīng)癥進行分類比

較，如中藥可分為清熱解毒、活血化瘀等類別，相應(yīng)地，化學(xué)藥

可分為抗生素、抗腫瘤藥物等類別；三級分類將中藥、化學(xué)藥和

生物制品的某一具體品種進行對比。有關(guān)中醫(yī)方藥類別的劃分參

見《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》。

三、中藥藥源性肝損傷的主要風(fēng)險因素

中藥藥源性肝損傷的風(fēng)險因素較為復(fù)雜，應(yīng)從藥物和機體及

其相互作用等方面分析，特別是特異質(zhì)型肝損傷應(yīng)考慮免疫、代

謝、遺傳等機體因素的影響，以便更有針對性地獲取肝損傷風(fēng)險

因素信息。中藥藥源性肝損傷評價時應(yīng)排除藥品質(zhì)量不合格和用

藥差錯等干擾因素。

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（一）藥物因素

1.中藥材、飲片及輔料的來源和質(zhì)量

同名異物、摻雜使假、炮制加工不當?shù)瘸３Ｊ怯绊懼兴幩幵?/p>

性肝損傷評價的重要干擾因素。在評價中藥藥源性肝損傷風(fēng)險因

素時，應(yīng)綜合考察藥材基原、產(chǎn)地、藥用部位、采收時間和加工

炮制方法，并嚴格控制雜質(zhì)、農(nóng)藥、重金屬殘留及微生物毒素等

外源性污染物。此外，還應(yīng)考慮中藥生產(chǎn)過程中所涉及的輔料，

如炮制輔料、制劑輔料以及直接接觸藥品的包裝材料和容器等因

素的影響。

在考察中藥質(zhì)量安全性時，建議在常規(guī)質(zhì)量檢測基礎(chǔ)上，采

用生物評價特別是生物效（毒）價、生物標志物等方法進行質(zhì)量

評價與控制；針對易混淆中藥的基原鑒定，可采用分子遺傳標記

技術(shù)進行鑒定。相關(guān)方法參見中XX醫(yī)藥學(xué)會《中藥品質(zhì)評價方

法指南》。

2.肝損傷相關(guān)風(fēng)險物質(zhì)

中藥藥源性肝損傷相關(guān)風(fēng)險物質(zhì)既包括中藥的原型成份，也

包括體內(nèi)生成的藥物代謝產(chǎn)物。目前發(fā)現(xiàn)了多種導(dǎo)致肝損傷的中

藥原型成份和代謝成份，如雷公藤（TripterygiumwilfordiiHook.f.）

中的雷公藤甲素等二祐類成份、菊三七（Gynurajaponica（Thunb.）

Juel）中的野百合堿等叱咯里西唳類生物堿。如果處方含有潛在

損肝中藥或相關(guān)成份，建議評估用藥的風(fēng)險與獲益情況。

3.處方合理性

針對中藥復(fù)方所致肝損傷，應(yīng)結(jié)合中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論和現(xiàn)代研

究資料，從理、法、方、藥方面對處方合理性進行系統(tǒng)分析，探

尋其可能的肝損傷風(fēng)險因素。從安全用藥角度，中藥處方需注意

"相惡""相反"等配伍禁忌。其中，"十八反〃"十九畏〃是中醫(yī)藥傳

統(tǒng)理論對配伍禁忌的重要認識，新藥研制原則上不建議使用“相

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惡〃“相反〃的中藥配伍。如果處方涉及配伍禁忌，研發(fā)者需提供

必要的研究證據(jù)證實其合理性及安全性，可XX學(xué)、生物學(xué)等方

面分析處方中不同中藥成份之間的不良相互作用。

此外，中藥的用量、用法、品規(guī)、調(diào)劑等也是評估處方合理

性的重要方面。

4.給藥方式

給藥方式的改變會影響中藥在體內(nèi)外的吸收、分布、代謝以

及有效性和安全性。如改變給藥途徑和劑型，特別是外用改為內(nèi)

服、局部用藥改為全身用藥、口服給藥改為注射用藥等，可能增

加安全性風(fēng)險。新型釋藥技術(shù)或新型給藥系統(tǒng)亦可能會增加肝損

傷風(fēng)險。如存在上述情況，研發(fā)者需提供必要的研究證據(jù)證實其

合理性及安全性。

（二）機體因素

1.個體差異

中藥藥源性肝損傷尤其是中藥特異質(zhì)型肝損傷評價應(yīng)考慮

患者機體因素對肝損傷易感性的影響，包括免疫、遺傳、代謝、

基礎(chǔ)疾病、中醫(yī)體質(zhì)等。如免疫異?；罨蛎庖吣褪苋毕莸葯C體

免疫紊亂狀態(tài)可能增加肝臟對藥物毒性的易感性，從而誘發(fā)中藥

藥源性肝損傷。在服用潛在肝損傷風(fēng)險藥物時，要考察免疫、

遺傳和基礎(chǔ)疾病等機體因素對中藥藥源性肝損傷的影響。

2.特殊人群

高齡是藥源性肝損傷的重要易感因素，同時也是慢性藥源性

肝損傷的獨立危險因素。兒童對某些藥物的代謝解毒能力相對較

低，可能增加肝損傷風(fēng)險。盡管尚無中藥在妊娠期婦女及胎兒中

的肝損傷風(fēng)險數(shù)據(jù)，但仍應(yīng)充分考慮妊娠期婦女應(yīng)用中藥的安全

性風(fēng)險。

如果所評價的中藥在臨床上可能用于兒童、高齡人群、妊娠

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期和哺乳期婦女等，建議研究者在臨床前、臨床試驗階段以及上

市后評價中注意考察特殊人群的用藥風(fēng)險，根據(jù)研究結(jié)果在產(chǎn)品

說明書中予以說明，指導(dǎo)臨床安全用藥。

3.有基礎(chǔ)肝病的患者

有基礎(chǔ)肝病的患者使用中藥發(fā)生肝損傷時，應(yīng)注意區(qū)分是藥

源性肝損傷還是基礎(chǔ)性肝病再復(fù)發(fā)。如果所評價的中藥在臨床上

可能用于基礎(chǔ)性肝病患者，建議研究者在臨床前、臨床試驗階段

以及上市后再評價中注意考察有基礎(chǔ)性肝病患者的用藥風(fēng)險，根

據(jù)研究結(jié)果在產(chǎn)品說明書中予以說明，指導(dǎo)臨床安全用藥。

（三）臨床用藥因素

針對不同疾病、患者個體特點，應(yīng)當重視中藥臨床使用的適

應(yīng)癥、禁忌、劑量、療程、途徑以及特殊人群用藥等對中藥藥源

性肝損傷的影響。

1.劑量和療程

中藥的劑量和療程與其安全性密切相關(guān)。中藥臨床超劑量、

超療程使用應(yīng)有安全性研究數(shù)據(jù)支持。對于同一患者或受試者，

除了監(jiān)控單一處方的中藥用量外，還應(yīng)當關(guān)注聯(lián)合用藥或其他疾

病治療用藥的中藥用量。

2.方證相應(yīng)

方（藥）不對證是中藥不合理用藥的常見情形之一，也是誘

發(fā)中藥不良反應(yīng)的重要因素。臨床上應(yīng)遵循辨證論治的基本原貝L

規(guī)避不合理用藥。

3.聯(lián)合用藥

聯(lián)合用藥包括中藥與中藥（包括中成藥、湯劑）、中藥與化

學(xué)藥、中藥與生物制品等的聯(lián)合使用，除基于醫(yī)生處方的聯(lián)合用

藥外，還應(yīng)特別注意患者自行服用的其他藥品或保健品。

不適宜的聯(lián)合用藥可能會增加中藥藥源性肝損傷風(fēng)險。在調(diào)

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查分析中藥相關(guān)肝損傷不良反應(yīng)時，不能孤立地看待中藥處方的

組成、功效及合理性，還應(yīng)考慮在治療實踐中不同治療手段之間、

不同藥物之間的相互作用。如兩種及兩種以上藥物的組成、功效

或適應(yīng)癥相同或相近時，可能增加中藥不良反應(yīng)風(fēng)險。

目前我國有相當數(shù)量的中西藥復(fù)方制劑，單從藥品名稱上往

往難以評判是否含有化學(xué)藥成份，還有一些中藥制劑或產(chǎn)品存在

非法添加化學(xué)藥成份的情況，在中藥藥源性肝損傷風(fēng)險因素分析

時應(yīng)注意鑒別并加以排除。

（四）其他因素

不當飲食或環(huán)境因素可能引發(fā)肝損傷或增加部分中藥的肝

損傷風(fēng)險，如酒精、染發(fā)劑、裝修污染和其他環(huán)境毒物等，在中

藥藥源性肝損傷風(fēng)險因素分析時應(yīng)注意鑒別并加以排除。

四、中藥藥源性肝損傷的相關(guān)風(fēng)險信號及收集

藥源性肝損傷的風(fēng)險信號是用于指示肝臟損傷或功能異常

的指標，主要包括臨床癥狀、體征、生化指標、肝臟組織病理表

現(xiàn)、影像學(xué)改變和生物標志物等。風(fēng)險信號來源包括：文獻查考、

臨床前安全性評價、上市前臨床試驗、上市后不良反應(yīng)監(jiān)測以及

安全性相關(guān)的使用經(jīng)驗等。充分收集中藥藥源性肝損傷的風(fēng)險信

號，有助于實現(xiàn)中藥藥源性肝損傷風(fēng)險的早發(fā)現(xiàn)、早防控。

（一）中藥藥源性肝損傷的相關(guān)風(fēng)險信號

1.臨床癥狀及體征

藥源性肝損傷臨床表現(xiàn)輕重不一，部分患者可無明顯的臨床

不適。常見的臨床表現(xiàn)包括乏力、食欲減退、惡心、厭油、小便

深黃或褐、上腹部脹痛、肝區(qū)不適等，有時可伴發(fā)熱、皮疹，病

情嚴重者可有凝血功能障礙（如柏油樣便），甚至昏迷等表現(xiàn)；

病情輕者可無明顯體征，病情嚴重者可出現(xiàn)皮膚及鞏膜黃染、面

色晦暗、肝掌、腹水征、腹壁靜脈曲張等。

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2.主要生化指標

藥源性肝損傷相關(guān)的主要指標有反映肝細胞損傷的丙氨酸

氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）,有反映膽管

損傷的堿性磷酸酶（ALP）和V谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）,有反映肝

臟功能障礙的血清總膽紅素（TBil）、白蛋白、膽堿酯酶、凝血酶

原時間（PT）、凝血酶原活動度（PTA）以及國際標準化比值（INR）

等。

3.肝組織病理表現(xiàn)

肝組織病理表現(xiàn)包括肝細胞變性壞死、炎細胞浸潤、纖維組

織增生、膽管損傷和血管病變等非特異性病理改變。菊三七、歐

洲千里光（SeneciovulgarisL.）等引起的藥源性肝損害表現(xiàn)出相

對特異的肝組織病理特征，可導(dǎo)致肝竇阻塞綜合征（HSOS）/肝

小靜脈閉塞征（HVOD）,典型病理表現(xiàn)為以肝小葉ni區(qū)為主的肝

竇擴張、充血、血栓；肝細胞腫脹、壞死、肝板萎縮；肝內(nèi)小靜

脈內(nèi)膜下纖維增生，管壁增厚，管腔狹窄。

4.影像學(xué)改變

B超、計算機斷層掃描（CT）或核磁共振成像（MRI）等影

像學(xué)檢查可作為藥源性肝損傷風(fēng)險信號收集的輔助手段。急性肝

損傷患者肝臟B超多無明顯改變或僅有輕度腫大，急性肝衰竭患

者可出現(xiàn)肝臟體積縮小。慢性患者可有肝硬化、脾臟腫大與門脈

高壓等影像學(xué)表現(xiàn)。CT/MRI對于菊三七等引起的HSOS/HVOD有

較大診斷價值，可見肝腫大，增強的門脈期可見地圖狀改變，肝

靜脈顯示不清，腹水等。肝臟瞬時彈性成像檢查可反映肝臟硬度

改變。

5.生物標志物

目前尚未有公認的可用于藥源性肝損傷鑒別診斷的生物標

志物，但特異性生物標志物的篩選和開發(fā)是藥源性肝損傷臨床評

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價值得期待和鼓勵的。研究較多且有一定價值的生物標志物有：

細胞角蛋白18(CK-18)、高遷移率族蛋白Bl(HMGB1)、微小核

糖核酸122(miR-122)、谷氨酸脫氫酶(GLDH)、腎損傷分子1

(KIM-1)以及集落刺激因子l(CSF-l)等。對乙酰氨基酚(APAP)

-半胱氨酸加合物(APAPA)對APAP引起的肝損傷具有特異性，

可用于摻雜有APAP的中藥復(fù)方制劑肝毒性成份的鑒別，但臨床

檢測不便，目前僅限研究應(yīng)用。

(二)中藥藥源性肝損傷風(fēng)險信號的收集

中藥藥源性肝損傷風(fēng)險信號的收集應(yīng)貫穿藥品研發(fā)、生產(chǎn)和

使用的全過程。新藥研制方、藥品上市許可持有人等相關(guān)機構(gòu)和

人員應(yīng)從文獻信息、臨床前安全性評價、臨床試驗及上市后評價

等方面收集中藥藥源性肝損傷風(fēng)險信號，充分利用我國各級藥品

不良反應(yīng)和合理用藥監(jiān)測機構(gòu)、醫(yī)療和科研機構(gòu)等藥品安全性相

關(guān)數(shù)據(jù)，全面了解其安全性潛在風(fēng)險。

1.基于文獻、經(jīng)驗或媒體的中藥藥源性肝損傷風(fēng)險信息收集

通過調(diào)研，發(fā)現(xiàn)所評估中藥如存在以下情況，在臨床前安全

性評價、上市前臨床試驗和上市后不良反應(yīng)監(jiān)測中應(yīng)重點關(guān)注其

可能的肝損傷風(fēng)險。

(1)文獻記載有肝損傷風(fēng)險的中藥及其親緣關(guān)系相近的中

藥品種；

(2)含有與文獻或已知數(shù)據(jù)庫中肝損傷風(fēng)險物質(zhì)相同或相

似結(jié)構(gòu)的中藥；

(3)國內(nèi)外藥用或食用經(jīng)驗提示有肝損傷風(fēng)險的中藥或草

藥；

(4)國內(nèi)外媒體信息提示有肝損傷風(fēng)險的中藥或草藥。

2.基于臨床前安全性評價的中藥藥源性肝損傷風(fēng)險信號收集

臨床前毒理學(xué)評價是肝損傷風(fēng)險信號收集的重要環(huán)節(jié)。臨床

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前安全性評價需按照人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議（ICH）

的要求，進行基礎(chǔ)毒性、靶器官毒性、毒性作用機制與藥（毒）

代動力學(xué)研究，尤其應(yīng)密切關(guān)注肝臟功能相關(guān)的生化指標和病理

改變等。對臨床前安全性評價已獲知肝損傷風(fēng)險的藥物，應(yīng)注意

收集其風(fēng)險物質(zhì)、肝損傷類型、作用機制和量-時-毒-效關(guān)系等研

究數(shù)據(jù)。還應(yīng)關(guān)注實驗動物個體差異、種屬差異以及在不同病證

模型上的肝損傷風(fēng)險差異。針對中藥引起的特異質(zhì)型藥源性肝損

傷，應(yīng)考慮收集基于病證模型或易感模型的肝損傷研究數(shù)據(jù)。

3.基于臨床的中藥藥源性肝損傷風(fēng)險信號收集

無論在上市前臨床試驗還是在上市后臨床應(yīng)用階段，均要注

意收集與中藥藥源性肝損傷相關(guān)的所有可能信息。在臨床上除收

集患者年齡、性別、民族、體質(zhì)、過敏史、飲酒史、基礎(chǔ)疾病史

等信息外，應(yīng)重點收集患者肝損傷臨床表現(xiàn)及詳細的服藥史。具

體可參照《中藥藥源性肝損傷調(diào)查報告表》（參見本指導(dǎo)原則附

表Do

患者用藥史包括所用的藥物種類、處方組成、用法用量、療

程等信息，特別要注意厘清用藥與發(fā)病的時序關(guān)系等。正在服用

的化學(xué)藥、生物制品、保健品、食品等信息也要詳細收集，為鑒

別診斷與合并用藥肝損傷診斷提供依據(jù)。對于用藥史的時限，主

要以6個月內(nèi)的用藥為主，必要時可XX到1年及以上。此外，

還要注意收集是否存在藥不對證等不合理用藥情況。

五、中藥藥源性肝損傷的臨床診斷

中藥藥源性肝損傷缺少特異性診斷指標，主要采取排除性診

斷?？蓞⒄罩腥A醫(yī)學(xué)會《藥物性肝損傷診治指南》和中XX醫(yī)藥

學(xué)會《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》，通過細致了解病史（特

別是用藥史）、體格檢查、病原學(xué)檢查、免疫學(xué)檢查、遺傳學(xué)檢

查、生化學(xué)檢查及影像檢查等，以與其他原因引起的肝病進行鑒

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別。肝臟病理組織學(xué)檢查對藥源性肝損傷的診斷和鑒別診斷，特

別是與自身免疫性肝病的鑒別診斷，具有重要意義。對于疑似診

斷為中藥藥源性肝損傷的病例，建議由肝病和臨床藥學(xué)專家共同

會診。

（一）鑒別診斷

需要注意鑒別的肝病主要有：各型病毒性肝炎（特別是散發(fā)

性戊型肝炎）、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性

肝炎、原發(fā)性膽汁性膽管炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、免疫球蛋白

G4（lgG4）相關(guān)疾病，以及肝豆狀核變性（Wilson?。?、a-抗胰

蛋白酶缺乏癥、血色病等遺傳代謝性肝病。膽汁淤積型藥源性肝

損傷患者應(yīng)注意與肝內(nèi)外膽管阻塞如結(jié)石、腫瘤、肝吸蟲病等疾

病進行鑒別。

需要注意鑒別的其他易混淆疾病主要有：EB病毒、巨細胞

病毒、單純皰疹病毒等非嗜肝病毒感染，布加氏綜合征、急性小

葉中心細胞缺氧壞死（缺氧性肝炎）等血管疾病，以及甲狀腺功

能亢進等。應(yīng)排除細菌等其他病原體感染、心力衰竭、低血壓或

休克、血管閉塞以及肺功能不全等引起的全身組織器官缺氧性損

傷。此外，還應(yīng)與工業(yè)、生活環(huán)境毒物或食物中毒等鑒別區(qū)分。

（二）臨床分型

常見的臨床分型包括肝細胞損傷型、膽汁淤積型和混合型，

其中肝細胞損傷型是藥源性肝損傷最常見的臨床類型。臨床上主

要根據(jù)臨床表型及血清ALT.ALP和R值進行判斷，其中R=（ALT

實測值/ALTULN）/（ALP實測值/ALPULN）,ULN是指正常值上限。

（1）肝細胞損傷型：R25；

膽汁淤積型：RW2；

（3）混合型：2VR<5。

近年趨向于應(yīng)用新R值（newR,nR）,亦即取“ALT實測值/ALT

11

ULN）"和"AST實測值/ASTULN〃之較高比值者計算的比值。

2015年中華醫(yī)學(xué)會《藥物性肝損傷診治指南》增加了肝血

管損傷型。其典型代表是服用菊三七等引起的HSOS/HVOD,損

傷靶細胞可為肝竇、肝靜脈及門靜脈的內(nèi)皮細胞。

（三）臨床分期

根據(jù)病程的不同可分為急性和慢性，其中急性肝損傷起病急,

肝功能恢復(fù)較快，通常發(fā)病6個月內(nèi)肝功能可恢復(fù)到發(fā)病前水平;

慢性肝損傷指發(fā)病6個月后，肝功能未恢復(fù)到發(fā)病前水平，或出

現(xiàn)慢性肝損傷或門脈高壓的癥狀、體征、影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)。

（四）嚴重程度分級

建議參照中華醫(yī)學(xué)會《藥物性肝損傷診治指南》及中XX醫(yī)

藥學(xué)會《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》進行評估，嚴重程度

分級見下表。

表藥源性肝損傷嚴重程度分級

分級程度定義

0無肝損傷患者對暴露藥物可耐受，無肝毒性反應(yīng)

血清ALT和（或）ALP呈可恢復(fù)性升高，

1輕度肝損傷

TBil<2.5xULN且INR<1.5

血清ALT和（或）ALP升高，且TBil三

2中度肝損傷

2.5xULN或雖無TBil升高但INR21.5

血清ALT和（或）ALP升高,TBil25xULN,

3重度肝損傷

伴或不伴INR21.5

血清ALT和（或）ALP升高，且TBil'lOxULN

或每日上升217.1|imol/L（1.0mg/dl）,且

4急性肝衰竭INRN2.0,或PTA<40%?？赏瑫r由現(xiàn)：①

腹水或肝性腦病；或②與中藥藥源性肝損

傷相關(guān)的其他器官功能衰竭

12

因中藥藥源性肝損傷死亡，或需接受肝移

5致命

植才能存活

（五）藥物臨床試驗中肝損傷嚴重程度的評估

嚴重肝損傷可能導(dǎo)致新藥臨床試驗失敗。海氏法則（Hy，sLaw）

是藥物臨床試驗中嚴重肝損傷預(yù)后評估的重要手段。符合海氏法

則的病例大約有10%可發(fā)展為致死性肝損傷。海氏法則的病例應(yīng)

滿足以下3項條件：

1.該藥引起肝細胞型損傷，患者血清ALT（或AST）升高2

3xULN；

2.患者同時出現(xiàn)血清TBil升高＞2xULN,但無膽道阻塞的證

據(jù)（血清ALP升高）；

3.可排除其他導(dǎo)致血清ALT（或AST）和TBil同時升高的原

因。

根據(jù)美國食品藥品管理局（FDA）經(jīng)驗，在藥物臨床試驗中

出現(xiàn)1例海氏法則病例，則需高度警惕其發(fā)生致死性肝損傷的風(fēng)

險；如出現(xiàn)2例海氏法則病例，則強烈提示該藥在擴大人群使用

時，極有可能將發(fā)生致死性肝損傷。臨床應(yīng)用海氏法則評估時，

可采用美國FDA推薦的eDISH軟件輔助判斷。

六、中藥藥源性肝損傷因果關(guān)系的系統(tǒng)評估

因果關(guān)系評估是中藥藥源性肝損傷臨床評價的關(guān)鍵，也是中

藥藥源性肝損傷風(fēng)險防控的基礎(chǔ)。在本指導(dǎo)原則中，中藥藥源性

肝損傷因果關(guān)系評估包括三個層級：一是肝損傷與藥物的關(guān)系；

二是肝損傷與中藥的關(guān)系；三是肝損傷與某種中藥的關(guān)系。

（一）中藥藥源性肝損傷因果關(guān)系的評估方法和標準

根據(jù)《中藥新藥臨床研究一般原則》，結(jié)合中藥藥源性肝損

傷的特點和中藥新藥研發(fā)需求，參照中XX醫(yī)藥學(xué)會《中草藥相

關(guān)肝損傷臨床診療指南》，建議中藥藥源性肝損傷因果關(guān)系評估

采取以下策略和方法，具體流程見圖示。也可采用RUCAM評分

13

量表（參見本指導(dǎo)原則附表2）對中藥與藥源性肝損傷之間的因

果相關(guān)程度進行評估。

1.肝臟生化實驗異常，且可排除非藥物性致肝損傷病因（參

見本指導(dǎo)原貝1]“鑒別診斷〃部分）。肝臟生化指標異常的判斷參考

藥源性肝損傷的生化學(xué)標準，即出現(xiàn)以下任一情況：①ALT2

5xULN；②ALP〉2xULN,特別是伴有5匚核昔酸酶或GGT升高且

排除骨病引起的ALP升高；③ALT23xULN且TBil22xULN。

應(yīng)注意兩種情況：第一，并非所有的藥物性或中藥肝損傷患

者的ALT均大于5xULNo在中藥新藥臨床試驗中，若患者出現(xiàn)

ALT23xULN,尤其是伴有TBil升高、INR升高和/或明顯的臨床

癥狀，且肝臟生化指標異常與服藥或停藥時序關(guān)系合理，并可排

除其他非藥物性致肝損傷病因吐應(yīng)考慮藥源性肝損傷的可能性。

第二，3xULNWALTV5xULN時，若不伴有TBil、INR的異常及乏

力、食欲減退等臨床表現(xiàn)，則應(yīng)動態(tài)觀察ALT水平變化，若能自

行恢復(fù)正常，則提示為機體對中藥的“適應(yīng)性反應(yīng)〃，而非典型的

藥源性肝損傷。

2.患者陳述有可疑損肝中藥應(yīng)用史且時序關(guān)系合理，同時評

估其他聯(lián)合或序貫用藥與肝損傷的因果關(guān)系。應(yīng)充分注意患者有

時并不會向醫(yī)生或研究者報告全部服藥情況，特別是非處方藥、

中草藥、驗方偏方、保健品等，故應(yīng)仔細詢問。用藥史調(diào)查的時

間跨度應(yīng)從肝損傷發(fā)生到之前的6個月及以上。聯(lián)合用藥既要考

慮藥物種類、用法用量，還要考慮聯(lián)合用藥的起止日期與肝損傷

是否有合理的時序關(guān)系。推薦使用《中藥藥源性肝損傷調(diào)查報告

表》（參見本指導(dǎo)原則附表1）進行服藥史采集。

3.能夠獲取并核實可疑損肝中藥，同時排除中藥質(zhì)量問題、

用藥差錯等。核實所評估中藥及其相關(guān)資料，包括余留中藥及其

生產(chǎn)供應(yīng)商名稱、批準文號、生產(chǎn)批號、產(chǎn)品說明書等。中藥質(zhì)

量檢測包括基原鑒定、質(zhì)量合格性檢測，排除中藥混偽品以及外

14

來有害物質(zhì)污染、非法化學(xué)添加物等。排除用藥差錯包括處方差

錯、配方差錯、給藥差錯等。

4.能夠從患者血清、尿液、肝臟組織或毛發(fā)等生物標本中檢

測出可疑損肝中藥的原型成份和/或代謝產(chǎn)物。在中藥新藥臨床

試驗中，疑似損肝中藥為臨床試驗中藥，且可確定受試者按要求

服用了所評價的中藥時，可免做生物標本中原型成份和/或代謝

產(chǎn)物檢測。

5.獲取實驗室和臨床再評價證據(jù)。采用多種毒理學(xué)和組學(xué)等

手段，包括關(guān)聯(lián)臨床病證的中藥安全性評價模型和方法，獲得實

驗室再評價證據(jù)；采用前瞻性和回顧性臨床研究，結(jié)合臨床生物

標本分析，獲得臨床再評價證據(jù)。

6.發(fā)生再激發(fā)反應(yīng)。藥物再激發(fā)反應(yīng)陽性是可靠的藥源性肝

損傷因果關(guān)系臨床評價依據(jù)，但再激發(fā)反應(yīng)陰性不能作為排除藥

源性肝損傷的證據(jù)。

依據(jù)以上6項評估內(nèi)容可將中藥藥源性肝損傷因果關(guān)系評

估分為五級：排除、可疑、可能、很可能、肯定，評估標準如下：

?可疑：(1)+(2)；

?可能：可疑+(3)；

?很可能：可能+(4)；

?肯定：很可能+(5)或(6)；可能+(5)或(6)；

?以下情況因果關(guān)系評估為“排除〃：肝損傷的因果關(guān)系可

歸因于明確的非藥物性致病因素；肝損傷發(fā)生與所評估中藥的服

藥時間順序關(guān)系不合理；肝損傷的因果關(guān)系可歸因于所評估中藥

以外的其他藥物。

可能

圖中藥藥源性肝損傷因果關(guān)系評估流程

（二）中藥藥源性肝損傷因果關(guān)系評估報告的基本要求

中藥藥源性肝損傷的因果關(guān)系評估報告包括兩部分：

1.肝損傷診斷結(jié)論，如診斷命名、臨床類型、病程、嚴重程

度分級等；

2.肝損傷與中藥的因果關(guān)系評估結(jié)論，如損肝中藥名稱及因

果關(guān)系評估結(jié)果等。應(yīng)準確記錄損肝中藥名稱、組成等信息，如

中藥材、中藥飲片或中藥配方顆粒應(yīng)記錄名稱及用量，中藥湯劑

應(yīng)記錄藥味組成和配比，中成藥或相關(guān)制劑應(yīng)記錄其產(chǎn)品信息及

企業(yè)信息。

16

七、中藥藥源性肝損傷的風(fēng)險防控

對有肝損傷風(fēng)險的中藥，根據(jù)其臨床治療價值以及肝損傷發(fā)

生率或報告例次、損傷程度、臨床分型、預(yù)后情況等，結(jié)合患者

體質(zhì)、治療目的、可替代藥物情況等，開展臨床和實驗室再評價，

進一步確證肝損傷風(fēng)險信號和肝損傷類型，闡明易感人群、風(fēng)險

物質(zhì)、損傷機制及影響因素，系統(tǒng)考察中藥風(fēng)險與獲益情況。針

對中藥上市前和上市后的特點及要求，分別制定其風(fēng)險控制措施,

包括密切觀察、調(diào)整治療方案或停藥、臨床試驗中止、修改說明

書、限制流通和使用、藥品撤市等，以實現(xiàn)中藥安全性風(fēng)險全生

命周期監(jiān)測與管控。

（一）上市前中藥藥源性肝損傷風(fēng)險的主要防控措施

針對上市前中藥臨床試驗過程出現(xiàn)的肝損傷風(fēng)險，應(yīng)采取如

下控制措施：

1.密切觀察

一旦出現(xiàn)藥源性肝損傷相關(guān)風(fēng)險信號，應(yīng)進行嚴密觀察，初

次檢查應(yīng)包括ALT、AST、ALP、GGT、TBiLPTA和/或INR等。根

據(jù)藥源性肝損傷的嚴重程度，確定好監(jiān)測指標和監(jiān)測頻次（每周、

每半月、每月等）以持續(xù)監(jiān)測肝臟生化指標變化，監(jiān)測指標如無

變化或停藥后癥狀消失，監(jiān)測頻次可酌情減少。建議隨訪至全部

異常指標恢復(fù)正?；蜻_到基線水平后半年。長時間隨訪發(fā)現(xiàn)患者

在停藥后出現(xiàn)肝臟生化指標反復(fù)異常，提示可能進展為慢性藥源

性肝損傷。

有研究提示，相較于化學(xué)藥引起的肝損傷，中藥引起的肝損

傷潛伏期相對較長，隱匿性更強，且發(fā)生慢性肝損傷的比例相對

較高。對于已有肝損傷風(fēng)險提示的中藥，在臨床試驗和上市后評

價中應(yīng)考慮是否需要XX隨訪觀察時間等。

2.停藥

17

當患者或受試者健康利益受損，參考美國FDA關(guān)于藥物臨

床試驗中因肝損傷而需要立即停藥的建議標準符合下列情形之

一，應(yīng)立即停藥：

(1)血清ALT或AST>8xULN；

(2)ALT或AST>5xULN,且持續(xù)2周；

(3)ALT<AST>3xULN,且TBil>2xULN或INR>1.5；

(4)ALT或AST>3xULN,伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、

右上腹痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和(或)嗜酸性粒細胞>5%。

臨床試驗中出現(xiàn)上述情況時，需采取緊急揭盲，受試者應(yīng)退

出該臨床試驗，接受治療和隨訪。研究者依據(jù)藥物臨床試驗質(zhì)量

管理規(guī)范，第一時間上報臨床試驗的申辦方、倫理委員會和/或

國家藥品監(jiān)督管理部門。

3.調(diào)整研究方案、研究者手冊和知情同意書

申辦方、臨床研究者和倫理委員會應(yīng)根據(jù)藥物臨床試驗期間

的安全性風(fēng)險，結(jié)合新藥研制前景和擬定適應(yīng)癥的治療現(xiàn)狀，綜

合評估其風(fēng)險與獲益，如果風(fēng)險因素可控，當前用藥風(fēng)險小于潛

在獲益時，可以通過調(diào)整研究方案、研究者手冊和知情同意書進

一步加強受試者保護，如更加嚴格地限制受試人群或采取減小劑

量、縮短療程等措施改變給藥方案以最小化已知風(fēng)險。同時，還

應(yīng)基于所暴露出的風(fēng)險信號，及時完善研究者手冊和知情同意書,

提請所有臨床研究者和即將參加臨床試驗的受試者注意臨床試

驗期間的可能風(fēng)險。申辦方應(yīng)將調(diào)整后的研究方案、研究者手冊

和知情同意書及時上報國家藥品審評機構(gòu)備案。

4.中止臨床試驗

當中藥藥源性肝損傷程度較重和/或發(fā)生頻次較高，對受試

者的健康可能造成嚴重損害時，建議申辦方、臨床研究者、倫理

委員會等相關(guān)機構(gòu)，可結(jié)合新藥研制前景和擬定適應(yīng)癥的治療現(xiàn)

18

狀，綜合評估其風(fēng)險與獲益。當風(fēng)險大于潛在獲益時應(yīng)及時中止

該臨床試驗。國家藥品審評機構(gòu)也會根據(jù)藥物研發(fā)期間的安全性

監(jiān)測情況，責令研制者立即中止新藥臨床試驗。

（二）上市后中藥藥源性肝損傷風(fēng)險的主要防控措施

中藥新藥上市后使用人群廣泛，用藥情況復(fù)雜，建議藥品上

市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)等參照《藥品不良

反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》（衛(wèi)健委令第81號），針對臨床前安

全性評價和/或新藥上市前臨床試驗中出現(xiàn)的肝損傷風(fēng)險信號，

進行大規(guī)模人群觀察與確認。針對新藥上市前臨床試驗周期短、

風(fēng)險信號未充分暴露的不足，可通過上市后長時間和大規(guī)模人群

監(jiān)測，收集其可能的肝損傷風(fēng)險信號，并及時確認信號和處置風(fēng)

險。對于上市后中藥，還應(yīng)加強中藥質(zhì)量安全性控制、臨床合理

用藥指導(dǎo)等。上市后中藥藥源性肝損傷風(fēng)險防控措施主要如下：

1.避免超藥品說明書使用

中藥新藥上市后，應(yīng)避免超適應(yīng)癥使用、超劑量使用、超療

程使用以及超人群用藥。尤其應(yīng)注意特殊人群（妊娠期婦女、兒

童、老年人等）以及超臨床試驗受試者年齡范圍人群的用藥安全

性風(fēng)險。此外，要注意防止用藥差錯。

2.開展安全性相關(guān)的上市后評價與研究

針對確有肝損傷風(fēng)險的中藥，藥品上市許可持有人、生產(chǎn)經(jīng)營

企業(yè)等應(yīng)持續(xù)開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測，并按規(guī)定及時上報。藥品安

全監(jiān)管部門必要時可采取重點監(jiān)測和抽查的辦法，全面了解中藥藥

源性肝損傷發(fā)生情況，評估其風(fēng)險與獲益；結(jié)合實驗室研究，開展

中藥藥源性肝損傷特定易感人群、風(fēng)險物質(zhì)、損傷機制等研究，制

定降低中藥藥源性肝損傷風(fēng)險的措施，修改和完善上市后風(fēng)險管理

計劃。相關(guān)風(fēng)險信息和防控措施應(yīng)盡可能地在中藥研發(fā)、生產(chǎn)、使

用、經(jīng)營、監(jiān)管等機構(gòu)和個人及患者之間實現(xiàn)共享。

19

3.修改藥品說明書

當該藥的獲益大于風(fēng)險時最常見的風(fēng)險管理手段是修改藥

品說明書，增加藥品可能導(dǎo)致肝損傷的高風(fēng)險人群、臨床表現(xiàn)及

嚴重程度等相關(guān)信息，并建議對用藥者進行定期或不定期的肝功

能監(jiān)測。對于明確可誘發(fā)肝損傷的藥品，視其肝損傷發(fā)生率或頻

次、嚴重程度，在其藥品說明書中增加必要的警示，并制定相應(yīng)

的風(fēng)險預(yù)防措施，如加強醫(yī)護人員、藥師或患者對風(fēng)險產(chǎn)品的安

全性教育，以增強風(fēng)險意識。

4.限制使用

針對已明確可誘發(fā)肝損傷的中藥，根據(jù)其發(fā)生率或頻次、嚴

重程度、預(yù)后情況、可替代藥物、風(fēng)險與獲益情況等，可修訂產(chǎn)

品的風(fēng)險控制措施，采取限制使用（如限制醫(yī)生處方權(quán)、藥師施

藥權(quán)等）的方法，以控制醫(yī)療機構(gòu)或人群使用這類藥品時可能引

起的風(fēng)險。

5.暫停生產(chǎn)銷售或直接撤市

如果發(fā)生嚴重藥品不良事件，通過上述措施依然不能有效解

決藥品安全性風(fēng)險，且該產(chǎn)品從市場退出不會明顯影響到相關(guān)適

應(yīng)癥領(lǐng)域的治療現(xiàn)狀，國家藥品監(jiān)管機構(gòu)可以依法暫停其生產(chǎn)銷

售或直接取締產(chǎn)品批準文號。

20

附表1

中藥藥源性肝損傷調(diào)查報告表

ID:_______________本次是第一次因服用藥物不適入院就診

填寫日期：_____________年__________月__________B

姓名_____________性別___________年齡__________體重指數(shù)BMI___________

您近六個月是否因為某種疾病或者某些原因服用藥物或保健品：□否□是，請?zhí)顚懴卤?/p>

藥物或保健品名稱①②③④

購藥來源口醫(yī)院：三級二級一級不口醫(yī)院：三級二級一級不口醫(yī)院：三級二級一級不口醫(yī)院：三級二級一級不

（醫(yī)院或診所請在對應(yīng)的詳詳詳詳

等級/種類打"V"）□診所：個體特色不詳□診所：個體特色不詳口診所：個體特色不詳口診所：個體特色不詳

□藥店□藥店口藥店口藥店

基礎(chǔ)疾?。ɑ蛴盟幵颍?/p>

開始服用時間一年一月一日一年一月一日一年一月一日一年一月一日

21

最后一次服用時間一年一月一日一年一月一日一年一月—日一年一月—日

總服用時間（天）

是否服藥到本次就診口是口否□是□否口是□否□是□否

用法□口服口注射口外用□口服□注射口外用□口服口注射□外用口口服□注射口外用

用量____/次，____次/日一/次,一次/日一/次,一次/日一/次，一次/日

第一次出現(xiàn)不適的時間一年一月一日一年一月一日一年一月一日一年一月一日

從服藥起到發(fā)病的時間

出現(xiàn)什么不適（請描述，

如惡心、嘔吐等）

有無藥物相關(guān)的皮疹□有□無□有口無□有口無口有口無

停藥后不適是否改善□是□否口是□否口是□否□是□否

是否向主管醫(yī)師提供相關(guān)□余留藥物□藥物說明書□余留藥物□藥物說明書□余留藥物□藥物說明書□余留藥物□藥物說明書

物品，如有請打"V"□處方□藥盒包裝□處方□藥盒包裝□處方□藥盒包裝□處方□藥盒包裝

22

□當?shù)鼐驮\病歷復(fù)印件□當?shù)鼐驮\病歷復(fù)印件□當?shù)鼐驮\病歷復(fù)印件□當?shù)鼐驮\病歷復(fù)印件

藥物與肝損傷因果關(guān)系判口排除□可疑□排除□可疑口排除□可疑□排除□可疑

斷□可能□很可能□可能□很可能□可能□很可能□可能□很可能

□肯定□肯定□肯定□肯定

診斷名稱臨床類型

病程□急性□慢性疾病嚴重程度□0級口1級口2級口3級口4級口5級口6級

RUCAM評分臨床轉(zhuǎn)歸□痊愈□轉(zhuǎn)為慢性□死亡

23

附表2

RUCAM因果關(guān)系評分表

肝細胞型膽汁淤積型或混合型

計分項目分值

初次用藥非初次用藥初次用藥非初次用藥

服藥至起病時間5d?90dId?15d+25d?90dId?90d+2

<5d或>90d>15d+1<5d或>90d>90d+1

停藥至起病時間5d5d+1W30dW30d+1

ALT自峰值的降幅ALP或膽紅素自峰值的降幅

8d內(nèi)下降>50%ULN+3<180d內(nèi)下降》50%ULN+2

停藥后病程30d內(nèi)下降與50%ULN+2<180d內(nèi)下降<50%ULN+1

>30d后下降》50%ULN0持續(xù)存在或升高或無資料0

>30d后下降<50%ULN-2

有飲酒+1有飲酒或妊娠+1

危險因素

無飲酒