神經(jīng)外科肺部感染抗菌藥物應(yīng)用

神經(jīng)外科肺部感染抗菌藥物應(yīng)用神經(jīng)外科重癥患者的醫(yī)院獲得性感染是影響臨床治療效果以及患者預(yù)后的重要原因之一我國神經(jīng)外科醫(yī)院獲得性感染總體發(fā)生率約為6%～12%醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)呼吸機相關(guān)性肺炎（VAP）中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染手術(shù)切口感染（SSI）尿路感染導(dǎo)管相關(guān)性血流感染消化道感染神經(jīng)外科感染神經(jīng)系統(tǒng)疾病感染好發(fā)部位手術(shù)部位與術(shù)后肺部感染的發(fā)生率肺部感染包括HAP及VAPHAP是指患者入院時不存在、也不處于感染潛伏期，而于入院48h后在醫(yī)院發(fā)生的肺炎。VAP是指機械通氣(MV)48h后至拔管后48h內(nèi)出現(xiàn)的肺炎，是HAP的重要類型之一。神經(jīng)外科肺部感染神經(jīng)重癥患者呼吸道感染多為耐藥菌MRSA鮑曼不動桿菌肺炎克雷伯菌銅綠假單胞菌大腸埃希菌病原學(xué)特點(1)意識障礙、吞咽功能障礙、氣道保護功能下降、合并肺部創(chuàng)傷、嚴重多發(fā)傷、麻醉手術(shù)時間長、術(shù)后延遲復(fù)蘇及急性應(yīng)激反應(yīng)；(2)高齡、糖尿病病史、合并免疫系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病等慢性病變；(3)體位、機械通氣時間和途徑、呼吸道管理流程、營養(yǎng)支持情況、血糖管理、質(zhì)子泵抑制劑、糖皮質(zhì)激素使用、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、低溫治療等。危險因素

內(nèi)源性吸入包括意識及吞咽功能障礙口咽部分泌物的吸入，反流誤吸后消化道定植細菌的吸入外源性細菌的接觸傳播如開放氣道后醫(yī)護人員的手、物品、呼吸機管路等接觸性治療措施時細菌侵入血行播散神經(jīng)重癥肺炎感染的途徑細菌性感染取標本培養(yǎng)無法取標本經(jīng)驗治療陽性結(jié)果治療反應(yīng)陰性結(jié)果+調(diào)整方案感染部位基礎(chǔ)疾病發(fā)病情況發(fā)病場所既往抗菌藥用藥史及其治療反應(yīng)當?shù)丶毦退幮员O(jiān)測數(shù)據(jù)肺部感染的經(jīng)驗治療10病原治療不同細菌的感染，選用不同抗菌藥物同一種細菌感染，根據(jù)不同的藥物敏感性選用不同抗菌藥經(jīng)驗治療根據(jù)不同感染部位的常見病原菌及其對抗菌藥的敏感性選擇抗菌藥細菌性感染診治的難點經(jīng)驗治療多病原治療少經(jīng)驗治療容易造成廣覆蓋、過度使用抗菌藥問題對有“經(jīng)驗”的醫(yī)師來說，經(jīng)驗治療是簡單、易行的方法對沒“經(jīng)驗”的醫(yī)師來說，是“瞎蒙”11經(jīng)驗治療不是無目標的用藥經(jīng)驗治療≠廣覆蓋治療（“大萬能”）≠使用廣譜抗菌藥經(jīng)驗治療中“隱含”著病原治療，是針對某部位感染的常見病原菌的治療多重耐藥細菌預(yù)測

進行初始經(jīng)驗性抗生素治療時，須確定是否為多重耐藥（MDR）細菌感染，從而判斷是否有必要使用廣譜抗生素。是否需要機械通氣或收入ICU免疫功能抑制過去90d

內(nèi)曾住院治療身體功能狀態(tài)不佳（Barthel

指數(shù)評分<50分）既往6

個月內(nèi)曾接受抗生素治療MDR

危險因素0～1

個β內(nèi)酰胺聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯或喹諾酮類抗生素MDR

危險因素≥2

個聯(lián)合使用對銅綠假單胞菌有效的β內(nèi)酰胺及喹諾酮（或氨基糖甙）+/_利奈唑胺或萬古霉素?？咕幬镞x擇HAP經(jīng)驗性抗菌藥物治療VAP經(jīng)驗性抗菌藥物治療VAP經(jīng)驗性治療不特別推薦碳青霉烯類碳青霉烯的使用風險增加銅綠假單胞菌腸道定植——導(dǎo)致內(nèi)源性感染l篩選環(huán)境耐藥菌、克隆播散，增加外源性耐碳青霉烯銅綠菌（CRPA）感染風險。碳青霉烯使用增加耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌(CRAB)感染，篩選環(huán)境耐藥菌、克隆播散，增加外源性CRAB感染風險。3.嗜麥芽窄食單胞菌對碳青霉烯類天然耐藥。BadBugs，NoDrugs產(chǎn)碳青霉烯酶的MDR和XDR產(chǎn)碳青霉烯酶的銅綠假單胞菌（CRPA）產(chǎn)碳青霉烯酶的鮑曼不動桿菌（CRAB）產(chǎn)碳青霉烯酶的腸桿菌科細菌(CRE)產(chǎn)碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌（CRKP）初始抗生素選擇-藥代動力學(xué)利奈唑胺優(yōu)于萬古霉素呼吸呼吸喹諾酮氨基糖苷一般不單獨用經(jīng)驗治療的修正—隨訪、療效評估經(jīng)驗治療的目標：覆蓋最可能的病原菌，不是覆蓋所有病原治療3-5天后進行隨訪、療效評估根據(jù)治療反應(yīng)確定是否需要調(diào)整治療方案根據(jù)病原菌檢測結(jié)果調(diào)整治療方案21抗生素療程較短療程的抗生素治療一般當病人炎性反應(yīng)得到控制、病情趨于穩(wěn)定，即可考慮停止抗生素治療。未能正確鑒別及治療致病菌MDR

細菌非典型病原體真菌

診斷誤將非感染性疾病診斷為HAP存在腹腔感染或手術(shù)部位感染等。各種并發(fā)癥膿胸肺膿腫難辨梭狀芽孢桿菌結(jié)腸炎等經(jīng)驗治療失敗的原因目標性抗菌藥物治療經(jīng)驗性抗感染治療48～72h后根據(jù)臨床、生物標志物、影像、病原學(xué)結(jié)果進行評估：若初始治療反應(yīng)好，可繼續(xù)維持以上方案或逐漸降階梯治療或逐漸停用抗菌藥物。若初始治療反應(yīng)差，往往病原學(xué)培養(yǎng)為MDR，則應(yīng)調(diào)整抗菌治療藥物或聯(lián)合治療。MDR神經(jīng)重癥肺炎抗感染治療銅綠假單胞菌鮑曼不動桿菌非多重耐藥MDRXDRPDR依據(jù)PK/PD理論選擇抗菌藥物濃度依賴性時間依賴性對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關(guān)氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類主要參數(shù)AUC0-24/MICCmax/MIC主要參數(shù)T>MIC和AUC/MIC藥代動力學(xué)與藥效學(xué)關(guān)系圖(PK/PD)時間：小時0Tmaxt1/2122410Cmax1/2Cmax10濃度：微克\毫升峰值濃度(Cmax)

峰值濃度/最低抑菌濃度（Cmax/MIC）

藥時曲線下面積/最抵抑菌濃度(AUC24/MIC)

最低抑菌濃度(MIC)

低于最低抑菌濃度(sub-MIC)

血藥濃度高于最低抑菌濃度的持續(xù)時限(T>MIC)濃度依賴與時間依賴抗菌藥殺菌曲線比較時間依賴性抗菌藥物

-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類4-5倍MIC時殺菌率即處于飽和殺菌作用主要依賴于接觸時間超過MIC時間是與臨床療效相關(guān)的主要參數(shù)Time>MIC為40％～70％的給藥間隔時，治愈率可達90％～100％?！哂贛IC時間’(占用藥間歇的%)頭孢菌素青霉素100020406080100020406080Craig.DiagnMicrobiolInfectDis1996;25:213–217肺炎鏈球菌感染動物的模型Mortalityafter4daysoftherapy(%)藥效學(xué)及藥代動力學(xué)重要參數(shù)

T>MIC’

40%與動物死亡率-時間依賴型的抗生素藥效學(xué)及藥代動力學(xué)重要參數(shù)

T>MIC’

40%與細菌清除率-時間依賴型的抗生素

-內(nèi)酰胺類大環(huán)內(nèi)酯類黃胺類

黃=肺炎球菌灰=流感嗜血桿菌020406080100020406080100‘T＞

MIC時間’（%)Craig&Andes.PediatrInfectDisJ1996;15:255–259肺炎鏈球菌感染動物的模型BacteriologicCure(%)4克q12h=8克/天“假說”，藥代動力學(xué)與給藥方法：

靜脈注射1g后的峰值=100mg/L,t1/2β=2小時,MIC=6.25mg/L,欲使24小時血藥濃度均

MIC024681012141618202224400200100502512.56.253.11.60|||||||||||||||||||||||齊魯醫(yī)院1克q8h=3克/天“假說”，藥代動力學(xué)與給藥方法：

靜脈注射1g后的峰值=100mg/L,t1/2β=2小時,MIC=6.25mg/L,欲使24小時血藥濃度均

MIC024681012141618202224400200100502512.56.253.11.60|||||||||||||||||||||||齊魯醫(yī)院0.5克q6h=2克/天“假說”，藥代動力學(xué)與給藥方法：靜脈注射1g后的峰值=100mg/L,t1/2β=2小時,MIC=6.25mg/L,欲使24小時血藥濃度均

MIC024681012141618202224（小時）400200100502512.56.253.11.60|||||||||||||||||||||||齊魯醫(yī)院256克qd=256克/天

“假說”，藥代動力學(xué)與給藥方法：

靜脈注射1g后的峰值=100mg/L,t1/2β=2小時,MIC=6.25mg/L,欲使24小時血藥濃度均

MIC024681012141618202224

2560064001600400100256.251.6|||||||||||||||||||||||齊魯醫(yī)院

時間依賴性抗菌藥物，當藥物濃度達到較高水平（4倍MIC）后，再增加濃度，并不能增加其殺菌作用。不同濃度的頭孢曲松對肺炎鏈球菌的體外殺菌曲線

β-內(nèi)酰胺類抗生素頭孢哌酮舒巴坦不同給藥間隔下療效比較T>MIC90(%)3gQ81.5gQ126gQ121.5gQ83gQ63gQ12最低抑菌濃度敏感

16中介17-63耐藥

64頭孢哌酮舒巴坦推薦劑量3gQ8h，細菌清除率在中介時也可保證療效頭孢哌酮舒巴坦推薦劑量3gQ6h，細菌清除率在耐藥時也可取得療效舒普深1.5g說明書；3.REITBERGDP,MARBLEDA,SCHULTZRW,etal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,1988,p.503-509；5.REITBERGDP,WHALLTJ,CHUNGM,etal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Jan.1988,p.42-46第二大類：濃度依賴性抗菌藥物氨基糖苷類、氟喹諾酮類、硝基咪唑類研究證明Cmax/MIC為8～10左右為最佳治療參數(shù)，但應(yīng)在安全范圍之內(nèi)24hAUC/MIC與療效相關(guān)對革蘭陽性、陰性菌均具有PAE

氨基糖苷類抗菌藥對治療細菌引起的嚴重感染有很好的療效，其抗菌譜廣，抗菌活性強，然而由于其耳、腎毒性較大，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。

PK/PD研究與個體化給藥方案和臨床治療藥物監(jiān)測研究的進步，開創(chuàng)了氨基糖苷類抗菌藥新的應(yīng)用前景，只要合理設(shè)計給藥方案，可以使氨基糖苷類抗生素較安全有效的應(yīng)用于臨床。氨基糖苷類藥物PK/PD研究慶大霉素對236例革蘭陰性桿菌感染的患者