《中國痤瘡治療指南》解讀

《中國痤瘡治療指南》解讀

中國人民解放軍總醫(yī)院

李恒進

Therapyforacnevulgaris.NEnglJMed1997;336:1156-1162Managementofacne.Areportoftheglobalalliancetoimproveoutcomesinacne.JAAD2003;49:S1-38.GuidelinesforTreatingAcne.ClinDermatol2004;22:439-444.AcneGuideline2005Update.SAMJ.2005,95(11):883－92。ExpertCommitteeRecommendationsforAcneManagement.Pediatrics2006;118;1188-1199AcneTherapy2006(HealthCanada)Guidelinesofcareforacnevulgarismanagement.(WorkGroup).JAAD2007;56:651-63痤瘡治療新進展——中國痤瘡治療共識會推薦治療方案.中華皮膚科雜志.2003,36(7):421-422.中國痤瘡治療指南2008(討論稿).臨床皮膚科雜志2008,37(5):339-342.

參加《指南》編寫專家中國醫(yī)師協(xié)會皮膚科醫(yī)師分會邀請國內(nèi)專家于2007年10月27日在青島召開了《中國痤瘡治療指南》研討會，討論了《指南》制定的必要性，就《中國痤瘡治療指南》達成了共識。參會專家有：鄭志忠朱文元曾凡欽 張建中李恒進郝飛 何黎 鄭敏 賴維 劉建航項蕾紅 吳艷

制定診療指南的必要性痤瘡在青少年中的發(fā)病率很高對患者身心健康的影響不容無視全科醫(yī)師治療痤瘡的比例增多?？漆t(yī)生的治療方案也不標(biāo)準(zhǔn)新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和新藥物不斷涌現(xiàn)治療指南需不斷更新

痤瘡的臨床特征青春期發(fā)病有自限性皮疹好發(fā)于頭面、前胸、后背、臀部等多油多形性皮疹粉刺炎性丘疹/膿皰結(jié)節(jié)/囊腫瘢痕痤瘡的病因?qū)W遺傳：家族聚集傾向細胞色素P450-1A1酶、類固醇21-羥化酶基因XYYkaryotype內(nèi)分泌：雄性激素作用使皮脂分泌亢進無睪酮,無痤瘡〔nohormone,noacne)細菌感染及炎癥反響藥物：雄激素、糖皮質(zhì)激素、鹵素藥(碘、溴劑)其他：情緒、飲食等

痤瘡的病理生理1〕皮脂過度分泌；2〕毛囊上皮的異常角化；3〕痤瘡桿菌的增殖；4〕炎癥和免疫反響毛囊皮脂腺生理圖示痤瘡丙酸桿菌趨化因子微粉刺炎性皮損閉合性粉刺開放性粉刺

毛囊皮脂腺1.皮脂增加2.脂肪酸刺激3.過度角化皮脂聚集毛囊擴大角化物聚集痤瘡的發(fā)病機制無油,無痤瘡〔nosebum,noacne)各種痤瘡的病理變化

痤瘡的診斷年齡皮損特點皮損部位伴隨情況〔如多油〕其他〔如月經(jīng)、藥物等〕必要時進行化驗痤瘡的臨床分級分級是痤瘡合理治療的根底分級應(yīng)當(dāng)易于臨床醫(yī)生掌握最簡單的分級方法是根據(jù)主要損害的類型，而不考慮損害的數(shù)目：I級：只有粉刺；II級：粉刺及炎癥性丘疹；III級： 粉刺、炎癥性丘疹、膿皰；IV級： 除上述外，還有結(jié)節(jié)、囊腫、聚合性損害或潰瘍GradeIGradeI輕度痤瘡GradeIIGradeII中度痤瘡GradeIIIGradeIII中度痤瘡GradeIVGradeIV重度痤瘡重度痤瘡——瘢痕形成GradeIVGradeIV痤瘡的治療〔1〕清潔外用治療系統(tǒng)治療〔抗生素維甲酸激素中藥〕皮損內(nèi)注射物理治療外科治療〔挑治、切開等〕痤瘡的治療環(huán)節(jié)維甲酸類:降低角化細胞增殖,促進分化和凋亡抗生素:殺死微生物,減少炎癥反響激素,口服異維A酸:減少皮脂產(chǎn)生過氧化苯甲酰:殺死微生物維甲酸類:減少炎癥反響(抑制多形核白細胞游走)痤瘡的治療〔2〕分級治療聯(lián)合治療維持治療正確認(rèn)識痤瘡痤瘡最根本的病生理致病因素:毛囊口角化異常皮脂分泌過多痤瘡丙酸桿菌過度繁殖炎癥反響 治療應(yīng)該針對盡量多的致病因素一、痤瘡的生活指導(dǎo)起居：盡可能規(guī)律飲食：少食辛辣、油膩食品局部清洗：認(rèn)真洗臉，每次須用香皂或洗面乳，每日洗2-3次護膚品：水性為主，不應(yīng)使用油膏類護膚品注意：忌擠壓炎性丘疹、結(jié)節(jié)和囊腫二、痤瘡的外用治療維甲酸過氧化苯甲酰外用抗菌素硫磺制劑水楊酸制劑其他治療輕度痤瘡的首選方案中度痤瘡的根底治療復(fù)發(fā)時的首選治療方案在維持治療和預(yù)防復(fù)發(fā)中具有重要作用局部治療的意義理想的痤瘡?fù)庥弥委熕幬锔咝芡溉朊移ぶ賰?nèi)局部不被代謝最少進入真皮被機體吸收高效能地作用痤瘡發(fā)病的四個因素最少的局部副作用最好的病人依從性

如何選擇外用藥痤瘡的類型痤瘡的病情患者皮膚的耐受能力病程有無治療史、治療反響如何強調(diào)用藥的個性化外用藥使用的一般原那么并非僅在患處使用，而是整個發(fā)病部位指導(dǎo)患者應(yīng)用，防止局部刺激作用一般需要用藥6～8周才能判斷療效局部治療可以作為有效的維持療法1、維甲酸COOHCH3O第一代非芳香維甲酸(最早用于痤瘡的治療)第二代單芳香維甲酸(主要用于銀屑病的治療)第三代多芳香維甲酸視黃醇CH2OH全反式維甲酸異維甲酸維胺脂COOHCOOC2H5CH3O阿維A酯COOHCH3O阿維A酸COOHCOOC2H5CNH維甲酸—作用機制

抑制/減少微粉刺的數(shù)量減少成熟粉刺減少炎性皮損促進毛囊上皮正常脫屑增強其它藥物的滲透

外用維甲酸—臨床應(yīng)用為治療大多數(shù)尋常型痤瘡的根本方法早期使用，中重度痤瘡應(yīng)聯(lián)合用藥應(yīng)在整個受累部位使用維持治療的根本手段常用藥物全反式維甲酸13順維甲酸阿達帕林他扎羅汀2、外用抗菌素機制：抑制或殺滅痤瘡丙酸桿菌對炎癥性痤瘡有肯定療效多用聯(lián)合療法常用藥物1%氯霉素0.1%克林霉素1%紅霉素劑型：醑劑〔酊劑〕原那么：階段性用藥，療程不宜過長3、過氧化苯甲酰Benzoylperoxide是一種強氧化劑殺菌：通過釋放活性氧而起到抑制和殺死厭氧的痤瘡丙酸桿菌，并且無耐藥形成抑制皮脂分泌，可降低游離脂肪酸的產(chǎn)生溶解角質(zhì)作用濃度：2.5%、5%、10%副作用：刺激性較大優(yōu)點：無耐藥性產(chǎn)生過氧苯甲酰〔BPO〕第一個被證實可以有效治療痤瘡的藥物上世紀(jì)50年代以來世界范圍內(nèi)廣泛使用被公認(rèn)為抗痤瘡長青樹的產(chǎn)品被公認(rèn)為最經(jīng)濟有效的抗痤產(chǎn)品被收錄到世界各地的痤瘡治療指南抗生素使用過程中被強烈推薦聯(lián)合使用的產(chǎn)品4、壬二酸能減少皮膚外表、毛囊及皮脂腺內(nèi)的菌群對痤瘡丙酸桿菌有抑制作用及粉刺溶解作用對各型輕型痤瘡均有效濃度：15％～20％霜劑副作用：局部紅斑與刺痛5、二硫化硒作用機制抑制真菌抑制寄生蟲抑制細菌降低皮膚游離脂肪酸含量濃度：2.5%用法：潔凈皮膚后，將藥液略加稀釋，均勻地涂布于脂溢明顯的部位，20分鐘后用清水洗滌

6、硫磺、水楊酸制劑5%-10%硫磺洗劑具有調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細胞的分化降低皮膚游離脂肪酸對痤瘡丙酸桿菌亦有一定抑制作用2%水楊酸酒精溶液具有溶解皮脂的作用

局部痤瘡治療藥物和作用機制局部治療溶解粉刺抑制皮脂分泌抗菌作用抗炎作用耐藥性的發(fā)生

(P.acnes)紅霉素－－＋＋＋高克林霉素－－＋＋＋高四環(huán)素－－＋＋＋＋高過氧苯甲酰＋－/＋＋＋＋＋無全反式維甲酸＋＋－－－N/A阿達帕林＋＋－－＋＋N/A他扎羅丁＋＋－－－N/A－：無;＋：弱；＋＋：中等；＋＋＋：強N/A:NotAvailable

三、痤瘡的系統(tǒng)藥物治療抗生素維甲酸抗雄性激素藥物雌激素糖皮質(zhì)激素中醫(yī)中藥1、抗生素〔1〕是痤瘡治療中最常使用的藥物可以局部和系統(tǒng)使用，系統(tǒng)使用更有效最常用：四環(huán)素類，特別是多烯環(huán)素、米諾環(huán)素以及老一代的四環(huán)素類紅霉素、克林霉素也可以使用青霉素類一般無效?？股亍?〕

在所有抗菌素中，四環(huán)素類應(yīng)用最為廣泛機制：抗菌作用和非抗菌作用在痤瘡治療中，抗菌作用最為重要非抗菌作用抑制細菌脂酶、抗炎和免疫抑制作用抑制中性粒細胞趨化、抑制細胞因子分泌、降低金屬蛋白酶活性和抑制淋巴細胞有絲分裂?？股亍?〕——耐藥性問題細菌對抗生素的耐藥性在過去25年中顯著增加。目前對痤瘡桿菌的耐藥，紅霉素為82%，強力霉素為30-40%多種因素可引起耐藥，主要原因是劑量缺乏和療程過長不適當(dāng)?shù)木植渴褂每股赝庥盟幬锏倪吘壙股氐臐舛冗^低，導(dǎo)致耐藥細菌生長耐藥通常在12-24周發(fā)生抗生素〔4〕——藥物選擇與療程用于中重度的炎癥性痤瘡多烯環(huán)素和米諾環(huán)素可作為首選，劑量一般100-200mg/d，第一代四環(huán)素可作為次選紅霉素可用于12歲以下兒童或妊娠期婦女局部病人可使用復(fù)方新諾明甲硝唑也可使用療程：６周-12周小劑量抗菌素雖然有效，但可誘導(dǎo)細菌耐藥；因此推薦大劑量和足療程，目的是增加療效果和減少耐藥性的產(chǎn)生如何選擇抗生素是否耐藥？能否有效到達毛囊〔脂溶性〕是否具有抗炎作用：抑制P.acne分泌的酯酶抗白細胞趨化和活性氧集團的作用；是否有明顯的藥物不良反響？保護常用于系統(tǒng)性感染性疾病抗感染治療的抗生素痤瘡丙酸桿菌的生物學(xué)特性

革蘭陽性無芽孢厭氧桿菌放線菌目、丙酸桿菌科、痤瘡丙酸桿菌種主要定植于人皮膚粘膜中通常存在于毛囊皮脂腺、眼瞼、口腔、腸道、淚管和結(jié)膜囊內(nèi)條件性致病菌抗生素對P.acne分泌酯酶的抑制作用P.acne分泌的酯酶在痤瘡發(fā)病過程中起重要作用不同的抗生素對酯酶的抑制作用有差異四環(huán)素類藥物抑制作用最強，其次是紅霉素類青霉素類藥物、鏈霉素等無抑制作用米諾環(huán)素對所有的生物型P.acne均有抑制作用抗生素治療痤瘡藥物的分子量及親脂性存在較大差異，導(dǎo)致在毛囊、皮脂腺分布濃度也有差異青霉素及頭孢菌素類很難滲透到毛囊、皮脂腺即使體外顯示頭孢菌素類抗生素有顯著抑制P.acne的生長，青霉素類包括頭孢菌素類治療痤瘡無效米諾環(huán)素在毛囊、皮脂腺中分布濃度最高，其次是多西環(huán)素和紅霉素抗生素選擇的依據(jù)抗菌效應(yīng)是保證療效的關(guān)鍵有效到達毛囊、皮脂腺部位是保證抗菌效應(yīng)的條件抗生素對P.acne分泌的酯酶的抑制作用藥物不良反響是考慮的重要因素米諾環(huán)素—半衰期長，藥效持久米諾環(huán)素口服用藥12小時后的血漿濃度仍高于重要病原體的最低抑菌濃度MIC90米諾環(huán)素半衰期長達15.5小時，用藥12小時后仍能保持有效的抗菌活性1.0脆弱類桿菌1.0金黃色葡萄球菌0.25痤瘡桿菌0.20肺炎鏈球菌0.02沙眼衣原體1215.524給藥后時間〔小時〕藥物濃度

g/ml米諾環(huán)素100mg給藥后的血漿濃度曲線各病原體MIC90值〔g/ml〕32130DataonFile,LederleLaboratories.PearlRiver,NY米諾環(huán)素—有效抑制痤瘡病原菌JonasM,CunhaBA:Minocycline.TherDrugMonit1982;4:137-145GoldsteinEJC,CitronDM,VagvolgyiAE,etal:Susceptibilityofbitewoundbacteriatosevenoralantimicrobialagents,includingRU-985,anewerythromycin:Considerationsinchoosingempirictherapy,AntimicrobAgentsChemother1986;29:556-559主要病原菌的MIC90(g/ml)米諾環(huán)素在皮膚組織中濃度超過常見病原菌的MIC90值*國際痤瘡治療共識〔２００５〕

推薦劑量AcneGuideline2005Update

November2005,Vol.95,No.11SAMJ低劑量成為誘發(fā)P.acne耐藥的第一因素！低劑量可以促進耐藥的P.ance過度繁殖，并廣泛引起正常菌群的耐藥。國際痤瘡治療共識〔２００５〕

療程AcneGuideline2005Update

November2005,Vol.95,No.11SAMJ中國痤瘡治療共識：6～12周《安德魯斯臨床皮膚病學(xué)》評論米諾環(huán)素是治療尋常痤瘡最有效的口服抗生素；一旦細菌對四環(huán)素耐藥，對多西環(huán)素也會耐藥，米諾環(huán)素是最好的替代治療；在密切接觸者中如果存在細菌耐藥，可以相互傳播；鼓勵在重復(fù)治療中使用同一種抗生素；防止同時口服異維A酸；對不能耐受米諾環(huán)素的患者，可以考慮使用紅霉素；服藥時可以夜間單劑量服用，減少眩暈發(fā)生。p244-245米諾環(huán)素治療尋常痤瘡：抑制細菌脂肪酶，減少皮膚外表游離脂肪酸降低角質(zhì)素產(chǎn)生，防止皮膚異常角質(zhì)化有效抗菌，抑制毛囊發(fā)炎、化膿具有高度親脂性，易滲透入皮膚皮脂到達高而持久的有效藥物濃度米諾環(huán)素的不良反響常見不良反響：胃腸道反響較少見的反響前庭病癥良性顱內(nèi)壓增高〔假性腦瘤〕肝毒性色素沉著菌群失調(diào)罕見：狼瘡樣綜合征2、口服異維A酸是嚴(yán)重痤瘡的標(biāo)準(zhǔn)治療針對所有的病理生理學(xué)因素常用于其他療法無效的中重度痤瘡不良反響〔粘膜枯燥、致畸、抑郁等〕復(fù)發(fā)率不等，如果嚴(yán)重復(fù)發(fā)，需要重復(fù)治療必須在醫(yī)生指導(dǎo)下用藥充分的醫(yī)患溝通〔療效/風(fēng)險評估〕應(yīng)用指征嚴(yán)重的結(jié)節(jié)囊腫性痤瘡及其變異型疤痕明顯的痤瘡對一般治療抵抗或反復(fù)發(fā)作的痤瘡伴有嚴(yán)重心理壓力的患者有G-菌毛囊炎患者劑量不應(yīng)超過0.5mg/kg/d，10-20mg/d 2-6月療程多可較快去除皮疹注意：勿四環(huán)素類藥物同時應(yīng)用3、女性激素或抗雄激素治療用于女性臨床上有高雄激素病癥的女性患者〔PCOS〕〔評估－脫氫表雄酮〔DHEAS〕，睪酮，LH/FSH〕有如下表現(xiàn)時可考慮用于血清雄激素水平正常的女性：--面部下方存在持久的炎性丘疹，結(jié)節(jié)--在月經(jīng)期間痤瘡發(fā)作或加重--女性遲發(fā)性痤瘡主要藥物：達英-35〔醋酸環(huán)丙孕酮2mg，炔雌醇35ug〕,螺內(nèi)酯〔安體舒通〕，西咪替叮，丹參酮遲發(fā)性痤瘡大于25歲后的痤瘡兩種臨床類型：25歲后發(fā)病或青春期發(fā)病持續(xù)至25歲之后患者往往伴有面部皮脂過多，皮膚粗糙、毛孔粗大分布以面正中部位、口周、下頜周圍多見月經(jīng)前明顯加重少數(shù)女性具有高雄血癥，可能有潛在的卵巢、腎上腺異常，或者局部雄激素代謝異常雌孕激素治療痤瘡適應(yīng)癥選擇女性中重度痤瘡患者，同時伴有雄激素水平過高﹑雄激素活動旺盛的表現(xiàn)SAHA皮脂溢出﹑痤瘡﹑多毛﹑雄激素源性脫發(fā)多囊卵巢綜合征〔PCOS〕遲發(fā)型痤瘡及在月經(jīng)期前痤瘡顯著加重的女性患者常規(guī)治療效果不好者美國FDA批準(zhǔn)避孕藥用于治療15歲以上女性痤瘡。達英-35〔Diane35〕每片含醋酸環(huán)丙孕酮2mg+炔雌醇35ug在月經(jīng)周期的第1天開始每天服用1粒，連用21天，停藥7天，再次月經(jīng)后重復(fù)用藥21天，連用2-3個月后有效，療程3-6月。對于出油特別多的患者，可以在服達英-35的根底上，在月經(jīng)周期的5-14天額外服用25-100mg/d的醋酸環(huán)丙氯地孕酮，療效可以明顯提高。連續(xù)使用6個月，可以減少70%的粉刺和50%左右的炎癥性皮損?？诜茉兴幍牟涣挤错懮倭孔訉m出血乳房脹痛上腹部不適頭疼面部皮膚發(fā)紅體重增加深靜脈血栓黃褐斑4、糖皮質(zhì)激素抑制腎上腺皮質(zhì)功能亢進引起雄激素分泌、抗炎及免疫抑制作用適應(yīng)癥：爆發(fā)性痤瘡、聚合性痤瘡、項部瘢痕疙瘩性痤瘡、面部膿皮病等注意：短期用藥，聯(lián)合用藥推薦劑量和方案：爆發(fā)性痤瘡,潑尼松20～30mg/d，持續(xù)4～6周，之后逐漸減量，并開始口服維甲酸聚合性痤瘡或爆發(fā)性痤瘡在口服維甲酸治療的時出現(xiàn)病情加重，潑尼松20～30mg/d，持續(xù)2～3周，之后6周內(nèi)逐漸減量

注意：

激素類藥物應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥防止長期應(yīng)用嚴(yán)密監(jiān)測和防治副作用

四、痤瘡的物理治療

光動力療法(PDT)：通過使用特定波長的光激活P.acne代謝的卟啉，促進皮損自愈,主要有單純藍光〔415nm〕、藍光與紅光(630nm)聯(lián)合療法及紅光+5-ALA療法果酸〔羥基乙酸〕療法：干擾細胞外表的結(jié)合力，降低角質(zhì)形成細胞粘著性，加速表皮細胞脫落與更新，增強保濕功能。應(yīng)用濃度20%、