ACAN基因與身材矮小

2021ACAN基因與身材矮小Baby諾安2022-2-17身材矮小定義:身材矮小是指在相似生活環(huán)境下，同種族、同性別和年齡的個體身高低于正常人群平均身高2個標(biāo)準(zhǔn)差者(-2SD)，或低于第3百分位數(shù)(-1.88SD)者。病因：遺傳、營養(yǎng)、環(huán)境因素、精神心理因素、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、下丘腦-垂體-胰島素樣生長因子(IGF-1)生長軸功能障礙、染色體畸變、全身性慢性疾病、遺傳代謝病以及內(nèi)分泌激素等。矮小具有病種多、臨床表現(xiàn)復(fù)雜且疾病間表型重疊、遺傳異質(zhì)性高等特點。引起遺傳性矮身材的疾病譜非常廣泛，迄今已發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重影響兒童生長發(fā)育的基因有1500余種612345遺傳性內(nèi)分泌疾病生長激素不敏感、垂體激素缺乏、性早熟、先天性腎上腺皮質(zhì)增生先天性代謝疾病粘多糖、先天性糖基化病、氧化磷酸化缺陷癥宮內(nèi)發(fā)育遲緩表現(xiàn)為出生體重或身長小于胎齡兒先天性骨骼發(fā)育異常成骨不全、軟骨發(fā)育不全、佝僂病染色體缺陷turner綜合征21三體其他疾病努南綜合征、PWS疾病silver-russel綜合征遺傳性矮小矮身材相關(guān)基因下丘腦-垂體發(fā)育相關(guān)基因在胚胎發(fā)育過程中，多種轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控下丘腦垂體的正常發(fā)育。矮身材患兒若同時伴有多垂體激素缺乏，應(yīng)注意下丘腦、垂體發(fā)育相關(guān)基因的檢測和重點分析與生長激素-IGF-1軸相關(guān)的基因生長激素和IGF-1是縱向生長的重要調(diào)節(jié)因子。迄今已證實了40余個可影響生長激素分泌、IGF-1生物利用度和作用的基因缺陷與生長障礙相關(guān)調(diào)節(jié)生長板的基因軟骨細(xì)胞的增殖、肥大、衰老以及軟骨基質(zhì)合成的過程中，自分泌和旁分泌是主要的調(diào)節(jié)因子。編碼或調(diào)控這些因子的基因、編碼基質(zhì)蛋白和蛋白多糖的基因缺陷以及多種細(xì)胞內(nèi)途徑信號異常也可致不同形式的矮小和骨骼發(fā)育不良矮身材相關(guān)基因下丘腦-垂體發(fā)育相關(guān)基因在胚胎發(fā)育過程中，多種轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控下丘腦垂體的正常發(fā)育。矮身材患兒若同時伴有多垂體激素缺乏，應(yīng)注意下丘腦、垂體發(fā)育相關(guān)基因的檢測和重點分析與生長激素-IGF-1軸相關(guān)的基因生長激素和IGF-1是縱向生長的重要調(diào)節(jié)因子。迄今已證實了40余個可影響生長激素分泌、IGF-1生物利用度和作用的基因缺陷與生長障礙相關(guān)調(diào)節(jié)生長板的基因軟骨細(xì)胞的增殖、肥大、衰老以及軟骨基質(zhì)合成的過程中，自分泌和旁分泌是主要的調(diào)節(jié)因子。編碼或調(diào)控這些因子的基因、編碼基質(zhì)蛋白和蛋白多糖的基因缺陷以及多種細(xì)胞內(nèi)途徑信號異常也可致不同形式的矮小和骨骼發(fā)育不良約3%身材矮小患者存在骨軟骨發(fā)育相關(guān)基因缺陷。其中ACAN基因在矮小領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注調(diào)節(jié)生長板基因-ACAN基因生長板是長骨末端的軟骨部分，是指初級骨化中心和次級骨化中心之間的區(qū)域，是一特殊的軟骨結(jié)構(gòu)，是軟骨內(nèi)成骨的關(guān)鍵部位。生長板的重要作用是維持骨骼的縱向生長（線性生長）。線性生長是由生長板軟骨形成（chondrogenesis）驅(qū)動的。ACAN基因編碼聚集蛋白聚糖（Aggrecan），是細(xì)胞外基質(zhì)中的重要組成部分蛋白多糖，是細(xì)胞外生長板和關(guān)節(jié)的基質(zhì)軟骨中一種重要成分聚集聚糖蛋白不僅在軟骨組織的發(fā)育過程中調(diào)控關(guān)鍵生長因子和信號分子的表達(dá)，在軟骨和骨形態(tài)的形成中也起關(guān)鍵作用ACAN基因ACAN基因是特發(fā)性身材矮小(ISS)的主要原因。雜合變異可解釋約1.4%的非綜合征型矮小以及2.5%的家族遺傳性矮小患者在Aggrecan缺失的小鼠中，生長板沒有基質(zhì)，軟骨細(xì)胞組織和分化異常，重要的生長板調(diào)節(jié)基因如COL10A1、SOX9和IHH的表達(dá)也受到影響。因此，ACAN結(jié)構(gòu)或功能的改變可顯著影響生長板軟骨，導(dǎo)致線性生長的改變[1]馬華梅.從生長板局部看身材矮小[J].中國實用兒科雜志,2021,36(8):7.ACAN基因結(jié)構(gòu)ACAN基因編碼一種相對分子質(zhì)量250000的蛋白質(zhì)，該蛋白包含N端的G1和G2以及C端的G3三個重要的結(jié)構(gòu)域通過原位雜交該基因定位到15q25-q26.2ACAN基因與身材矮小ACAN基因變異存在基因劑量效應(yīng)。雙等位基因突變導(dǎo)致嚴(yán)重骨骼發(fā)育不全（脊椎干骺端發(fā)育不良aggrecan型）（Spondyloepimetaphysealdysplasia,aggrecantype，612813）單等位基因突變導(dǎo)致孤立性身材矮小可伴或不伴骨齡提前，所致骨骼發(fā)育不全稍輕，或僅出現(xiàn)矮身材、骨齡超前，但不伴有明顯影像學(xué)可見的骨骼發(fā)育不良。在20多個常顯矮身材家族中發(fā)現(xiàn)ACAN基因變異者逾100余例。在SGA、ISS患兒中也證實存在ACAN基因缺陷ACAN基因雜合突變是特發(fā)性身材矮小的常見原因之一ACAN基因與身材矮小脊椎骨骺發(fā)育不良包括一組異質(zhì)的骨骼發(fā)育不良，其特征是軀干和四肢的縮短SpondyloepiphysealDysplasia,KimberleyType:脊椎骨骺發(fā)育金伯利型SEDK:2005年發(fā)現(xiàn)c.3758dup突變，證實了ACAN基因與SED的關(guān)系SpondyloepimetaphysealDysplasia,AggrecanType：脊椎骨骺發(fā)育Aggrecan型SEMDAG：Shortstatureandadvancedboneage,withorwithoutearly-onsetosteoarthritisand/orosteochondritisdissecans：身材矮小，骨齡超前，伴或無早發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎和/或剝離性骨軟骨炎,SSOAOD身材矮小，骨齡超前，伴或無早發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎(OA)和/或剝離性骨軟骨炎(OD)

SSOAOD患者表現(xiàn)出廣泛的表型譜，包括與晚期骨成熟和早發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎(OA)相關(guān)的身材矮小，以及輕度畸形特征，包括面中部發(fā)育不全、短趾、寬大腳趾和腰椎前凸。其他特征包括椎間盤疾病和剝脫性骨軟骨炎，其特征是關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨與關(guān)節(jié)表面分離。即使在同一家族的患者中，表型也是高度可變的，并且沒有明顯的基因型-表型相關(guān)性組分。SSOAOD報道病例1Stattin等人（2008）研究了一個來自瑞典北部的5代家族，其中有15個常染色體顯性O(shè)D的患病成員。主要臨床表現(xiàn)為與身高、早發(fā)性身材和膝蓋和/或肘部相關(guān)的身材矮小和軀干長得不成比例。PMID:1822655515例患者中有12例發(fā)病在兒童晚期或青春期，12例患者中有7例發(fā)展為OA。5例肘部OD患者中有4例經(jīng)歷過尺神經(jīng)卡壓，并發(fā)生過尺神經(jīng)轉(zhuǎn)位。研究表明，受影響對象的人身材矮小是青春期生長減少的結(jié)果，并提示家族性O(shè)D兒童可能受益于生長激素治療SSOAOD報道病例1PMID:18226555SSOAOD報道病例2Quintos等人(2015)研究了一名5.5歲的亞裔/非裔美國男孩，該男孩身材矮小，骨齡明顯提前，中面部發(fā)育不全，鼻梁扁平。骨骼檢查顯示沒有骨骼發(fā)育不良的證據(jù)，激素評估正常。他的母親表現(xiàn)出輕微的身材矮小（-2.6SDS），而他的外祖父表現(xiàn)出嚴(yán)重的身材矮?。?4.7SDS）。兩名成年人都否認(rèn)有任何關(guān)節(jié)炎病史，但這位母親的膝關(guān)節(jié)內(nèi)有“骨屑”，通過關(guān)節(jié)鏡檢查切除，并且患有骶髂關(guān)節(jié)炎癥。c.5391delG

(p.Gly1797Glyfs*52)(NM_013227.3)PubMed:25741789SSOAOD報道病例3Quintos等人(2017)報道了一個日本家庭，其中2兄弟身材矮小，骨齡高。GH和GnRH聯(lián)合治療似乎減緩了哥哥的骨齡加速并加速了身高增長，而僅接受GnRH的弟弟在身高增長方面沒有表現(xiàn)出明顯的效果，并且在治療3年后仍然顯示出較高的骨齡。哥哥沒有畸形特征，但弟弟表現(xiàn)出輕度中面部發(fā)育不全、輕度前凸和短指。他們的母親和姨媽也有身材矮小和輕度中面部發(fā)育不全；母親有嚴(yán)重的腰痛，并在10歲時被診斷出患有多發(fā)性腰椎間盤突出癥（L1/2至L5/S1），盡管她的其他關(guān)節(jié)沒有任何癥狀PubMed:28331218SSOAOD報道病例4Gkourogianni等人（2017年）描述了一個國際隊列，其中103名受影響的個體來自20個具有ACAN基因中身材矮小和雜合突變的家庭。矮?。菏苡绊懙膬和錾鷷r正常出生身長偏低；身材矮小變得更加明顯，并且在童年時期大多是相稱的。骨齡：6個家系骨齡顯著提前，其余14個家系骨齡輕度超前或正常；沒有人顯示骨齡延遲。兒童早期生長停止和/或青春期生長突增減少，身材矮小明顯，成年后常表現(xiàn)出一些不成比例。畸形：畸形特征是多變的，20個家庭中有8??個受累個體表現(xiàn)出輕度中面發(fā)育不全和扁平鼻梁，2個家庭有前額凸起。在5個家庭中報告了短指，其中4個家庭的受影響個體的拇指也很短。OA/OD:早發(fā)性O(shè)A存在于12個家庭中，最常見于膝關(guān)節(jié)，在20歲至40歲時出現(xiàn)嚴(yán)重的OA；外顯率似乎是完全的，但在家庭中具有不同程度的嚴(yán)重程度。此外，背痛是來自11個家庭的受影響成年人的常見主訴，其中14名成人和3名兒童已確診椎間盤疾病或與椎間盤疾病一致的癥狀。治療：14名兒童和5名成人接受了生長激素(GH)治療，反應(yīng)適中。5名患者使用促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物進(jìn)行治療，似乎可以阻止骨齡進(jìn)展。PubMed:27870580JClinEndocrinolMetab.2021Jul;106(7):e2711–e2719.ACAN基因突變位點統(tǒng)計ACAN基因變異所致的臨床表型多樣，矮小最為常見，還包括中面部發(fā)育不全、短指/趾、關(guān)節(jié)功能障礙、骨齡提前等。部分?jǐn)y帶ACAN基因變異的患者表現(xiàn)為綜合征型矮?。簞兠撔怨擒浌茄?、蛋白聚糖型脊柱骨骺干骺端發(fā)育不良以及Kimberley型脊柱骨骺發(fā)育不良等。研究發(fā)現(xiàn)ACAN基因上游（即第1-10號外顯子）的變異主要與生長板相關(guān)，多引起特發(fā)性矮小；而下游（即第11-18號外顯子）的變異與關(guān)節(jié)軟骨及生長板相關(guān)，除特發(fā)性矮小外，還可引起關(guān)節(jié)問題ACAN基因型-表型治療研究納入290例SGA出生史、罹患矮小癥并使用GH治療的患兒觀察GH治療效果。對這290例患兒進(jìn)行骨齡檢測，選出骨齡提前至少0.5歲的患兒進(jìn)行ACAN基因檢測鑒于GnRHa治療對于骨齡成熟有影響，進(jìn)行ACAN基因檢測患兒應(yīng)符合在使用GnRHa治療前骨齡就已經(jīng)較生理年齡提前至少0.5歲這一標(biāo)準(zhǔn)。最終研究選取了29例觀察患兒進(jìn)行ACAN基因檢測。PMID:27710243治療13.8%（4例）存在ACAN基因突變ACAN突變的患兒均使用GH聯(lián)合GnRHa治療，在其達(dá)到成年身高時，1例女患兒身高較其ACAN突變的母親高5cm，1例男患兒身高較其ACAN突變父親高8cm。3例男患兒在GnRHa治療結(jié)束后Tanner分期和骨骼成熟情況迅速進(jìn)展，遂使用芳香化酶抑制劑治療，其骨骼成熟情況得到了相應(yīng)的延緩重組人生長激素（recombinanthumangrowthhormone，rhGH）目前常被用于改善ACAN基因變異所致FSS的矮身材，但單獨rhGH治療的療效仍有爭議整體而言，患者接受治療后身高改善幅度約為0.8SDS。對于患者個體而言，在決定是否啟動治療時，需綜合考慮基