中性粒細(xì)胞減少癥伴發(fā)熱的治療進(jìn)展

中性粒細(xì)胞減少癥伴發(fā)熱的治療進(jìn)展POWERPOINT目錄CONTENT粒缺伴發(fā)熱的預(yù)防和治療粒缺伴發(fā)熱概述中性粒細(xì)胞減少癥的診斷和分級(jí)ANC：外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)值

中性粒細(xì)胞減少癥：ANC＜2×10９/L；中性粒細(xì)胞缺乏癥：ANC＜0.5×10９/L；嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏癥：ANC＜0.1×10９/L。為排除檢查方法上的誤差，必要時(shí)需反復(fù)檢查。輕度：ANC＞1.0×10９/L中度：ANC為0.5×10９/L～1.0×10９/L重度：ANC＜0.5×10９/L中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱（FN）定義：口腔溫度＞38.3℃（腋溫＞38.1℃）或2h內(nèi)連續(xù)2次測量口腔溫度＞38.0℃（腋溫＞37.8℃），且ANC＜0.5×109／L，或預(yù)計(jì)48h后會(huì)＜0.5×109／L。

腫瘤患者出現(xiàn)FN后可能導(dǎo)致化療藥物劑量降低或治療延遲，從而降低臨床療效.由于免疫功能低下，炎癥的癥狀和體征常不明顯，病原菌及感染灶也不明確，發(fā)熱可能是感染的唯一征象，如沒有給予及時(shí)恰當(dāng)?shù)目咕幬镏委?，感染相關(guān)死亡率高。

大多數(shù)標(biāo)準(zhǔn)劑量的化療方案可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少6～8d，在目前國內(nèi)醫(yī)療條件下，當(dāng)患者中性粒細(xì)胞減少癥持續(xù)時(shí)間＞21d時(shí)，其感染的發(fā)生率明顯增高。80％以上的造血系統(tǒng)惡性腫瘤患者和10％～50％的實(shí)體腫瘤患者在≥1個(gè)療程化療后會(huì)發(fā)生與中性粒細(xì)胞缺乏有關(guān)的發(fā)熱。在FN患者中，感染或隱性感染的發(fā)生率＞60％，菌血癥的發(fā)生率＞20％。且FN有較高的致死率，實(shí)體瘤、淋巴瘤和白血病患者中FN的致死率分別為8.0％、8.9％和14.3％。粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）G-CSF：是一種糖蛋白，主要作用于中性粒細(xì)胞系造血細(xì)胞的增殖、分化和活化，臨床主要用于預(yù)防和治療腫瘤放療或化療后引起的白細(xì)胞減少癥、治療骨髓造血機(jī)能障礙及骨髓增生異常綜合征、預(yù)防白細(xì)胞減少可能潛在的感染并發(fā)癥、以及使感染引起的中性粒細(xì)胞減少的恢復(fù)加快。rhG-CSF：重組人粒細(xì)胞集落刺激因子PEG-rhG-CSF：聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子rhG-CSFPEG-rhG-CSF來源由含有高效表達(dá)人類G-CSF基因的大腸桿菌，經(jīng)發(fā)酵、分離和高純度化后制成。對(duì)rhG-CSF進(jìn)行聚乙二醇化修飾適應(yīng)癥1.癌癥化療等原因?qū)е轮行粤＜?xì)胞減少癥2.促進(jìn)骨髓移植后的中性粒細(xì)胞數(shù)的升高3.骨髓發(fā)育不良、再生障礙性貧血等引起的中性粒細(xì)胞減少癥適用于非髓性惡性腫瘤患者在接受易引起臨床上顯著的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的骨髓抑制性抗癌藥物治療時(shí)，降低以發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥為表現(xiàn)的感染的發(fā)生率。不用于造血干細(xì)胞移植的外周血祖細(xì)胞的動(dòng)員。用法用量成人：中性粒細(xì)胞降至1000/mm3以下時(shí)，在開始化療后2-5μg/kgqdsc/iv兒童：中性粒細(xì)胞降至500/mm3以下時(shí)，在開始化療后2-5μg/kgqdsc/iv當(dāng)中性粒細(xì)胞數(shù)回升至5000/mm3停止給藥推薦劑量：一次注射固定劑量6mg

sc或者100μg/kgsc進(jìn)行個(gè)體化治療。注射前，應(yīng)當(dāng)檢查新瑞白溶液是否澄清透明，如有懸浮物質(zhì)產(chǎn)生或變色，不得繼續(xù)使用。注：該劑量不推薦用于嬰兒、兒童和體重低于45kg的發(fā)育期少年。不良反應(yīng)肌肉酸痛、骨痛、腰痛、食欲不振、發(fā)熱頭疼等骨骼肌肉痛、便秘、惡心、乏力、發(fā)熱等禁忌1.過敏2.嚴(yán)重肝腎心肺功能障礙者禁用3.骨髓中幼稚粒細(xì)胞未顯著減少的骨髓性白血病患者或外周血中檢出幼稚粒細(xì)胞的骨髓性白血病患者1.過敏2.嚴(yán)重肝腎心肺功能障礙者禁用注意事項(xiàng)1在化療藥物給藥結(jié)束后24～48h開始使用。2.使用本品過程中應(yīng)定期每周監(jiān)測血象2次，特別是中性粒細(xì)胞數(shù)目變化的情況。3.對(duì)髓性細(xì)胞系統(tǒng)的惡性增殖（急性粒細(xì)胞性白血病等）本品應(yīng)慎重使用。1.化療藥物給藥結(jié)束后48小時(shí)使用。2.勿在細(xì)胞毒性化療藥物前14d到化療后24h內(nèi)注射。3.應(yīng)注意血常規(guī)的監(jiān)測，特別是中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化情況。4.如使用過程中出現(xiàn)過敏癥狀或疑似過敏癥狀，需對(duì)癥治療，如重復(fù)過敏，建議不再使用。腫瘤放化療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥的分層管理

中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與化療方案顯著相關(guān)，包括化療藥物的選擇、聯(lián)合或是序貫、劑量強(qiáng)度與劑量密度等。但目前尚無一致的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，需依據(jù)患者自身情況進(jìn)行獨(dú)立的臨床判斷。

對(duì)化療方案導(dǎo)致化療初治患者的FN發(fā)生率為參照進(jìn)行危險(xiǎn)度分級(jí)：高風(fēng)險(xiǎn)方案：FN發(fā)生率＞20%的化療方案中等風(fēng)險(xiǎn)方案：FN發(fā)生率介于10%～20%的化療方案低風(fēng)險(xiǎn)方案：FN發(fā)生率＜10%的化療方案

由于FN發(fā)生后患者感染率高，死亡風(fēng)險(xiǎn)增大，在抗生素治療的同時(shí)也增加了耐藥，因此預(yù)防FN發(fā)生尤為重要?；熛嚓P(guān)中性粒細(xì)胞減少癥的預(yù)防rhG-CSF：:①化療后次日或最長至化療后3-4d內(nèi)開始使用rhG-CSF；②rhG-CSF5μg/kg，皮下或靜脈注射,1次/d；③持續(xù)用藥，直至ANC從最低點(diǎn)恢復(fù)至正?；蚪咏Ｋ?ANC回升至2.0×109/L以上時(shí)）。PEG-rhG-CSF：①每周期化療后次日使用PEG-rhG-CSF1次（不建議在使用細(xì)胞毒性化療藥物前14d到化療后24h內(nèi)給予）；②皮下注射，固定劑量為6mg，或按患者體重（100μg/kg）進(jìn)行個(gè)體化治療；③尚無足夠數(shù)據(jù)支持周化療方案后使用PEG-rhG-CSF，因此不推薦使用。rhG-CSF:PEG-rhG-CSF:預(yù)防性使用G-CSF的用法與用量：LOREMIPSUMDOLOR腫瘤放化療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥的治療單擊此處添加文本具體內(nèi)容，簡明扼要的闡述您的觀點(diǎn)。LOREMIPSUMDOLOR01rhG-CSF：:①rhG-CSF5μg/kg，皮下或靜脈注射,1次/d；②持續(xù)用藥，直至ANC從最低點(diǎn)恢復(fù)至正?；蚪咏Ｋ?ANC回升至2.0×109/L以上時(shí)）。PEG-rhG-CSF：由于PEG-rhG-CSF的作用時(shí)間較長，通常接受預(yù)防性PEG-rhG-CSF用藥的患者不建議額外給予rhG-CSF治療，但如果ANC＜0.5×109/L持續(xù)時(shí)間≥3d，考慮使用rhG-CSF進(jìn)行補(bǔ)救治療。rhG-CSF:PEG-rhG-CSF:治療性使用G-CSF的用法與用量：G-CSF治療后不良反應(yīng)的處理主要不良反應(yīng)：輕、中度骨痛，發(fā)生率為10%～30%。PEG-rhG-CSF導(dǎo)致的骨痛發(fā)生率明顯低于rhG-CSF，這兩種藥物相關(guān)的骨痛均為輕度。治療：一線藥物：對(duì)乙酰氨基酚和非甾體抗炎藥抗組胺和阿片類鎮(zhèn)痛藥若疼痛難以緩解，則考慮降低G-CSF的用量抗菌藥物在FN患者中的應(yīng)用合理使用抗菌藥物，對(duì)于降低FN的發(fā)生和死亡風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。由于患者的臨床表現(xiàn)差異較大，臨床醫(yī)生的判斷在決定是否需要給患者使用抗菌藥物治療時(shí)起著關(guān)鍵性作用。即使患者不能滿足FN的定義，也需要醫(yī)生仔細(xì)甄別是否需要應(yīng)用抗菌藥物治療。患者感染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

高?；颊邞?yīng)首選住院接受經(jīng)驗(yàn)性靜脈抗菌藥物治療，不符合低危標(biāo)準(zhǔn)的患者在臨床上均應(yīng)參照高危患者指南進(jìn)行治療?；颊吣退幵u(píng)估注：參考ECIL-4經(jīng)驗(yàn)治療指南初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療旨在降低細(xì)菌感染所致的嚴(yán)重并發(fā)癥和病死率。原則是覆蓋可引起嚴(yán)重并發(fā)癥或威脅生命的最常見和毒力較強(qiáng)的病原菌，直至獲得準(zhǔn)確的病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果。革蘭陰性菌（54.0%）腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌革蘭陽性菌表皮葡萄球菌、腸球菌、鏈球菌屬、金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌低?；颊撸?/p>

初始治療可以在門診或住院接受口服或靜脈注射經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療。

推薦聯(lián)合口服環(huán)丙沙星、阿莫西林一克拉維酸、左氧氟沙星或莫西沙星。不能耐受口服抗菌藥物治療或不能保證在病情變化時(shí)及時(shí)到達(dá)醫(yī)院的患者應(yīng)住院治療。反復(fù)發(fā)熱或出現(xiàn)新的感染征象而必須再次住院的患者，按靜脈廣譜抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性用藥常規(guī)進(jìn)行治療高?；颊撸?/p>

必須立即住院治療，個(gè)體化評(píng)估。病情較輕---升階梯策略；病情較為危重---降階梯策略。

靜脈應(yīng)用的必須是能覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴(yán)重革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或有其他嚴(yán)重血流感染證據(jù)；x線影像學(xué)確診的肺炎；在最終鑒定結(jié)果及藥敏試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告前，血培養(yǎng)為革蘭陽性菌；臨床疑有導(dǎo)管相關(guān)嚴(yán)重感染；任何部位的皮膚或軟組織感染；耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌或耐青霉素肺炎鏈球菌定植；預(yù)防性應(yīng)用氟喹諾酮類藥物或經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用頭孢他啶時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重黏膜炎。

在以下特定情形，初始經(jīng)驗(yàn)性用藥應(yīng)選擇聯(lián)合用藥方案：抗菌藥物的調(diào)整

低危門診患者48h無好轉(zhuǎn)：住院重新評(píng)估，開始廣譜抗菌藥物靜脈給藥治療明確病原菌患者：改為窄普抗生素，出現(xiàn)耐藥菌藥物選擇參照下表。未能檢出病原菌抗菌藥物治療的療程

適當(dāng)?shù)目咕幬镏委煈?yīng)持續(xù)用于整個(gè)中性粒細(xì)胞缺乏期，直至ANC≥0.5×109/L。抗菌藥物預(yù)防用藥的指征

高?；颊咄扑]預(yù)防性用藥，可選擇氟喹諾酮類藥物，磺胺甲惡唑/甲氧芐氨嘧啶，不建議預(yù)防性應(yīng)用第三代頭孢菌素。對(duì)于低?；颊?，不推薦預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物。

推薦從中性粒細(xì)胞缺乏開始應(yīng)用至ANC>0.5×109／L或出現(xiàn)明顯的血細(xì)胞恢復(fù)證據(jù)。小結(jié)G-CSF：建議預(yù)防不建議預(yù)防根據(jù)患者情況進(jìn)一步判斷高中低FN發(fā)生率化療方案預(yù)防治療預(yù)防性使用過G-CSF繼續(xù)使用G-CSF治療未預(yù)防性使用過G-CSF進(jìn)一步風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估抗感染治療：危險(xiǎn)評(píng)估：高危、低危經(jīng)驗(yàn)性使用抗菌藥物48h病原菌確診病原菌未確診窄普抗生素根據(jù)患者的情況調(diào)整用藥方案參考文獻(xiàn)[1]中國臨床腫瘤協(xié)會(huì)指南工作委員會(huì)，腫瘤放化療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥規(guī)范化管理指南[J]，中華腫瘤雜志，2017，39（11），868-877.[2]中國臨床腫瘤協(xié)會(huì)、中國抗淋巴