2024重度哮喘診斷與處理中國(guó)專家共識(shí)解讀課件

重度哮喘診斷與處理中國(guó)專家共識(shí)（2024年）前言

支氣管哮喘（簡(jiǎn)稱哮喘）是一種具有可變性氣流受限的慢性氣道炎癥性疾病，由于在全球范圍內(nèi)廣泛推廣抗炎治療和實(shí)施有效的管理，疾病預(yù)后有了顯著的改善。重度哮喘由于具有明顯的異質(zhì)性和復(fù)雜的病理生理特點(diǎn)，表現(xiàn)為臨床控制水平差，反復(fù)急性發(fā)作，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，具有高度的疾病未來(lái)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也動(dòng)用了額外的醫(yī)療資源，造成了嚴(yán)重社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，是哮喘致殘、致死的主要原因。因此，提高重度哮喘的診治和管理水平對(duì)改善哮喘的整體控制水平和疾病預(yù)后以及降低醫(yī)療成本都具有重要意義。一、定義

本共識(shí)參照2023更新的全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）提出的意見(jiàn)，將重度哮喘定義為：在排除患者依從性及藥物吸入技術(shù)因素外，規(guī)律聯(lián)合吸入高劑量糖皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑（LABA）治療3個(gè)月或以上，并在充分管理影響哮喘控制各種因素后，不能達(dá)到哮喘控制的患者，或上述治療降級(jí)后失去控制的患者。

重度哮喘患者具有高度的疾病未來(lái)風(fēng)險(xiǎn)，即來(lái)自疾病本身的風(fēng)險(xiǎn)（哮喘急性發(fā)作、肺功能損害和死亡）和藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。二、流行病學(xué)和疾病負(fù)擔(dān)

盡管重度哮喘在哮喘患者中僅占少數(shù)，但哮喘疾病負(fù)擔(dān)的很大一部分來(lái)自這類患者。重度哮喘患者病情復(fù)雜，癥狀波動(dòng)大，用藥級(jí)別高。研究顯示，重度哮喘患者在其一生中因哮喘而導(dǎo)致急診就診率、住院率和入住重癥監(jiān)護(hù)病房率均明顯增加，生活質(zhì)量下降，導(dǎo)致疾病診治過(guò)程中衛(wèi)生資源消耗巨大。相對(duì)于輕中度哮喘，重度哮喘急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)高出5倍。重度哮喘相關(guān)醫(yī)療成本約占哮喘患者醫(yī)療總成本的60%以上。

但目前尚無(wú)我國(guó)重度哮喘患者急診就診率、住院率和相關(guān)花費(fèi)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。此外，重度哮喘導(dǎo)致的間接損失包括勞動(dòng)能力喪失、學(xué)業(yè)影響、早年死亡等。重度哮喘導(dǎo)致年死亡風(fēng)險(xiǎn)為6.7/100人年。二、流行病學(xué)和疾病負(fù)擔(dān)

重度哮喘的患病率在成人和兒童中均無(wú)確切的流行病學(xué)資料。2000年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（ATS）制定的難治性哮喘共識(shí)指出，難治性哮喘約占哮喘患者的比例<5%；2014年歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ERS）和ATS制定的關(guān)于“重度哮喘的定義、評(píng)估和治療指南”指出，重度哮喘約占哮喘患者的5%~10%。中國(guó)哮喘患病和發(fā)病危險(xiǎn)因素的流行病學(xué)調(diào)查（CARE）結(jié)果顯示，我國(guó)14歲及以上青少年和成人哮喘患病率為1.24%，其中重度哮喘占7.1%，重癥難治性哮喘占5.99%。在哮喘兒童中，重度哮喘患病率約5%。2018年北歐國(guó)家NORDSTAR隊(duì)列研究顯示：6~17歲哮喘兒童中重度哮喘患病率為0.3%~1.0%，較成人重度哮喘患病率3.5%~5.4%低。三、病理和病理生理學(xué)

（一）氣道炎癥異質(zhì)性明顯

重度哮喘的氣道炎癥水平通常較輕中度哮喘更嚴(yán)重，與多種炎癥細(xì)胞和炎癥因子的異常產(chǎn)生和釋放有關(guān)。與輕中度哮喘患者相比，重度哮喘患者氣道上皮損傷更為嚴(yán)重，誘導(dǎo)痰中嗜酸粒細(xì)胞及中性粒細(xì)胞數(shù)量升高更加明顯。重度哮喘損傷的氣道上皮可產(chǎn)生更多白細(xì)胞介素-25（IL-25）、IL-33和胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP），促進(jìn)IL-4、IL-5、IL-13等輔助性T淋巴細(xì)胞2（Th2）型細(xì)胞因子的表達(dá)水平增加，明顯高于輕中度哮喘。IL-4促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化及B淋巴細(xì)胞生成IgE；IL-5促進(jìn)嗜酸粒細(xì)胞成熟和活化；IL-13誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞生成IgE，促進(jìn)嗜酸粒細(xì)胞向氣道遷移，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖及膠原合成，還可誘導(dǎo)氣道平滑肌細(xì)胞收縮引起氣道反應(yīng)性升高。上述細(xì)胞因子可進(jìn)一步促進(jìn)2型炎癥，形成惡性循環(huán)。此外，IL-4和IL-13對(duì)人類肥大細(xì)胞轉(zhuǎn)錄有直接影響。肥大細(xì)胞在氣道平滑肌中的浸潤(rùn)是重度哮喘的重要病理特征之一，這可能是哮喘難以控制及氣道反應(yīng)性增高的重要因素。部分重度哮喘氣道可見(jiàn)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)增多，伴有基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）和IL-6表達(dá)增加。MMP-9可降解血管膠原，參與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的釋放進(jìn)而促進(jìn)新生血管形成；可降解上皮下膠原促進(jìn)上皮細(xì)胞遷移、成纖維細(xì)胞增殖和膠原形成，從而促進(jìn)氣道重塑。在TGF-β和IL-6的共同誘導(dǎo)下，Th0細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化，分泌IL-17和IL-22等細(xì)胞因子，抑制纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞凋亡，加重氣道重塑，誘導(dǎo)激素抵抗。三、病理和病理生理學(xué)三、病理和病理生理學(xué)

（二）氣道重塑嚴(yán)重

氣道壁損傷和修復(fù)的重復(fù)循環(huán)可引起氣道壁結(jié)構(gòu)改變，即氣道重塑，包括上皮損傷、杯狀細(xì)胞增生、黏液腺肥大和黏液性化生、上皮下纖維化、成纖維細(xì)胞增殖和活化、基底膜增厚、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蛋白沉積、平滑肌增生和肥大、血管生成和通透性增加、神經(jīng)重塑等病理特征。氣道結(jié)構(gòu)性細(xì)胞（如上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等）在重度哮喘氣道重塑中發(fā)揮著重要作用，可通過(guò)釋放如表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、TGF-β、角化生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）、VEGF等細(xì)胞因子、趨化因子及生長(zhǎng)因子參與氣道炎癥與氣道重塑，引起持續(xù)性氣流受限并加重氣道高反應(yīng)性。與輕中度哮喘相比，重度哮喘的氣道重塑出現(xiàn)更早也更為嚴(yán)重，其上皮層及平滑肌層明顯增厚，其外周血中可分化為肌成纖維細(xì)胞的成纖維細(xì)胞數(shù)量也明顯高于一般哮喘患者。此外，與輕中度哮喘患者相比，重度哮喘氣道的血管增生、擴(kuò)張，黏液腺增生、分泌增多，基底膜增厚更顯著、氣道彈性下降，上述病理改變可導(dǎo)致氣流受限不可逆，肺功能進(jìn)行性下降，癥狀更嚴(yán)重且難以控制。部分重度哮喘氣道還存在神經(jīng)重塑，氣道內(nèi)交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)纖維數(shù)量和分布發(fā)生改變，導(dǎo)致哮喘患者氣道高反應(yīng)性持續(xù)和神經(jīng)介導(dǎo)的氣道收縮，增加了哮喘治療的難度。三、病理和病理生理學(xué)三、病理和病理生理學(xué)

（三）與遺傳因素相關(guān)

重度哮喘受遺傳因素、環(huán)境因素、社會(huì)心理因素、行為特征和共患疾病等多因素共同影響，其中遺傳因素在重度哮喘的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。遺傳相關(guān)研究主要通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）及表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn)（eQTL）研究等方法，分別實(shí)現(xiàn)單核苷酸多態(tài)性（SNP）篩選及變異基因定位功能，幫助尋找疾病相關(guān)變異基因，并推測(cè)其潛在生物學(xué)功能。重度哮喘具有多基因遺傳特征，有研究報(bào)道了128個(gè)SNP位點(diǎn)、35個(gè)基因變異型與哮喘相關(guān)；另一項(xiàng)納入5414例中重度哮喘患者及21471例對(duì)照人群的GWAS研究發(fā)現(xiàn)24個(gè)基因變異型與中重度哮喘相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，位于MUC5AC區(qū)域的rs11603634僅與中重度哮喘相關(guān)，與輕度哮喘關(guān)聯(lián)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并觀察到在重度哮喘患者氣道上皮細(xì)胞中MUC5AC高表達(dá)。而MUC5AC在氣道高反應(yīng)及黏液栓塞中發(fā)揮作用。三、病理和病理生理學(xué)

（三）與遺傳因素相關(guān)

重度哮喘嚴(yán)重程度及其病理、病理生理改變也與遺傳因素相關(guān)。近年來(lái)，大量與重度哮喘相關(guān)的基因突變位點(diǎn)及變異基因型被報(bào)告，例如：CDHR3區(qū)域rs6967330突變與兒童發(fā)病、反復(fù)重度發(fā)作哮喘相關(guān)；TSLP基因變異型與包括哮喘在內(nèi)的諸多疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，TSLP區(qū)域rs1837253突變與重度哮喘相關(guān)；染色體17q21區(qū)域ORMDL3、GSDMB、ZPB2等基因相關(guān)突變與早發(fā)哮喘、重度哮喘發(fā)作有關(guān)；TGF-β區(qū)域突變可能與兒童和成人哮喘的嚴(yán)重程度相關(guān)；IL-33、IL-1RL1變異與哮喘嚴(yán)重程度有關(guān)；IL-4受體α位點(diǎn)突變與持續(xù)性的氣道炎癥、重度哮喘急性發(fā)作及黏膜下肥大細(xì)胞浸潤(rùn)相關(guān)；IL-6受體突變與肺功能降低和哮喘嚴(yán)重程度相關(guān)。目前所報(bào)告的眾多基因改變，是否為重度哮喘所特有，是否在相關(guān)生物學(xué)功能中占據(jù)關(guān)鍵地位，仍需進(jìn)一步證實(shí)。三、病理和病理生理學(xué)

（四）糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性降低

糖皮質(zhì)激素是哮喘治療的核心用藥，重度哮喘常伴有激素反應(yīng)性降低，部分患者雖經(jīng)充分的激素治療，臨床癥狀及肺功能等仍改善不佳，這類哮喘也被稱為激素抵抗性哮喘或激素不敏感性哮喘等。重度哮喘中部分患者氣道以中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主，此類患者對(duì)激素治療不敏感；但也有研究顯示，部分表現(xiàn)為持續(xù)性嗜酸粒細(xì)胞炎癥的哮喘患者也對(duì)激素治療反應(yīng)不佳，表明激素反應(yīng)性降低的潛在機(jī)制是復(fù)雜多樣的。三、病理和病理生理學(xué)

（四）糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性降低

目前認(rèn)為，激素反應(yīng)性降低的機(jī)制包括先天遺傳因素及后天繼發(fā)因素。后天繼發(fā)因素包括了激素生物學(xué)功能各環(huán)節(jié)異常表現(xiàn)。糖皮質(zhì)激素進(jìn)入靶細(xì)胞與胞漿中糖皮質(zhì)激素受體（GR）結(jié)合形成糖皮質(zhì)激素/GR復(fù)合體，轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核后，可以通過(guò)直接綁定DNA序列、轉(zhuǎn)錄因子或啟動(dòng)子糖皮質(zhì)激素反應(yīng)原件（GRE）等調(diào)控特定基因的轉(zhuǎn)錄。GR分為兩種亞型，GR-α經(jīng)不同修飾可調(diào)控糖皮質(zhì)激素/GR復(fù)合體形成、轉(zhuǎn)位入核、綁定DNA等生物活性；GR-β可競(jìng)爭(zhēng)性抑制GR-α活性，并能直接或通過(guò)影響轉(zhuǎn)錄因子通路阻斷GR-α的核轉(zhuǎn)位。激素抵抗相關(guān)的分子機(jī)制，包括GR-α表達(dá)減少，GR-α與糖皮質(zhì)激素、DNA親和力下降，GR-β表達(dá)增加，以及組蛋白脫乙酰酶2（HDAC2）活性降低和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的抗炎癥基因表達(dá)降低等。免疫調(diào)節(jié)異常也可導(dǎo)致激素抵抗。激素抵抗患者肺組織IL-2、IL-4、IL-13等因子過(guò)表達(dá)，可致p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）磷酸化GR-α，從而減少其親和力及核轉(zhuǎn)位。肥胖哮喘患者的MAPK磷酸酶-1被抑制也導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性降低。Th1細(xì)胞因子干擾素（IFN）-γ可促進(jìn)GR-α磷酸化，TNF-α、IFN-γ可通過(guò)激活核因子（NF）-κB出現(xiàn)激素抵抗。激素抵抗哮喘氣道上皮Th17細(xì)胞增多，其與GR-β表達(dá)增多有關(guān)。三、病理和病理生理學(xué)三、病理和病理生理學(xué)

（四）糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性降低

改善激素抵抗或恢復(fù)激素敏感性，是重度哮喘治療研究的熱點(diǎn)。靶向阻斷激素抵抗機(jī)制中關(guān)鍵因子的相關(guān)研究，有助于尋找新的治療靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，Syk抑制劑R406可通過(guò)調(diào)控GR提高對(duì)地塞米松的敏感性，抑制p38MAPK的活性有助于改善糖皮質(zhì)激素的敏感性，青蒿琥酯可改善香煙煙霧和卵清蛋白同時(shí)暴露誘導(dǎo)的氣道炎癥，通過(guò)抑制磷脂酰肌醇3-激酶δ亞型（PI3Kδ）/蛋白激酶B（Akt）信號(hào)通路，恢復(fù)HDAC2活性，逆轉(zhuǎn)糖皮質(zhì)激素不敏感等。另外，聯(lián)合應(yīng)用激素及其他傳統(tǒng)哮喘藥物也有助于改善激素敏感性。茶堿可通過(guò)增加HDAC活性改善激素敏感性，尤其是對(duì)吸煙的哮喘患者。LABA可通過(guò)影響GR核轉(zhuǎn)位和磷酸化，改善糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性。有研究顯示，大環(huán)內(nèi)酯類藥物及他汀類藥物也可增強(qiáng)激素敏感性，但具體的機(jī)制尚不明確。此外，新型高效的糖皮質(zhì)激素對(duì)激素抵抗的重度哮喘患者治療也有一定的幫助。四、影響哮喘控制的因素

（二）環(huán)境因素環(huán)境因素主要有過(guò)敏原、煙草煙霧、空氣污染、職業(yè)性暴露等。1.過(guò)敏原：（1）吸入性過(guò)敏原：常見(jiàn)的有塵螨、霉菌、花粉類、蟑螂、動(dòng)物皮毛和分泌物、絲織品、香料等。塵螨是最常見(jiàn)的過(guò)敏原，螨致敏率從北向南升高，且華南沿海地區(qū)個(gè)體對(duì)屋塵螨敏感率最高。真菌過(guò)敏原常見(jiàn)為青霉、曲霉、交鏈孢霉等?；ǚ凼浅Ｒ?jiàn)的室外過(guò)敏原，其中木本植物（樹(shù)花粉）常引起春季哮喘，而禾本植物的草類花粉常引起秋季哮喘。（2）食物性過(guò)敏原：常見(jiàn)的八種食物過(guò)敏原是雞蛋、牛奶、花生、堅(jiān)果、大豆、小麥、甲殼類動(dòng)物和魚(yú)類。嬰兒常見(jiàn)的過(guò)敏原是牛奶和雞蛋，兒童過(guò)敏原主要是花生和堅(jiān)果，成人則是魚(yú)和貝類。對(duì)花生、堅(jiān)果和海鮮的過(guò)敏通常是終身的。（3）其他過(guò)敏原：環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)，如化妝品、染發(fā)劑、油漆、燃料、金屬等小分子物質(zhì)，可以通過(guò)接觸導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)。能引發(fā)哮喘的主要為二異氰酸酯、六價(jià)鉻和對(duì)苯二胺。其中染發(fā)劑通常含有對(duì)苯二胺及其衍生物。在哮喘發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，哮喘控制不佳，尤其重度哮喘，要特別關(guān)注是否持續(xù)暴露于過(guò)敏原。四、影響哮喘控制的因素

（二）環(huán)境因素

2.煙草煙霧：吸煙是成人哮喘發(fā)病的危險(xiǎn)因素。有研究評(píng)估暴露于環(huán)境煙草煙霧（ETS）以及煙草使用與當(dāng)前成人哮喘嚴(yán)重程度之間的關(guān)系，35%的男性和30%的女性報(bào)告在過(guò)去12個(gè)月內(nèi)接觸ETS，而13%的男性和6%的女性目前吸煙。與不吸煙者相比，接觸ETS的男性哮喘發(fā)生率高出109%。母親孕期吸煙、兒童主動(dòng)（或被動(dòng)）吸煙均可增加哮喘發(fā)病率。近來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)父親在兒童時(shí)期長(zhǎng)時(shí)間暴露于“二手煙”環(huán)境下，其子代患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)增加。吸煙不僅是哮喘的觸發(fā)因素，也是導(dǎo)致重度哮喘的原因，吸煙使哮喘難以控制，并改變炎癥進(jìn)程。吸煙還使哮喘患者對(duì)吸入或口服激素治療出現(xiàn)抵抗或反應(yīng)性降低；影響茶堿類藥物的代謝，導(dǎo)致其半衰期較不吸煙者縮短50%左右。戒煙可以幫助哮喘患者控制癥狀，減少急性發(fā)作。四、影響哮喘控制的因素

（二）環(huán)境因素

3.空氣污染：又稱大氣污染，空氣污染物主要有：一氧化碳、氮氧化物、碳?xì)浠衔铩⒘蜓趸锖皖w粒物等?？諝馕廴究赡軙?huì)引起氣道氧化損傷，進(jìn)而導(dǎo)致炎癥和重塑，這在遺傳易感個(gè)體中能導(dǎo)致哮喘。隨著空氣污染程度的加重，哮喘癥狀加重，哮喘急診率和住院率升高。4.職業(yè)性暴露：多達(dá)25%的成人哮喘發(fā)作與工作環(huán)境有關(guān)。用于工業(yè)生產(chǎn)、家庭和服務(wù)的化學(xué)品與接觸化學(xué)品導(dǎo)致成人哮喘發(fā)病率增高。職業(yè)暴露使工作環(huán)境相關(guān)哮喘難以控制，避免職業(yè)暴露至關(guān)重要。四、影響哮喘控制的因素

（三）藥物

1.非甾體類抗炎藥（NSAID）：常見(jiàn)NSAID有阿司匹林、安乃近、布洛芬、洛索洛芬、萘普生等藥物。哮喘、慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉患者服用阿司匹林出現(xiàn)哮喘稱為阿司匹林哮喘（AIA），現(xiàn)改稱為阿司匹林加重性呼吸系統(tǒng)疾病（AERD），AERD患病率在2%~25%。其他NSAID也有相同表現(xiàn)，稱NSAID加重的呼吸系統(tǒng)疾病（NERD）。AERD有遺傳易感性，但很難確定特定的基因變化。2.β受體阻滯劑：非選擇性β受體阻滯劑（如普萘洛爾），可競(jìng)爭(zhēng)性阻斷β1和β2受體，使支氣管平滑肌收縮，誘發(fā)甚至加重哮喘發(fā)作。選擇性β1受體阻滯劑（如比索洛爾、美托洛爾）特異性阻斷β1受體，對(duì)β2受體的影響相對(duì)較小，對(duì)哮喘患者相對(duì)安全，但隨劑量加大，其選擇性會(huì)降低。3.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）：ACEI可提高支氣管黏膜敏感性，用藥后可引起干咳，研究發(fā)現(xiàn)ACEI誘導(dǎo)的咳嗽患者哮喘的發(fā)生率明顯升高。4.其他藥物：如含碘造影劑、抗菌藥物、酶類、生物及血清制劑、靜脈注射中藥制劑等可引起支氣管痙攣和呼吸困難。四、影響哮喘控制的因素

（四）共患疾病

1.呼吸道感染：呼吸道病毒及細(xì)菌感染與哮喘發(fā)病和加重有關(guān)，我國(guó)流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，哮喘急性發(fā)作以急性上呼吸道感染為誘因的比例最高，達(dá)42.3%，其中包括重度及危重度哮喘急性發(fā)作。研究發(fā)現(xiàn)，幼年呼吸道感染尤其下呼吸道感染會(huì)增加學(xué)齡期哮喘風(fēng)險(xiǎn)。呼吸道合胞病毒（RSV）感染是嬰幼兒哮喘急性發(fā)作的重要危險(xiǎn)因素，預(yù)防RSV感染可有效降低嬰幼兒哮喘發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，RSV感染越重，罹患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)越大。鼻病毒感染與學(xué)齡前兒童的哮喘發(fā)作相關(guān)。四、影響哮喘控制的因素

（四）共患疾病

2.鼻部疾?。海?）鼻炎：大多數(shù)過(guò)敏性或非過(guò)敏性哮喘患者均并發(fā)鼻炎，10%~40%的過(guò)敏性鼻炎患者同時(shí)合并哮喘。由于致敏和暴露因素，過(guò)敏性鼻炎可表現(xiàn)為季節(jié)性（如豚草或草花粉），也可表現(xiàn)為常年性（例如對(duì)屋塵螨及寵物皮毛過(guò)敏）或間歇性（例如其他地方的寵物皮毛）。哮喘-過(guò)敏性鼻炎循證指南（ARIA）建議使用鼻用糖皮質(zhì)激素治療過(guò)敏性鼻炎。鼻用糖皮質(zhì)激素治療鼻炎可減少哮喘相關(guān)住院和急診就診，但有薈萃分析顯示，僅在未接受ICS的患者中能改善哮喘結(jié)局。（2）慢性鼻竇炎：慢性鼻竇炎包括慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）和慢性鼻竇炎不伴鼻息肉（CRSsNP）兩種情況。慢性鼻竇炎與重度哮喘相關(guān)，尤其是CRSwNP患者，無(wú)論是否伴鼻息肉，都會(huì)對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響。慢性鼻竇炎可導(dǎo)致慢性咳嗽，治療主要針對(duì)鼻竇炎癥狀，而不是改善哮喘控制。目前鼻用激素治療與改善哮喘控制的關(guān)聯(lián)性不大。針對(duì)2型炎癥的生物治療如奧馬珠單抗、美泊利珠單抗和度普利尤單抗可顯著改善CRSwNP。四、影響哮喘控制的因素

（四）共患疾病

3.焦慮和抑郁：焦慮癥狀和精神障礙，特別是焦慮和抑郁，在哮喘患者中較常見(jiàn)。這些合并癥與哮喘癥狀控制差及藥物治療依從性不佳相關(guān)，并導(dǎo)致哮喘相關(guān)的生命質(zhì)量降低，也與哮喘急性發(fā)作和急診就診次數(shù)增加相關(guān)。應(yīng)注意，驚恐發(fā)作可能誤診為哮喘發(fā)作。哮喘癥狀有時(shí)較難與焦慮或抑郁狀態(tài)區(qū)分，可能導(dǎo)致誤診。對(duì)于哮喘患者，也要注意是否合并抑郁和（或）焦慮。在適當(dāng)?shù)那闆r下，患者應(yīng)轉(zhuǎn)診給精神科醫(yī)師或使用疾病特異性的精神病診斷工具進(jìn)行評(píng)估。目前藥物和非藥物治療（認(rèn)知行為治療、心理教育、放松和生物反饋等）哮喘患者伴焦慮或抑郁的高質(zhì)量臨床研究并不多，研究結(jié)果也不一致。四、影響哮喘控制的因素

（四）共患疾病

4.誘導(dǎo)性喉梗阻（ILO）：既往稱為聲帶功能障礙（VCD）。典型的臨床特征包括喘息、呼吸困難和咳嗽，這些癥狀的嚴(yán)重程度多變且轉(zhuǎn)瞬即逝。大多數(shù)病例會(huì)出現(xiàn)吸氣性呼吸困難。ILO的癥狀與哮喘相似，極易誤診為哮喘。運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)性喉梗阻（EILO）通常在劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)典型發(fā)作，與運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性支氣管收縮（EIB）比較，其癥狀通常在運(yùn)動(dòng)停止后20min達(dá)到峰值。EILO引起的呼吸困難可伴有粗糙或高調(diào)的吸氣聲，有時(shí)進(jìn)展為清晰的干啰音，原因可能與嚴(yán)重的呼吸窘迫、呼吸困難和（或）驚恐反應(yīng)等相關(guān)。除呼吸困難指數(shù)外，其他評(píng)估ILO的癥狀問(wèn)卷量表尚未有多中心研究結(jié)論。此外，需要在專科予喉鏡以進(jìn)一步排查，也需要尋找喉梗阻的誘因如運(yùn)動(dòng)激發(fā)、激惹因素（職業(yè)因素、環(huán)境因素、胃食管反流、冷空氣等）和精神壓力等，必要時(shí)可予替代物（乙酰甲膽堿、甘露醇、組胺）誘發(fā)，肺活量檢查可發(fā)現(xiàn)流速-容量環(huán)呈現(xiàn)可變性胸腔外梗阻改變。目前尚無(wú)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究提供證據(jù)充足的治療方案，但如果確診ILO，可避免不恰當(dāng)?shù)南?jí)治療。四、影響哮喘控制的因素

（四）共患疾病

5.肥胖：超重或肥胖是哮喘和喘息的危險(xiǎn)因素，尤其在女童中更為明顯。肥胖患者的哮喘更難控制。這可能是由于不同類型的氣道炎癥、合并癥如OSA和GERD、機(jī)械因素或其他尚未確定的因素所致。應(yīng)記錄所有哮喘患者的體質(zhì)指數(shù)（BMI）。肥胖患者也可因其他原因出現(xiàn)呼吸困難和喘息，因此需要用可變性的呼出氣流受限作為客觀標(biāo)準(zhǔn)來(lái)診斷哮喘。雖然哮喘在肥胖患者中更常見(jiàn)，但哮喘的過(guò)度診斷和診斷不足也都經(jīng)常見(jiàn)于肥胖患者。ICS雖然對(duì)肥胖哮喘患者的療效降低，但仍是主要治療藥物。減重可改善哮喘控制、肺功能和健康狀況，并減少肥胖哮喘患者的藥物需求，但目前證據(jù)尚不夠充分。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，減肥手術(shù)后的哮喘療效明顯，即便減重5%~10%也能明顯改善哮喘控制和生命質(zhì)量。對(duì)于合并OSA的肥胖患者，6個(gè)月的持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）治療可顯著減少哮喘中度急性發(fā)作。四、影響哮喘控制的因素

（四）共患疾病

6.OSA：哮喘患者約50%同時(shí)合并OSA。OSA癥狀，如夜間呼吸困難，非恢復(fù)性睡眠和白天疲勞等，通常很難與哮喘相關(guān)癥狀鑒別。哮喘和OSA存在一些共同的危險(xiǎn)因素，如肥胖、鼻炎、吸煙、全身激素治療及胃食管反流等。哮喘與OSA互相影響，如OSA可通過(guò)調(diào)節(jié)氣道免疫及氣道高反應(yīng)性來(lái)調(diào)控哮喘，而哮喘所導(dǎo)致的上氣道狹窄可加重OSA。CPAP是OSA的一線治療，特別是中重度OSA患者。值得注意的是，減重是另一種有效的OSA和哮喘治療手段，應(yīng)鼓勵(lì)所有患者減重。沒(méi)有證據(jù)表明OSA的二線治療（下頜前移裝置或上氣道手術(shù)）可改善成人哮喘預(yù)后。四、影響哮喘控制的因素

（四）共患疾病

7.GERD：GERD也是干咳的常見(jiàn)原因。哮喘患者罹患GERD比普通人群更常見(jiàn)。GERD引起的咳嗽在一定程度上可能被認(rèn)為是哮喘所致；此外，一些哮喘藥物如β2激動(dòng)劑和茶堿可致使食管下端括約肌松弛。但無(wú)癥狀性的胃食管反流并不是哮喘控制不佳的原因。對(duì)于確診哮喘的患者，應(yīng)重視是否存在GERD引起的咳嗽。此外，食管高位反流導(dǎo)致的胃酸和其他內(nèi)容物誤吸可以引起氣道痙攣，導(dǎo)致或加重哮喘呼吸困難或喘息癥狀。食管低位反流也可通過(guò)食管-支氣管反射引起支氣管平滑肌收縮和氣道黏液分泌。對(duì)于哮喘合并反流癥狀的，可予抗反流藥物作為初始治療，如質(zhì)子泵抑制劑（PPI）和促胃動(dòng)力藥。如果癥狀未緩解，則需要進(jìn)行特異性檢查如食管反流監(jiān)測(cè)或胃鏡檢查。其他治療方案包括生活方式改變和胃底折疊術(shù)。四、影響哮喘控制的因素

（四）共患疾病

8.食物過(guò)敏和過(guò)敏反應(yīng)：食物過(guò)敏很少會(huì)引發(fā)哮喘癥狀（<2%的哮喘患者）。在確診為食物過(guò)敏反應(yīng)的患者中，若合并哮喘則將帶來(lái)更嚴(yán)重甚至致命的影響。食物引起的過(guò)敏反應(yīng)通常表現(xiàn)為危及生命的哮喘發(fā)作。有研究表明，過(guò)敏反應(yīng)相關(guān)的死亡病例中，幾乎所有人都有哮喘病史，同時(shí)對(duì)花生和堅(jiān)果過(guò)敏；在另一項(xiàng)針對(duì)過(guò)敏反應(yīng)相關(guān)死亡的研究報(bào)道中，大多數(shù)患者均規(guī)律治療哮喘，但其中的大部分哮喘控制不佳。對(duì)于確診為食物過(guò)敏的患者，評(píng)估哮喘很重要。食物過(guò)敏的兒童合并哮喘的比例是沒(méi)有食物過(guò)敏的兒童的4倍。對(duì)疑似食物過(guò)敏或不耐受的患者，需要進(jìn)行專業(yè)過(guò)敏評(píng)估如皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)和（或）血液檢測(cè)特異性IgE。在足夠的監(jiān)測(cè)下可行食物激發(fā)試驗(yàn)。確診為食物過(guò)敏并有過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)的患者必須隨身備有預(yù)充式腎上腺素自動(dòng)注射器，并培訓(xùn)如何使用?；颊呒凹覍俦仨毥邮苁澄镄桃员苊膺^(guò)敏，并且在其個(gè)人病歷資料中標(biāo)記為高風(fēng)險(xiǎn)。更為重要的是，需要確保其哮喘得到很好控制。四、影響哮喘控制的因素

（四）共患疾病

9.慢阻肺：慢阻肺患病率高，每年全球死亡約300萬(wàn)人。哮喘和慢阻肺的鑒別診斷有時(shí)比較困難，尤其是吸煙患者和老年患者，其癥狀可能均具備哮喘和慢阻肺的一些特征。若成年哮喘患者伴固定氣流受限，如果同時(shí)存在吸煙及其他一些慢阻肺的危險(xiǎn)因素，鑒別診斷也比較困難。如存在哮喘-慢阻肺重疊（ACO），含有ICS的藥物可減少重度急性發(fā)作和病死率，此時(shí)不能僅使用LABA和（或）長(zhǎng)效抗膽堿能藥（LAMA）。

10.支氣管擴(kuò)張癥：有研究發(fā)現(xiàn)，住院哮喘患者合并支氣管擴(kuò)張癥達(dá)19.7%，且病情較重，住院時(shí)間更長(zhǎng)，費(fèi)用更高。哮喘和支氣管擴(kuò)張癥往往是復(fù)雜關(guān)系的并存。盡管病理生理學(xué)不同，但兩者具有相似的具有異質(zhì)性的臨床表現(xiàn)和臨床結(jié)果，臨床表現(xiàn)如咳嗽、咳痰、呼吸困難、氣道阻塞模式和喘息可能相似。需要對(duì)支氣管擴(kuò)張癥患者做好三級(jí)管理。五、分型

（一）臨床表型依據(jù)患者臨床表現(xiàn)，結(jié)合病理生理學(xué)、影像學(xué)、疾病的自然轉(zhuǎn)歸和藥物治療的反應(yīng)性等特征，目前重度哮喘可區(qū)分為以下幾種臨床表型五、分型

1.早發(fā)過(guò)敏性哮喘：起病年齡是成人哮喘表型的良好識(shí)別標(biāo)志。早發(fā)過(guò)敏性哮喘雖然缺乏確切年齡界限，但兒童期起病的成人哮喘患者多屬于此表型。患者多有過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性皮炎等過(guò)敏性疾病史及家族史，皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)陽(yáng)性；一般對(duì)糖皮質(zhì)激素具有良好反應(yīng)性。2型炎癥因子如IL-4、IL-5、IL-13水平及2型炎癥生物標(biāo)志物如誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞、呼出氣一氧化氮（FeNO）、血清總IgE及骨膜素水平常升高，提示此類患者應(yīng)用針對(duì)2型炎癥的生物治療可能獲益。

2.晚發(fā)持續(xù)嗜酸粒細(xì)胞性哮喘：此類患者成年起病，起病時(shí)往往病情較嚴(yán)重，多合并鼻竇炎、鼻息肉、肥胖、GERD、糖尿病等。既往吸煙史與重度哮喘嗜酸粒細(xì)胞性氣道炎癥的激活有關(guān)。雖然缺乏過(guò)敏性疾病病史，但2型炎性介質(zhì)水平可有升高，多與鼻息肉等合并疾病相關(guān)。此類患者經(jīng)常表現(xiàn)出“激素抵抗”，其中既往吸煙史與對(duì)激素相對(duì)不敏感有關(guān)，但給予全身激素治療后，大部分患者的臨床癥狀、肺功能仍可以得到顯著改善，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素仍可獲益。與兒童早發(fā)起病患者相比，成人晚發(fā)起病哮喘患者的哮喘發(fā)作更頻繁，癥狀負(fù)擔(dān)更重，需要使用更多的哮喘藥物。五、分型

3.頻繁急性發(fā)作性哮喘：該表型患者多有吸煙、更差的哮喘控制水平、更低的生活質(zhì)量、高FeNO水平、高痰/血嗜酸粒細(xì)胞水平、更快的肺功能減損及更多ICS使用。此種表型即以往所提的脆性哮喘，一般可以分為兩種類型。Ⅰ型一般是指在盡管應(yīng)用大劑量ICS，但仍存在較大的呼氣峰值流速變異率（>40%），常見(jiàn)于15~55歲女性患者，多有過(guò)敏疾病病史及皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)陽(yáng)性。Ⅱ型一般是指在哮喘控制良好的情況下，無(wú)明顯先兆突然急性發(fā)作，并迅速進(jìn)展、威脅生命。早期識(shí)別這兩類哮喘患者，有效判斷急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)及進(jìn)行哮喘患者教育，如避免過(guò)敏原接觸，以及掌握基本的急救措施等對(duì)防治具有重要意義。五、分型

4.持續(xù)氣流受限性哮喘：此種表型的哮喘患者肺功能損害更顯著，更易發(fā)展為“固定的”或“持續(xù)存在的”氣流受限，慢阻肺風(fēng)險(xiǎn)增高。其危險(xiǎn)因素包括：早產(chǎn)、幼年體重異常、成年起病，男性、吸煙史、職業(yè)接觸，哮喘急性加重而缺乏充分的ICS治療，第一秒用力呼氣容積（FEV1）基線水平低，慢性黏液高分泌狀態(tài)以及持續(xù)的血、痰嗜酸粒細(xì)胞增加。同時(shí)，炎癥生物標(biāo)志物如痰液中高骨膜素［209］和MMP-9水平可能與之相關(guān)。此表型患者高分辨率CT（HRCT）可表現(xiàn)為支氣管壁厚度增加及肺氣腫特征，但肺氣腫發(fā)生率顯著低于慢阻肺患者。激素使用更多（包括口服激素），常規(guī)支氣管擴(kuò)張藥物難以完全緩解病情。目前推薦采用以ICS、LABA、LAMA為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案。另外IL-4、IL-5、TGF-β等生物治療也逐漸受到關(guān)注。五、分型

5.肥胖相關(guān)性哮喘：肥胖被認(rèn)為是哮喘的危險(xiǎn)因素，其影響哮喘氣道炎癥及控制水平。在重度哮喘中，肥胖患者相對(duì)于正常體重者，肺功能如用力肺活量（FVC）下降更顯著，更容易合并濕疹、GERD，而少有鼻息肉病史。隨著B(niǎo)MI升高，F(xiàn)eNO、血嗜酸粒細(xì)胞水平和血清總IgE水平較前下降。同時(shí)，肥胖患者對(duì)全身激素及日需短效β2受體激動(dòng)劑的藥物依賴性更強(qiáng)。五、分型（二）內(nèi)型根據(jù)疾病的發(fā)病機(jī)制，利用特征性的分子生物學(xué)標(biāo)志物對(duì)哮喘表型進(jìn)行再分類，目前主要區(qū)分為2型炎癥型哮喘（簡(jiǎn)稱2型哮喘）和非2型炎癥型哮喘（簡(jiǎn)稱非2型哮喘）。2型炎癥是以2型細(xì)胞因子如IL-4、IL-5和IL-13高表達(dá)為特征，既往認(rèn)為主要是Th2淋巴細(xì)胞表達(dá)與釋放，又稱為T(mén)h2炎癥，隨后發(fā)現(xiàn)2型固有淋巴細(xì)胞（ILC2）同樣可以釋放大量2型細(xì)胞因子，因此統(tǒng)稱為2型炎癥。下面主要介紹一下2型哮喘與非2型哮喘，五、分型（二）內(nèi)型

1.2型哮喘：是重度哮喘的主要內(nèi)型，該類患者可具有一個(gè)或多個(gè)以下特征：（1）痰嗜酸性粒細(xì)胞≥2%；（2）血嗜酸粒細(xì)胞≥150個(gè)/μl；（3）FeNO≥20ppb；（4）具有過(guò)敏臨床特征；（5）血清IgE升高；（6）糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)好。2型哮喘主要由Th2淋巴細(xì)胞和ILC2活化所介導(dǎo)。病理特征主要表現(xiàn)為氣道上皮功能障礙、氣道炎癥、黏液分泌、氣道平滑肌收縮以及氣道重塑。糖皮質(zhì)激素可改善哮喘患者2型炎癥。從2019年開(kāi)始，2型炎癥概念寫(xiě)入GINA指南，成為指導(dǎo)哮喘患者生物制劑使用的重要參考，目前許多生物制劑已被評(píng)估為2型哮喘有效的治療方法，如抗IgE單抗（奧馬珠單抗）、抗IL-5單抗（美泊利珠單抗）、抗IL-5R單抗（本瑞利珠單抗）、抗IL-4R單抗（度普利尤單抗），抗胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素單抗（抗TSLP單抗）。臨床上常見(jiàn)的2型哮喘有早發(fā)過(guò)敏性哮喘、晚發(fā)持續(xù)嗜酸粒細(xì)胞哮喘、AERD。五、分型（二）內(nèi)型

2.非2型哮喘：此類患者常定義為缺乏2型炎癥的哮喘。非2型哮喘主要涉及獲得性免疫和固有免疫反應(yīng)失調(diào)、中性粒細(xì)胞炎癥、NLRP3炎癥小體和IL-17通路的激活和神經(jīng)免疫機(jī)制。病理特征亦可表現(xiàn)為氣道上皮功能障礙、氣道炎癥、氣道重塑。在此類重度哮喘患者中，HRCT可表現(xiàn)為支氣管壁增厚、支氣管擴(kuò)張及肺氣腫等。通常表現(xiàn)為發(fā)病年齡較晚，女性，肥胖，使用高劑量糖皮質(zhì)激素，也有報(bào)道非2型哮喘患者支氣管舒張反應(yīng)性更差。常與吸煙、細(xì)菌感染、肥胖和維生素D缺乏有關(guān)。也可見(jiàn)于少粒細(xì)胞性炎癥和輕度氣流受限的哮喘。非2型哮喘也可區(qū)分為中性粒細(xì)胞型、氣道重塑型和糖皮質(zhì)激素不敏感型；針對(duì)非2型重癥患者治療，目前主要采取的策略包括環(huán)境因素控制、減重、支氣管熱成形術(shù)、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物、抗膽堿能藥物。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)提示抗TSLP單抗對(duì)非2型哮喘患者同樣有效；另外，也有研究發(fā)現(xiàn)針對(duì)IL-33及其受體的生物制劑也能使非2型哮喘患者獲益。而其他針對(duì)IL-17、IL-6、TNF-α等生物制劑仍在研究階段。因此，尋找更有效的非2型哮喘的生物標(biāo)志物和干預(yù)策略是未來(lái)研究的一個(gè)重要領(lǐng)域。六、診斷和評(píng)估（一）診斷和評(píng)估的內(nèi)容對(duì)重度哮喘患者需要進(jìn)行仔細(xì)和全面的評(píng)估六、診斷和評(píng)估（二）診斷和評(píng)估的步驟

1.明確哮喘診斷：大多數(shù)哮喘患者通過(guò)典型的病史即可做出診斷，但重度哮喘臨床表現(xiàn)更為復(fù)雜，發(fā)作性、可變性和可逆性的特征往往不太典型，容易與其他類似哮喘的疾病相混淆。診斷重度哮喘首先必須符合GINA和我國(guó)哮喘診治指南的標(biāo)準(zhǔn)，但診斷思路應(yīng)當(dāng)更為全面，實(shí)驗(yàn)室檢查需要更加深入：（1）重度哮喘患者均需要作支氣管激發(fā)試驗(yàn)和（或）舒張?jiān)囼?yàn)、彌散功能（DLco）在內(nèi)的全套肺功能測(cè)定及峰流速變異率監(jiān)測(cè)，必要時(shí)還需要經(jīng)過(guò)一個(gè)療程的治療試驗(yàn)再次復(fù)查肺功能。（2）胸部影像學(xué)檢查如X線胸片和胸部CT掃描，特別是HRCT，對(duì)鑒別其他肺部疾病具有很高的價(jià)值，應(yīng)作為重度哮喘的基本診斷工具，以鑒別慢阻肺、支氣管擴(kuò)張癥、嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）、變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌?。ˋBPA）等容易和哮喘混淆的疾病。近年來(lái)采用HRCT對(duì)哮喘患者進(jìn)行影像學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)既往認(rèn)為肺部無(wú)異常的哮喘患者實(shí)際上也存在不同程度的結(jié)構(gòu)改變。HRCT研究發(fā)現(xiàn)哮喘患者存在氣道壁增厚、氣道腔狹窄、吸氣相血管減少區(qū)域、呼氣相氣體陷閉，某些患者可發(fā)現(xiàn)支氣管擴(kuò)張、肺氣腫和小葉中心性突起。CT顯示的氣道壁重塑與肺功能、哮喘嚴(yán)重程度和組織學(xué)上的氣道重塑有密切關(guān)系。肺密度測(cè)量可以發(fā)現(xiàn)在重度哮喘氣體陷閉的改善與肺功能的改善相關(guān)。六、診斷和評(píng)估（二）診斷和評(píng)估的步驟（3）如果患者此前未進(jìn)行過(guò)敏原檢測(cè)，應(yīng)安排過(guò)敏原點(diǎn)刺試驗(yàn)或過(guò)敏原特異性IgE測(cè)定。（4）如有必要，安排血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白（CRP）、免疫球蛋白、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）和曲霉菌特異性IgE和沉淀抗體檢查以排除免疫性疾病、EGPA和ABPA。（5）采用低劑量口服激素維持療法或大劑量ICS的患者應(yīng)注意有無(wú)腎上腺皮質(zhì)功能減退及骨質(zhì)疏松，可安排血清皮質(zhì)醇測(cè)定和骨密度檢測(cè)。（6）外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥300個(gè)/μl，除哮喘外尚需排除其他引起嗜酸粒細(xì)胞增高的疾病，如寄生蟲(chóng)感染；如外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1500個(gè)/μl，單純由哮喘所致的可能性很小，應(yīng)考慮其他疾病如EGPA，并安排相應(yīng)檢查。（7）如臨床懷疑上氣道疾病或心血管疾病，應(yīng)安排針對(duì)性檢查如鼻竇CT、腦鈉肽（BNP）、心臟彩超等。六、診斷和評(píng)估（二）診斷和評(píng)估的步驟2.明確是否屬于重度哮喘：重度哮喘的定義前文已述。重度哮喘即使使用高劑量的ICS+LABA亦不能達(dá)到控制，或雖可達(dá)到控制，一旦降級(jí)則失去控制。未控制的哮喘通常具備以下一個(gè)或多個(gè)特征：（1）癥狀控制差：哮喘控制問(wèn)卷（ACQ）>1.5，哮喘控制測(cè)試（ACT）<20，或符合GINA定義的未控制；（2）頻繁急性發(fā)作：前1年需要2次或以上連續(xù)使用全身性激素（每次3d以上）；（3）嚴(yán)重急性發(fā)作：前1年至少1次住院、進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房或需要機(jī)械通氣；（4）持續(xù)性氣流受限：盡管給予充分的支氣管舒張劑治療，仍存在持續(xù)的氣流受限（FEV1<80%預(yù)計(jì)值，F(xiàn)EV1/FVC<正常值下限）；（5）高劑量ICS或全身性激素（或其他生物制劑）可以維持控制，但只要減量哮喘就會(huì)加重。六、診斷和評(píng)估（二）診斷和評(píng)估的步驟

3.明確共患疾病和危險(xiǎn)因素：重度哮喘多存在影響哮喘控制的共患疾病和危險(xiǎn)因素。在評(píng)估這些因素之前，首先應(yīng)當(dāng)評(píng)估患者的依從性和吸入技術(shù)?？赏ㄟ^(guò)測(cè)定血清皮質(zhì)醇和茶堿濃度評(píng)估對(duì)口服藥物的依從性，采用帶有電子計(jì)數(shù)器或通過(guò)藍(lán)牙與手機(jī)連接的吸入裝置評(píng)估對(duì)吸入藥物的依從性。對(duì)于依從性差的患者，需要醫(yī)患之間進(jìn)行面對(duì)面的深入溝通，找到影響依從性的問(wèn)題所在，制訂個(gè)體化的管理策略。

除依從性外，與重度哮喘有關(guān)的共患疾病和危險(xiǎn)/觸發(fā)因素還有特應(yīng)質(zhì)和過(guò)敏癥（包括對(duì)真菌致敏）、鼻炎-鼻竇炎、鼻息肉、肥胖、神經(jīng)精神因素特別是焦慮和抑郁等。藥物因素如使用β受體阻滯劑、阿司匹林等NSAID類藥物、過(guò)度使用短效β受體激動(dòng)劑以及哮喘藥物本身的不良反應(yīng)也會(huì)影響哮喘的控制。此外，主動(dòng)和被動(dòng)吸煙以及大氣污染也是導(dǎo)致哮喘控制不良的重要原因六、診斷和評(píng)估（二）診斷和評(píng)估的步驟

4.區(qū)分哮喘的表型/內(nèi)型：哮喘的表型是遺傳因素和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。雖然目前還沒(méi)有被廣泛接受的特異性哮喘表型的定義，但識(shí)別特定表型的一些特征，將有助于預(yù)測(cè)患者不同的治療反應(yīng)和臨床轉(zhuǎn)歸，在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代針對(duì)哮喘炎癥反應(yīng)級(jí)聯(lián)特定分子進(jìn)行靶向干預(yù)大大拓展了重度哮喘的治療前景。六、診斷和評(píng)估七、處理（一）教育與管理教育的目的是提高患者對(duì)治療的依從性，使其掌握正確的吸入裝置使用方法，并提高自我管理水平。1.提高治療依從性：如何改善患者的依從性成為當(dāng)前臨床實(shí)踐的難點(diǎn)問(wèn)題。解決這一問(wèn)題首先需要判斷患者的依從性狀態(tài)，分析導(dǎo)致患者依從性差的原因，并根據(jù)患者存在的問(wèn)題制定針對(duì)性的解決方案，以提高其依從性。鼓勵(lì)患者與醫(yī)師一道共同制定和選擇治療方案、用藥和吸入裝置，開(kāi)發(fā)具有漏吸提醒或電子監(jiān)控功能的智能吸入裝置，運(yùn)用短信或微信提醒，推廣應(yīng)用交互式語(yǔ)音應(yīng)答（IVR）系統(tǒng)、移動(dòng)互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療平臺(tái)和哮喘評(píng)估-管理專用應(yīng)用程序（APP），可有效提高患者的依從性。七、處理（一）教育與管理2.選擇合適的吸入裝置并掌握其正確使用方法：吸入裝置種類繁多，使用不當(dāng)會(huì)導(dǎo)致哮喘控制不佳，增加哮喘急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)以及吸入藥物的不良反應(yīng)，甚至使患者產(chǎn)生抵觸吸入劑的情緒，因此掌握吸入制劑的正確使用方法非常重要。國(guó)外研究顯示，70%~80%的患者不能正確使用吸入裝置，而且許多醫(yī)師也不能正確指導(dǎo)患者如何使用好吸入裝置。因此，吸入裝置的運(yùn)用技巧培訓(xùn)非常必要，醫(yī)師、護(hù)士或藥劑師應(yīng)以實(shí)物向患者及其家屬或照護(hù)人員演示吸入裝置的使用方法，并在以后的隨訪中通過(guò)觀察患者吸入技術(shù)“表演”過(guò)程，發(fā)現(xiàn)與糾正錯(cuò)誤的吸入方法。通過(guò)吸入裝置操作附圖或者步驟列表能有效提高其使用的正確率。七、處理（一）教育與管理3.提高自我管理水平：由健康教育團(tuán)隊(duì)（包括醫(yī)師、藥師和護(hù)師）有效指導(dǎo)的哮喘自我管理可大大降低哮喘患者的致殘率，能減少1/3~2/3的哮喘相關(guān)住院、急診就診和非預(yù)期就醫(yī)、誤工/誤學(xué)時(shí)間及夜間憋醒等。要達(dá)到上述目標(biāo)，首先團(tuán)隊(duì)成員要與患者、患者家屬和其照護(hù)人員建立良好的伙伴關(guān)系，根據(jù)患者不同文化層次以合適的表達(dá)方式向他們講述有關(guān)哮喘診斷、治療、藥物不良反應(yīng)、急性發(fā)作或加重的認(rèn)識(shí)和處理、可能發(fā)生的并發(fā)癥等。此外，醫(yī)師幫助制定哮喘行動(dòng)計(jì)劃有重要意義。一份好的“行動(dòng)計(jì)劃”應(yīng)包括自我監(jiān)測(cè)、對(duì)治療方案和哮喘控制水平周期性評(píng)估、在癥狀和（或）呼氣流量峰值提示哮喘控制水平變化時(shí)如何及時(shí)調(diào)整治療方案以達(dá)到并維持哮喘控制。常用的評(píng)估和監(jiān)測(cè)工具有ACT、簡(jiǎn)易峰流速儀和哮喘日記。正確使用峰流速儀和準(zhǔn)確記錄哮喘日記可有效預(yù)防和減少哮喘發(fā)作。七、處理（二）環(huán)境控制1.有效減少或避免接觸過(guò)敏原：（1）屋塵螨：每周用熱水洗滌床單和毯子，用烘干機(jī)干燥或在陽(yáng)光下曬干。枕頭和墊子加上密封罩。用地板而不用地毯，特別是在臥室內(nèi)（可能的話，使用帶過(guò)濾器的除塵器，用殺螨劑或鞣酸殺滅螨蟲(chóng)，但需確保做這些處理時(shí)患者不在家中）。（2）帶毛動(dòng)物：使用空氣過(guò)濾器；動(dòng)物不要留在家中，至少不要留在臥室中；定期給寵物洗澡。（3）蟑螂：經(jīng)常徹底清掃房屋。使用殺蟲(chóng)氣霧劑，但需確保使用殺蟲(chóng)氣霧劑時(shí)患者不在家中。（4）室外花粉和霉菌：當(dāng)花粉和霉菌濃度很高時(shí)，關(guān)閉門(mén)窗，待在室內(nèi)；出門(mén)時(shí)適當(dāng)佩戴口罩；有條件時(shí)變換生活居住環(huán)境。（5）室內(nèi)霉菌：降低室內(nèi)的濕度，經(jīng)常清潔任何潮濕的地方。（6）職業(yè)性致敏原：確定職業(yè)性致敏原后，及時(shí)脫離接觸，以免病情惡化。七、處理（二）環(huán)境控制2.減少或避免接觸空氣中有害刺激因子：常見(jiàn)的有害刺激因子包括：氮氧化物、臭氧、二氧化硫、酸性氣溶膠、甲醛和生物污染物（如內(nèi)毒素）等。鼓勵(lì)患者使用無(wú)污染或少污染的取熱和烹飪?cè)O(shè)施，如熱泵、木屑壁爐、半密閉式燃（氣用）具等。在惡劣室外氣候條件時(shí)，應(yīng)避免劇烈的室外活動(dòng)，盡量減少外出，使用室內(nèi)空氣凈化裝置。3.戒煙：吸煙可能改變氣道炎癥進(jìn)程，并使之對(duì)糖皮質(zhì)激素敏感性降低；煙草煙霧暴露與哮喘預(yù)后不良有關(guān)。因此，應(yīng)鼓勵(lì)每一位有戒煙意向的吸煙者接受咨詢和必要的藥物治療。七、處理（三）心理治療1.一般心理療法：（1）生活方式干預(yù)：包括飲食調(diào)整、身體活動(dòng)/運(yùn)動(dòng)、壓力管理（即藥物、呼吸訓(xùn)練、放松）、恢復(fù)性睡眠以及減少或避免使用娛樂(lè)物質(zhì)，有助于改善心理合并癥。（2）認(rèn)知行為療法：認(rèn)知過(guò)程是情感的中介，適應(yīng)性不良情感與適應(yīng)性不良認(rèn)知有關(guān)。幫助患者改變對(duì)疾病、家庭、社會(huì)及生活事件的不正確認(rèn)識(shí)，從而減輕或消除患者的心理障礙。（3）疏導(dǎo)療法：了解患者的心理狀態(tài)，使其對(duì)哮喘的病因、目前治療水平和預(yù)后有清楚的認(rèn)識(shí)，并對(duì)其進(jìn)行安慰，消除顧慮，樹(shù)立戰(zhàn)勝疾病的信心。（4）家庭心理療法：家庭成員，特別是哮喘兒童的父母或哮喘成人的配偶，應(yīng)避免對(duì)患者的厭煩和歧視，但也不能對(duì)患兒過(guò)分的寵愛(ài)，以免產(chǎn)生依賴心理。（5）心率變異性生物反饋治療：患者通過(guò)這種方法學(xué)習(xí)自我調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)功能失調(diào)，使情緒松弛，能有效緩解焦慮和抑郁，改善哮喘癥狀和肺功能，減輕氣道炎癥。結(jié)合認(rèn)知行為療法可提高療效。2.藥物療法：對(duì)于一般療法無(wú)效的心理障礙患者可加用抗焦慮或抗抑郁藥物，以降低負(fù)面情緒，有助于哮喘的控制。七、處理（四）常規(guī)藥物治療1.糖皮質(zhì)激素：重度哮喘患者常需要給予高劑量ICS或ICS聯(lián)合口服糖皮質(zhì)激素（OCS）治療。（1）ICS：一般而言，哮喘患者ICS劑量越大，抗炎作用越強(qiáng)，但需注意過(guò)高的ICS劑量不能額外獲益，甚至帶來(lái)ICS相關(guān)不良反應(yīng)。（2）OCS：對(duì)于已經(jīng)使用高劑量ICS+LABA維持治療，癥狀仍未控制的重度哮喘患者可以加用OCS治療，一般選用半衰期較短的激素（如潑尼松等），采取小劑量、短療程方案，不推薦長(zhǎng)期使用，長(zhǎng)期低劑量OCS僅在無(wú)其他替代方案時(shí)作為最后的選擇。對(duì)于確需長(zhǎng)期OCS患者，應(yīng)確定最低維持劑量，潑尼松的最低維持劑量建議≤10mg/d，也有少數(shù)患者可能需要用到15mg/d的維持劑量。有學(xué)者建議采用2型生物標(biāo)志物指導(dǎo)OCS的臨床應(yīng)用。（3）肌內(nèi)注射長(zhǎng)效激素：肌內(nèi)注射長(zhǎng)效激素曲安西龍3ml可用于治療激素不敏感性重度哮喘患者。但是，鑒于其對(duì)于腎上腺皮質(zhì)功能的抑制和使患者易于產(chǎn)生依賴性的不良反應(yīng)，不推薦使用。七、處理（四）常規(guī)藥物治療2.β2受體激動(dòng)劑：β2受體激動(dòng)劑應(yīng)與ICS聯(lián)合使用，單獨(dú)應(yīng)用過(guò)多β2受體激動(dòng)劑與哮喘急性加重及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。持續(xù)靜脈滴注特布他林有助于減少重度哮喘的發(fā)作和住院次數(shù)，但因全身不良反應(yīng)發(fā)生率較高，不推薦使用。對(duì)于某些致死性發(fā)作性哮喘患者可以通過(guò)預(yù)沖式注射器自我注射腎上腺素，但在β2受體激動(dòng)劑治療的基礎(chǔ)上肌內(nèi)注射腎上腺素是否可以進(jìn)一步改善預(yù)后，尚需進(jìn)一步研究。3.ICS+LABA復(fù)合制劑：重度哮喘的治療中，LABA聯(lián)合ICS的復(fù)合制劑的療效明顯優(yōu)于單藥，在聯(lián)合LABA的基礎(chǔ)上逐步增加ICS劑量可能會(huì)進(jìn)一步改善哮喘的控制。目前在我國(guó)臨床上應(yīng)用的ICS+LABA復(fù)合制劑有布地奈德/福莫特羅、氟替卡松/沙美特羅、丙酸倍氯米松/福莫特羅和糠酸氟替卡松/維蘭特羅。一些每日僅需1次給藥的LABA，例如茚達(dá)特羅（Indacaterol）、卡莫特羅（Carmoterol）、奧達(dá)特羅（Olodaterol）等和ICS組成的復(fù)方制劑也已經(jīng)進(jìn)入市場(chǎng)。七、處理（四）常規(guī)藥物治療4.抗膽堿能藥物：短效抗膽堿藥異丙托溴銨氣霧劑可減輕重度哮喘患者的氣喘癥狀，并減少β2受體激動(dòng)劑過(guò)量使用。許多重度哮喘患者盡管接受ICS+LABA治療，仍存在持續(xù)的氣流受限。對(duì)于已經(jīng)使用中-高劑量ICS聯(lián)合LABA的重度哮喘患者，添加LAMA噻托溴銨可減少氣體陷閉，減少急性加重頻率和改善肺功能。其他可以選擇的LAMA包括每日1次給藥的格隆溴銨（glycopyrrolate）和烏美溴銨（umeclidinium）以及每日2次給藥的阿地溴銨（aclidiniumbromide）。5.ICS+LABA+LAMA復(fù)合制劑：對(duì)常規(guī)ICS+LABA治療控制不佳的患者可選擇ICS+LABA+LAMA三聯(lián)制劑，包括糠酸莫米松+茚達(dá)特羅+格隆溴銨粉霧劑、糠酸氟替卡松+維蘭特羅+烏美溴銨粉霧劑、布地奈德+福莫特羅+格隆溴銨氣霧劑和丙酸倍氯米松+富馬酸福莫特羅+格隆溴銨氣霧劑。目前我國(guó)糠酸莫米松+茚達(dá)特羅+格隆溴銨粉霧劑已獲批用于哮喘治療。更早地使用三聯(lián)制劑可能有助于改善重度哮喘患者的肺功能和氣道炎癥，減少急性加重頻率。七、處理（四）常規(guī)藥物治療6.茶堿：對(duì)于重度哮喘患者，茶堿聯(lián)合ICS治療有助于哮喘癥狀的控制。對(duì)于吸煙伴激素不敏感的哮喘患者，茶堿聯(lián)合低劑量ICS可明顯提高呼氣峰流速和哮喘控制程度。但該藥在重度哮喘中的地位尚不確定。7.白三烯調(diào)節(jié)劑：多項(xiàng)關(guān)于未使用LABA的中重度哮喘患者中的研究結(jié)果顯示，ICS聯(lián)合白三烯調(diào)節(jié)劑對(duì)改善肺功能具有一定療效。七、處理（五）生物制劑近年已經(jīng)有四類用于哮喘治療的生物制劑獲批上市，分別是抗IgE、抗IL-5/IL-5受體（IL-5R），抗IL-4受體（IL-4R）和抗TSLP單抗，這些生物制劑主要針對(duì)2型重度哮喘。GINA推薦這些生物制劑作為附加治療用于經(jīng)第4級(jí)治療仍不能控制的重度哮喘。在我國(guó)也已經(jīng)有奧馬珠單抗、度普利尤單抗和美泊利珠單抗上市。1.生物制劑的種類：（下圖）七、處理七、處理（五）生物制劑

2.不同生物制劑的選擇：由于目前尚沒(méi)有不同生物制劑之間的頭對(duì)頭比較研究，因此尚難以評(píng)價(jià)哪一種生物制劑更好?？傮w而言，目前上市的生物制劑都可