新冠病毒感染后間質(zhì)性肺疾病的診治

新冠病毒感染

后間質(zhì)性肺疾病的診治XX醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科XX202X年X月X日1概述新型冠狀病毒感染是一種急性傳染性疾病，可累及肺部。其影像學(xué)表現(xiàn)為雙肺間質(zhì)性炎癥，約30～60%的患者會出現(xiàn)不同程度的肺間質(zhì)改變。新型冠狀病毒（SARS-COV-2）可引起新冠病毒感染后間質(zhì)性肺疾病（PCILD）/肺纖維化（PCPF）。21新冠引起的間質(zhì)性肺病及其機(jī)制2新冠引起的間質(zhì)性肺病影像學(xué)表現(xiàn)3新冠引起的間質(zhì)性肺病的治療選擇目錄CONTENTS3COVID-19仍在全球蔓延，

已構(gòu)成國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件世衛(wèi)組織COVID-19儀表板/230,705過去的24小時(shí)新發(fā)病例660,378,145累計(jì)病例6,691,495累計(jì)死亡在全球范圍內(nèi)，截至2023年1月11日中歐時(shí)間下午6:24，中國向世衛(wèi)組織報(bào)告了10,803,226例COVID-19確診病例，包括33,343例死亡。COVID-19：新型冠狀病毒肺炎，國家衛(wèi)健委12月26日更名為新型冠狀病毒感染4肺纖維化是否會成為2019-nCoV感染患者的嚴(yán)重并發(fā)癥？1在Guan及其同事進(jìn)行的中國研究中確診的1099例COVID-19患者中，173例為重癥2薈萃分析表明，病毒感染會增加肺纖維化的風(fēng)險(xiǎn)：有45％的患者在感染SARS冠狀病毒后1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)肺纖維化的跡象感染SARS-CoV的患者3個(gè)月和6個(gè)月后有36%和30%發(fā)展為肺纖維化Wei-jieGuan，etal.NEnglJMed.2020Apr30;382(18):1708-1720.ShengG,ChenP,WeiY,etal.Chest2019.doi:10.1016/j.chest.2019.10.032.研究一致表明，肺纖維化將成為2019-nCoV感染患者的一種嚴(yán)重并發(fā)癥在IPF風(fēng)險(xiǎn)中發(fā)現(xiàn)與病毒感染相關(guān)性顯著升高(OR：3.48，95%CI：1.61-7.52，P=0.001)5JAMA.

2020;324(8):782–793.doi:10.1001/jama.2020.12839SARS-CoV-2通過與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)受體結(jié)合的病毒結(jié)構(gòu)刺突(S)蛋白靶向細(xì)胞。宿主細(xì)胞中的絲氨酸蛋白酶2型跨膜絲氨酸蛋白(TMPRSS2)通過裂解ACE2和激活SARS-CoV-2S蛋白進(jìn)一步促進(jìn)病毒攝取。在早期，下呼吸道病毒拷貝數(shù)可較高。炎癥信號分子除了募集T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞外，還由感染細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞釋放。晚期肺水腫可使肺泡腔充滿透明膜形成，符合早期急性呼吸窘迫綜合征。2019年冠狀病毒病免疫發(fā)病機(jī)制(COVID-19)：晚期出現(xiàn)間質(zhì)改變6病毒損傷的細(xì)胞和分子機(jī)制：可能最終導(dǎo)致肺纖維化AmJPhysiolLungCellMolPhysiol.2021Feb1;320(2):L257-L265.病毒通過直接參與或通過激活宿主信號可以上調(diào)關(guān)鍵宿主細(xì)胞表面受體的表達(dá)、信號通路和生長因子的產(chǎn)生病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞后，會促進(jìn)宿主內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的改變，從而促進(jìn)病毒RNA的合成，在來自這些患者的肺標(biāo)本中，觀察到凋亡內(nèi)皮細(xì)胞的證據(jù)，以及增加的單核和中性粒細(xì)胞浸潤和增厚的肺間隔。內(nèi)皮細(xì)胞死亡很重要，因?yàn)樗鼤?dǎo)致屏障功能破壞和血管通透性增加，這大大增加了肺損傷的程度過度的細(xì)胞因子反應(yīng)可能是有害的，大量細(xì)胞因子可能會導(dǎo)致組織損傷，最終，成纖維細(xì)胞被募集并激活以介導(dǎo)這種損傷?；罨某衫w維細(xì)胞沉積膠原蛋白和其他ECM分子以修復(fù)受損組織。然而，當(dāng)這種傷口愈合反應(yīng)失調(diào)時(shí)，由于厚度增加、硬化和血管化改變以及肺纖維化會導(dǎo)致組織功能降低。7COVID-19引發(fā)了促纖維化巨噬細(xì)胞反應(yīng)和明顯的纖維增生性ARDS巨噬細(xì)胞在COVID-19ARDS期間獲得了促纖維化轉(zhuǎn)錄表型。COVID-19相關(guān)巨噬細(xì)胞與特發(fā)性肺纖維化中發(fā)現(xiàn)的促纖維化巨噬細(xì)胞群之間的顯著相似性。COVID-19ARDS與肺纖維化的臨床、影像學(xué)、組織病理學(xué)和超微結(jié)構(gòu)特征相關(guān)。MatthiasSelbach,Antoine-EmmanuelSaliba,LeifErikSander,etal.Cell.2021Dec22;184(26):6243-6261.e27.8肺中SARS-CoV-2（COVID-19）

相關(guān)纖維化的擬定機(jī)制：與ILD一致JohnAE,etal.

ImmunolRev.2021Jul;302(1):228-2401、SARS-CoV-2感染引起肺泡上皮損傷，誘導(dǎo)產(chǎn)生上皮和巨噬細(xì)胞來源的炎癥和免疫細(xì)胞因子，導(dǎo)致肺損傷。2、在TGF-β、PDGF和IL-6作用下，活化的炎性細(xì)胞和受損的上皮細(xì)胞導(dǎo)致基底膜剝脫，導(dǎo)致肺泡腔中間質(zhì)成纖維細(xì)胞遷移和增殖。3、SARS-CoV-2感染也會損傷內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致出血和血漿滲漏到肺泡。在受損肺泡上皮釋放尿激酶和PAI-1后，凝血途徑被激活，導(dǎo)致纖維蛋白沉積。4、TGF-β的持續(xù)活化、肺泡上皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞釋放PDGF和IL-6導(dǎo)致肌成纖維細(xì)胞增殖和發(fā)生纖維化PAI-1：纖溶酶原激活物抑制劑-19COVID-19誘導(dǎo)的纖維化組織與IPF具有很高相似性病毒感染也反復(fù)牽涉到IPF的發(fā)病機(jī)制和急性加重的誘因。

IPF和嚴(yán)重COVID-19ARDS有意想不到的共同特征，即易感個(gè)體的異常巨噬細(xì)胞活化和異常的纖維增殖反應(yīng)AdlerM,MayoA,ZhouX,etal.iScience.2020;23:100841LindsayTMcDonald.AmJPhysiolLungCellMolPhysiol.2021Feb1;320(2):L257-L265.機(jī)制概括促纖維化途徑的病毒激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)平衡改變抑制宿主翻譯和改變細(xì)胞周期激活生長因子（例如，F(xiàn)GF、EGF和TGF-β）細(xì)胞骨架重排直接細(xì)胞損傷II型肺泡上皮細(xì)胞巨噬細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞因子誘導(dǎo)的損傷急性呼吸窘迫綜合征免疫募集??中性粒細(xì)胞

活性氧??巨噬細(xì)胞外泌體異常的傷口愈合反應(yīng)機(jī)械損傷創(chuàng)傷/外傷氣壓傷生物創(chuàng)傷年齡改變的蜂窩結(jié)構(gòu)干細(xì)胞衰竭細(xì)胞外基質(zhì)失調(diào)ARDS：急性呼吸窘迫綜合征FGF：成纖維細(xì)胞生長因子EGF：表皮生長因子與病毒感染相關(guān)的纖維化機(jī)制總結(jié)101新冠引起的間質(zhì)性肺病及其機(jī)制2新冠引起的間質(zhì)性肺病影像學(xué)表現(xiàn)3新冠引起的間質(zhì)性肺病的治療選擇目錄CONTENTS11JAMA文章：

COVID-19特征性肺部影像學(xué)表現(xiàn)：彌漫性、外周毛玻璃樣陰影COVID-19的特征性胸部CT成像異常為彌漫性、外周磨玻璃樣陰影。磨玻璃影邊緣不清，支氣管征，小葉間隔增厚光滑或不規(guī)則，鄰近胸膜增厚。在疾病早期，約15%的個(gè)體胸部CT結(jié)果和約40%的個(gè)體胸部x線檢查結(jié)果可以正常。異常的快速演變可發(fā)生在癥狀發(fā)作后的前2周，之后逐漸消退。胸部CT表現(xiàn)無特異性，與其他感染重疊，因此胸部CT對COVID-19的診斷價(jià)值有限。一些因聚合酶鏈反應(yīng)檢測確診為SARS-CoV-2感染而入院的患者，其CT結(jié)果正常，而與COVID-19相符的異常胸部CT結(jié)果發(fā)生在其他患者檢測到SARS-CoV-2RNA前的數(shù)天JAMA.

2020;324(8):782–793.doi:10.1001/jama.2020.1283912重癥COVID-19誘發(fā)明顯的纖維增生性ARDS在病程中，CT成像顯示進(jìn)行性實(shí)變和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，提示纖維增生性ARDS。MatthiasSelbach,Antoine-EmmanuelSaliba,LeifErikSander,etal.Cell.2021Dec22;184(26):6243-6261.e27.13重癥COVID-19誘發(fā)明顯的纖維增生性ARDS肺纖維化的特征是間質(zhì)成纖維細(xì)胞增殖和ECM蛋白（特別是膠原蛋白）的沉積。在COVID-19相關(guān)ARDS中發(fā)現(xiàn)了廣泛的1、3和4型間質(zhì)膠原沉積MatthiasSelbach,Antoine-EmmanuelSaliba,LeifErikSander,etal.Cell.2021Dec22;184(26):6243-6261.e27.織病理學(xué)評估(HE)染色顯示早期廣泛的彌漫性肺泡損傷和水腫，并在ARDS發(fā)作后的后期時(shí)間點(diǎn)增加纖維增生組織重塑和纖維化病灶（圖C）。由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的獨(dú)立病理學(xué)家使用成熟的半定量纖維化評分進(jìn)行肺纖維化評分，在COVID-19ARDS中顯著增加（圖D）。尸檢肺樣本的透射電鏡分析顯示，由于間質(zhì)水腫和結(jié)締組織纖維（特別是膠原原纖維和彈性纖維）的積聚，肺泡隔增厚（圖E）14遠(yuǎn)期影響：肺纖維化——可能的“持久戰(zhàn)”CharlesSchmidt.COVID-19longhaulers.NatBiotechnol.2021Aug;39(8):908-913.doi:10.1038/s41587-021-00984-7.151新冠引起的間質(zhì)性肺病的概述及其機(jī)制2新冠引起的間質(zhì)性肺病影像學(xué)表現(xiàn)3新冠引起的間質(zhì)性肺病的治療選擇目錄CONTENTS16COVID-19感染導(dǎo)致一系列炎癥因子和致纖維化因子升高ACE2：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2ARDS：急性呼吸窘迫綜合征CRP：C反應(yīng)蛋白INF-γ：干擾素-γROS：活性氧TGF-β1：轉(zhuǎn)化生長因子-β1TanniSE,etal.ExpertRevRespirMed.2021Jun;15(6):791-803.COVID-19感染后誘導(dǎo)肺纖維化的病理生理學(xué)途徑既往風(fēng)險(xiǎn)因素COVID-19感染細(xì)胞因子風(fēng)暴抗纖維化特性修復(fù)肺泡上皮持續(xù)纖維化細(xì)胞外基質(zhì)間充質(zhì)細(xì)胞膠原沉積肺內(nèi)膜微血管損傷內(nèi)皮功能障礙↑氧流量機(jī)械通氣細(xì)菌二重感染腎素-血管緊張素系統(tǒng)↑血管緊張素II↑白細(xì)胞介素↑巨噬細(xì)胞↑D-二聚體感染期間的危險(xiǎn)因素ACE2受體17COVID長期后遺癥的干預(yù)——正在臨床試驗(yàn)中公司干預(yù)靶點(diǎn)臨床分期安進(jìn)伊伐布雷定（HCN通道阻滯劑）POTS超說明書用藥AmpioPharmaceuticals來源于從人血清中分離的天冬氨酸-丙氨酰二酮哌嗪的環(huán)化肽病毒誘導(dǎo)的DAMPI期CytoDyn

公司Leronlimab（抗CCR5單克隆抗體）炎癥II期GioCOV，Giostar的子公司同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞炎癥同情使用(FDA)AIMImmunoTechRintatolimod（聚(I):聚(C12U)）病毒III期PureTech氘代吡非尼酮肺纖維化II期Synairgen（英國南安普敦）吸入干擾素β-1a慢性阻塞性肺病III期NatBiotechnol.2021Aug;39(8):908-913.doi:10.1038/s41587-021-00984-7.182020年

《新型冠狀病毒感染引起的肺間質(zhì)病變診斷和治療專家建議》發(fā)布急性期治療：COVID?19患者急性期的肺部病理及影像學(xué)表現(xiàn)以炎癥滲出為主，針對病毒感染本身的治療及支持治療一般支持治療和抗病毒治療呼吸支持治療抗炎治療：糖皮質(zhì)激素治療和其他抗炎治療抗氧化治療：N乙酰半胱氨酸

修復(fù)期的治療

抗纖維化治療：修復(fù)期如果胸部影像學(xué)上出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化的征象，如胸膜下線、牽張性支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)構(gòu)扭曲或蜂窩樣改變等，且病變進(jìn)行性加重時(shí)，可酌情考慮使用抗纖維化藥物如吡非尼酮、尼達(dá)尼布等糖皮質(zhì)激素治療：針對部分患者在修復(fù)期出現(xiàn)明顯肺間質(zhì)病變，或影像學(xué)表現(xiàn)肺間質(zhì)病變較急性期進(jìn)展，特別是血清炎性指標(biāo)升高，肺部影像學(xué)以機(jī)化性肺炎或NSIP為主要表現(xiàn)的患者，使用糖皮質(zhì)激素的指征、療程可適當(dāng)放寬康復(fù)期治療對于HRCT顯示明確肺纖維化的患者，根據(jù)嚴(yán)重程度、家庭經(jīng)濟(jì)狀況酌情給予抗纖維化治療。中國研究型醫(yī)院學(xué)會呼吸病學(xué)專業(yè)委員會,北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會呼吸病分會.中華結(jié)核和呼吸雜志,2020,43(10):827-833.192023清華長庚醫(yī)院《新冠病毒肺炎后肺纖維化簡明診治建議（第一版）》PCPF的推薦治療主要包括抗炎+抗纖維化+抗氧化，以及肺康復(fù)治療，即3+1方案?？寡祝禾瞧べ|(zhì)激素可減輕炎癥滲出。激素治療后可改善患者的癥狀、肺功能及影像學(xué)。推薦PCPF患者糖皮質(zhì)激素起始治療劑量為醋酸潑尼松0.3-0.4mg/kg或其等效劑量，或醋酸潑尼松20-30mg/d×2周，2周后減量至10-15mg/d維持，持續(xù)時(shí)間不超過6周。激素治療還要兼顧其副作用和禁忌癥。抗氧化治療：N乙酰半胱氨酸（NAC）有較強(qiáng)的抗氧化、抗炎作用，能對PCPF有一定作用。同時(shí)NAC還是痰液溶解劑，有助于肺炎患者排出痰液。對于PCPF的患者，如無明確禁忌，可考慮乙酰半胱氨酸600mgtid口服。另外冬蟲夏草制劑也有一定的抗氧化抗纖維化的作用?？估w維化治療：目前市面上主要的抗纖維化藥物包括尼達(dá)尼布和吡非尼酮。肺康復(fù)：呼吸康復(fù)可改善間質(zhì)性肺疾病患者的肺功能、運(yùn)動耐力、生活質(zhì)量。如果PCPF的患者血氧減低SpO2<93%，推薦氧療。研究表明50%新型冠狀病毒肺纖維化的患者需要氧療，特別是合并蜂窩肺的患者可能需要長期家庭氧療[16]。PCPF患者的康復(fù)治療還包括軀體康復(fù)及心理康復(fù)等。肺移植：終末期新型冠狀病毒感染的ARDS患者可考慮肺移植治療，肺移植可延長患者生存期。參考2006年ISHLT肺移植指南關(guān)于NSIP的移植指征，DLCO<35%pred的患者可考慮肺移植。20治療方案對于沒有基礎(chǔ)肺間質(zhì)疾病的PCPF患者可根據(jù)患者的肺彌散功能（DLCO）確定治療方案，具體如下表21抗纖維化的相關(guān)證據(jù)目前已上市的抗纖維化藥物有吡非尼酮和尼達(dá)尼布主要用于特發(fā)性肺纖維化，目前的研究顯示對于PCILD/PCPF的患者亦有一定效果。其它一些針對肺纖維化不同信號通路及作用途徑的藥物的藥物的研發(fā)也取得了一些積極進(jìn)展，未來值得期待。22抗病毒機(jī)制和抗纖維化藥物之間的潛在聯(lián)系抑制病毒感染或疾病抑制實(shí)驗(yàn)性急性肺損傷抑制IL-1或IL-1效應(yīng)抑制IL-6尼達(dá)尼布未描述未描述是是吡非尼酮未描述是是是αvβ6整合素阻滯劑和敲除小鼠是是是是Gal-3抑制劑和敲除小鼠是是是未描述自粘蛋白抑制劑未描述未描述未描述是（皮膚）；未描述溶血磷脂酸抑制劑（BMS-986020；SAR100842）不是未描述是JNK抑制劑是是未描述是mTOR通路調(diào)節(jié)劑是是是是SAP（也稱為PTX2）是是未描述未描述AT2R抑制劑未描述是否是LancetRespirMed.2020Aug;8(8):807-815.doi:10.1016/S2213-2600(20)30225-3.Epub2020May15.23吡非尼酮具有三重阻抗作用機(jī)制

MagniniD,etal.Respiration.2017;93(6):379-395.KolbM,etal.RespirMed.2017Oct;131:49-57.Lopez-delaMoraDA,etal.IntJMedSci.2015Oct14;12(11):840-7.LedererDJ,etal.NEnglJMed.2018May10;378(19):1811-1823.抗炎：Th1/Th2↓平衡轉(zhuǎn)化降低血清中促炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-12和IFN-γ水平降低生成IL-17aCD4+T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞比例吡非尼酮可以影響巨噬細(xì)胞M1和M2的轉(zhuǎn)變抗纖維化：抑制

TGF-β1和TNFα生成和下游活化信號（Smad3,p38,和Akt）活化減少平滑肌肌動蛋白（a-SMA）和1型膠原蛋白的表達(dá)減少了羥脯氨酸（膠原的主要成分和纖維化標(biāo)志物）的積累抑制致纖維化PDGF和bFGF的表達(dá)和活性抗氧化：抑制iNOS介導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少脂質(zhì)過氧化物(LPO)、髓過氧化物酶(MPO)和丙二醛(MDA)水平吡非尼酮獨(dú)特的抗纖維化、抗炎、抗氧化機(jī)制，不僅對慢性纖維化階段起到延緩進(jìn)展的作用，并且可有效減輕炎癥和氧化應(yīng)激。24吡非尼酮在Covid-19中發(fā)揮多重作用吡非尼酮（PFN）在Covid-19治療后肺纖維化中的作用：1、吡非尼酮(PFN)通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β1)、血小板衍生生長因子(PDGF)和促炎細(xì)胞因子發(fā)揮抗炎作用2、通過抑制活性氧(ROS)和氧化應(yīng)激產(chǎn)生發(fā)揮抗氧化作用3、通過抑制細(xì)胞呋喃蛋白（幫助病毒感染細(xì)胞）發(fā)揮抗病毒活性和病毒進(jìn)入作用4、通過抑制Yes相關(guān)蛋白(YAP)/轉(zhuǎn)錄共激活因子PDZ結(jié)合基序(TAZ)、Wingless/Int(Wnt/β-catenin)和Hippo信號通路發(fā)揮抗纖維化作用。吡非尼酮的這些作用減少了促纖維化變化和成纖維細(xì)胞活化，隨后減輕了Covid-19后肺纖維化HayderMAl-Kuraishy,etal.Inflammopharmacology.2022Dec;30(6):2017-2026.25循證支持——吡非尼酮擁有多項(xiàng)IPF的國際臨床試驗(yàn)證據(jù)試驗(yàn)名稱Raghu,Ⅱ期Azuma,Ⅱ期(SP2)Taniguchi,Ⅲ期(SP3)CAPACITY2Ⅲ期(PIPF-004)CAPACITY1Ⅲ期(PIPF-006)ASCENDⅢ期發(fā)表時(shí)間1999年2005年2010年2011年2014試驗(yàn)設(shè)計(jì)前瞻、開放、自身對照隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)中心美國單中心日本25個(gè)中心日本73個(gè)中心國際多中心（110個(gè)）試驗(yàn)終點(diǎn)生存率和肺功能SpO2最低VC下降（修正終點(diǎn)）FVC%FVC%分類FVC%6MWD和PFS試驗(yàn)分組自身對照吡非尼酮組安慰劑組高劑量組低劑量組安慰劑組高劑量組低劑量組安慰劑組高劑量組

安慰劑組高劑量組

安慰劑組試驗(yàn)例數(shù)54例107例267例435例344例555例試驗(yàn)時(shí)間1年1年（9月）52周72周72周52周研究結(jié)果肺功能穩(wěn)定VC下降減緩；急性急性加重減少VC下降減少FVC%下降減緩FVC%下降減緩FVC%和6MWD下降減緩，延長PFS26艾思瑞?

（吡非尼酮膠囊）在重癥新冠患者中的整體安全性良好參與研究患者的不良事件發(fā)生率與早期新冠住院患者的發(fā)生率類似，吡非尼酮組與非吡非尼酮組的不良事件發(fā)生情況類似，吡非尼酮膠囊總體耐受性良好。ChinMedJ2021.doi:10.1097/CM9.000000000000161.事件總數(shù)（N=146）吡非尼酮膠囊組（N=73）非吡非尼酮組（N=73）腹瀉17(11.64%)11(15.07%)6(8.22%)厭食12(8.22%)8(10.96%)4(5.48%)反酸2(1.37%)1(1.37%)1(1.37%)食欲減退6(4.11%)3(4.11%)3(4.11%)嘔吐14(9.59%)8(10.96%)6(8.22%)ALT增高10(6.85%)4(5.48%)6(8.22%)AST增高8(5.48%)5(6.85%)3(4.11%)皮疹5(3.42%)4(5.48%)1(1.37%)減少服用劑量13(8.90%)8(10.96%)——停藥2(1.37%)2(2.74%)——27尼達(dá)尼布兼具抗纖維化和抗炎作用1.OFEV?summaryofproductcharacteristics.BoehringerIngelheimInternationalGmbH.July2020.2.WollinL,etal.EurRespirJ.2019Jul8.pii:1900161.3.3.HilbergF,etal.CancerRes.2008;68(12):4774-4782.4.WollinL,etal.JPharmacolExpTher.2014;349(2):209-220.5.WollinL,etal.EurRespirJ.2015;45(5):1434-1445.6.WollinL,etal.JSclerodermaRelatDisord.2019;4(3):212-218.

7.MaximilianAckermann.etal.Angiogenesis.2017Aug;20(3):359-372.尼達(dá)尼布是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，靶向作用于酪氨酸激酶受體，阻斷導(dǎo)致肺纖維化的成纖維細(xì)胞下游信號激活，從而達(dá)到抗纖維化作用1-6注：PDGFR:血小板衍生生長因子受體;

FGFR:成纖維細(xì)胞生長因子受體;

VEGFR:血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體;PDGF:血小板衍生生長因子;

FGF:成纖維細(xì)胞生長因子;

VEGF:血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子

尼達(dá)尼布與激酶活性位點(diǎn)結(jié)合尼達(dá)尼布PDGFRFGFRVEGFR成纖維細(xì)胞基因表達(dá)成纖維細(xì)胞的細(xì)胞膜抑制成纖維細(xì)胞增殖、遷移及轉(zhuǎn)化阻斷下游信號與模型組相比，尼達(dá)尼布降低博來霉素誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞數(shù)量增加，具有抗炎作用7采用博來霉素誘導(dǎo)C57BI/6小鼠形成肺纖維化，造模7天后，開始尼達(dá)尼布治療(50mg/kg，每天兩次，口服)，研究尼達(dá)尼布對小鼠肺泡灌洗液中炎癥細(xì)胞的影響**與模型組相比，p<0.01；對照組無博萊霉素刺激；模型組用博萊霉素0.5mg/kg刺激；尼達(dá)尼布組用博萊霉素刺激+尼達(dá)尼布50mg/kg，每日2次治療淋巴細(xì)胞數(shù)x105**46%與模型組相比，下降單核細(xì)胞數(shù)x105**57%與模型組相比，下降28循證支持——尼達(dá)尼布