中國炎癥性腸病治療藥物監(jiān)測專家共識意見(全文)

中國炎癥性腸病治療藥物監(jiān)測專家共識意見（全文）生物制劑和免疫調(diào)節(jié)劑是誘導(dǎo)和維持IBD疾病緩解的重要藥物。合適的藥物濃度對提高療效和減少不良反應(yīng)具有重要臨床意義。在IBD治療過程中進行治療藥物監(jiān)測(therapeuticdrugmonitoring，TDM)，可以最大限度優(yōu)化藥物使用，更好地指導(dǎo)治療策略的選擇。2017年美國胃腸病學(xué)會(AmericanGastroenterologicalAssociation，AGA)發(fā)布了IBD的TDM共識，澳大利亞也在同年發(fā)表了抗TNF-α制劑的TDM共識。近年來我國IBD患者逐漸增多，如何更好地結(jié)合我國實際情況進行優(yōu)化治療以達到最佳的治療效果，這已經(jīng)成為臨床醫(yī)師必須面對的常見問題。鑒于此，中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會炎癥性腸病學(xué)組組織我國IBD領(lǐng)域部分專家，于2018年8月24日在西安召開了IBD的TDM研討會，回顧國際和國內(nèi)有關(guān)IBD的TDM相關(guān)資料，達成以下我國IBD的TDM共識意見。一、抗TNF-α制劑的TDM(一)抗TNF-α制劑的TDM時機主動TDM：1.對于抗TNF-α制劑誘導(dǎo)緩解的患者，有條件的單位可定期進行TDM以指導(dǎo)患者管理。2.緩解期患者計劃停藥時，有條件的單位可進行TDM以指導(dǎo)臨床決策。被動TDM：1.對于原發(fā)無應(yīng)答的患者，建議進行TDM，以指導(dǎo)臨床決策。2.對于繼發(fā)失應(yīng)答的患者，建議進行TDM，以指導(dǎo)臨床決策。監(jiān)測時機和方法：盡可能在接近下次輸注英夫利西單克隆抗體(infliximab，IFX)之前進行藥物濃度和抗藥抗體(anti-drugantibodies)監(jiān)測；同一患者建議使用同一種檢測方法，以使前后的檢測結(jié)果更具可比性。抗TNF-α制劑治療IBD時TDM包括藥物濃度監(jiān)測和抗藥抗體監(jiān)測[\t"/CN311367201811/_blank"1]。臨床上實施TDM通常有2種方式，即被動TDM和主動TDM。被動TDM通常是對藥物療效欠佳或藥物失應(yīng)答的患者在疾病活動時進行的TDM。疾病活動根據(jù)臨床癥狀、血液生物化學(xué)、內(nèi)鏡或影像學(xué)指標進行判斷。主動TDM是指對緩解期患者常規(guī)按計劃進行TDM。1．對于采用抗TNF-α制劑誘導(dǎo)緩解的患者，有條件的單位可定期進行TDM以指導(dǎo)患者管理：6%～17%IFX規(guī)律治療的患者在治療過程中會產(chǎn)生抗英夫利西單克隆抗體抗體(antibodiestoinfliximab，ATI)[\t"/CN311367201811/_blank"2]，ATI的產(chǎn)生與患者繼發(fā)失應(yīng)答密切相關(guān)。IFX血藥濃度低可導(dǎo)致ATI的產(chǎn)生[\t"/CN311367201811/_blank"3]，對于IFX誘導(dǎo)和維持緩解的患者，進行主動TDM可識別血藥濃度低的患者，指導(dǎo)治療措施的調(diào)整。Lega等[\t"/CN311367201811/_blank"4]近期發(fā)表的研究結(jié)果顯示，對于IFX誘導(dǎo)緩解的患者，在進入維持治療期前，即開始IFX治療的第10周主動監(jiān)測IFX藥物濃度和ATI效價，根據(jù)結(jié)果調(diào)整IFX用量有利于維持IFX有效血藥濃度。同時，多項研究結(jié)果顯示維持治療期IFX血藥濃度可預(yù)測患者臨床結(jié)局，與患者生物學(xué)、內(nèi)鏡和組織學(xué)緩解密切相關(guān)[\t"/CN311367201811/_blank"5,\t"/CN311367201811/_blank"6,\t"/CN311367201811/_blank"7]。越來越多的研究顯示，定期的主動TDM比被動TDM可以為患者帶來更多的臨床獲益[\t"/CN311367201811/_blank"4,\t"/CN311367201811/_blank"8,\t"/CN311367201811/_blank"9,\t"/CN311367201811/_blank"10]，即便是對發(fā)生繼發(fā)失應(yīng)答的患者，實施被動TDM后再進行常規(guī)的主動TDM，亦可顯著降低治療失敗的概率[\t"/CN311367201811/_blank"9]。TAXIT研究結(jié)果顯示，根據(jù)主動TDM結(jié)果顯示的IFX血藥濃度不足或過高，相應(yīng)地增加或減少IFX用量，可達到提高患者的臨床緩解率，或節(jié)省治療費用的目的[\t"/CN311367201811/_blank"11]。雖然TAXIT研究的3年長期隨訪結(jié)果顯示，主動TDM組患者在黏膜愈合率、住院率和手術(shù)率等方面均未見優(yōu)勢，但是主動TDM組患者1年內(nèi)停止IFX治療的比例顯著低于對照組[\t"/CN311367201811/_blank"12]。根據(jù)目前的研究證據(jù)，基于主動TDM進行劑量優(yōu)化是合理的，但仍存在不少問題，有待進一步研究，例如遠期效果和TDM頻率等。2．緩解期患者計劃停藥時，有條件的單位可進行TDM以指導(dǎo)臨床決策：考慮長期使用IFX的經(jīng)濟負擔(dān)和發(fā)生不良事件的風(fēng)險，處于緩解期的IBD患者，特別是已經(jīng)達到黏膜愈合且生物學(xué)指標如CRP和(或)糞鈣衛(wèi)蛋白(fecalcalprotectin，F(xiàn)C)水平正常的患者，可考慮停用IFX治療。研究顯示，對于經(jīng)抗TNF制劑正規(guī)治療處于緩解期患者，如果檢測不到抗TNF制劑血藥濃度，說明患者維持緩解不依賴于抗TNF制劑的治療，可考慮停藥，這類患者停藥后的復(fù)發(fā)率較低[\t"/CN311367201811/_blank"13,\t"/CN311367201811/_blank"14]。3．對于原發(fā)無應(yīng)答的患者，建議進行TDM，以指導(dǎo)臨床決策：原發(fā)無應(yīng)答目前沒有標準的評估時間，一般是指開始抗TNF制劑誘導(dǎo)治療后的8～12周，患者的臨床癥狀和體征均未見顯著改善[\t"/CN311367201811/_blank"15]。IBD患者抗TNF制劑治療原發(fā)無應(yīng)答比例約為20%[\t"/CN311367201811/_blank"16]。對于IFX原發(fā)無應(yīng)答的患者，可能與下列因素有關(guān)：①劑量是否充足；②是否因免疫原性的原因?qū)е翧TI的產(chǎn)生；③是否疾病的發(fā)生涉及多種機制，需要聯(lián)合治療；④疾病的發(fā)生、發(fā)展主要不是TNF-α所介導(dǎo)[\t"/CN311367201811/_blank"17]。目前，對于原發(fā)無應(yīng)答患者進行TDM指導(dǎo)治療的研究不多，但如果TDM結(jié)果提示藥物濃度在治療窗內(nèi)，而患者疾病活動程度沒有明顯改善，則提示抗TNF制劑效果不佳，建議改用其他作用機制的藥物[\t"/CN311367201811/_blank"18,\t"/CN311367201811/_blank"19]。4．對于繼發(fā)失應(yīng)答的患者，建議進行TDM，以指導(dǎo)臨床決策：繼發(fā)失應(yīng)答是指對于誘導(dǎo)治療有應(yīng)答的患者，在維持治療階段出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)[\t"/CN311367201811/_blank"15]。繼發(fā)失應(yīng)答的患者進行TDM可指導(dǎo)治療方案的調(diào)整，根據(jù)藥物谷濃度(throughconcentration)和抗藥抗體水平，可采用轉(zhuǎn)換治療、強化藥物治療(增加藥物劑量、縮短間隔和聯(lián)用免疫抑制劑)的方法使患者再次獲得臨床應(yīng)答[\t"/CN311367201811/_blank"1,\t"/CN311367201811/_blank"20,\t"/CN311367201811/_blank"21,\t"/CN311367201811/_blank"22]。一項來自丹麥的研究顯示，在臨床失應(yīng)答時依據(jù)TDM結(jié)果調(diào)整治療策略與依據(jù)臨床經(jīng)驗調(diào)整策略具有相似的臨床緩解率，但前者醫(yī)療費用明顯降低[\t"/CN311367201811/_blank"20]。另一項研究也發(fā)現(xiàn)，對于繼發(fā)失應(yīng)答患者采用TDM指導(dǎo)治療決策相比經(jīng)驗性增加藥物劑量具有更好的費用/效益比[\t"/CN311367201811/_blank"21]。5．盡可能在接近下次輸注TNF-α制劑之前進行藥物濃度及抗藥抗體監(jiān)測；同一患者建議使用同一種檢測方法，以使前后的檢測結(jié)果更具可比性：抗TNF-α谷濃度通常指下次輸注前24h內(nèi)測定的藥物血濃度。固定監(jiān)測時間和使用相同檢測方法可以保持結(jié)果的可比性，以便判斷監(jiān)測結(jié)果的臨床意義。(二)如何根據(jù)TDM結(jié)果調(diào)整治療決策經(jīng)規(guī)范治療后仍處于活動期患者，可根據(jù)TDM結(jié)果調(diào)整治療策略：1.如果患者藥物谷濃度在治療窗內(nèi)，建議轉(zhuǎn)換其他作用機制的藥物。2.藥物谷濃度低于治療窗濃度，但未檢測到抗藥抗體或抗藥抗體效價較低，可增加抗TNF制劑劑量，或縮短用藥間隔，或聯(lián)用免疫抑制劑。3.藥物谷濃度不足，且抗藥抗體效價較高，建議轉(zhuǎn)換其他治療藥物。對于緩解期患者，根據(jù)TDM結(jié)果調(diào)整治療策略：1.藥物谷濃度在治療窗內(nèi)，維持當(dāng)前藥物和治療劑量不變。2.藥物谷濃度低于治療窗濃度，可結(jié)合臨床情況維持原治療劑量，或考慮給予停藥。3.藥物谷濃度過高，可結(jié)合臨床情況適當(dāng)減少藥物劑量。1．經(jīng)規(guī)范治療后仍處于活動期，如果患者藥物谷濃度足夠，則建議轉(zhuǎn)換其他作用機制的藥物：對于抗TNF制劑規(guī)范治療后仍處于活動期，且藥物谷濃度足夠的患者，考慮為作用機制相關(guān)的治療失敗。這類患者應(yīng)停止當(dāng)前的抗TNF制劑治療，考慮TNF在這類患者疾病發(fā)生、發(fā)展中不是主要介質(zhì)，因此改用其他抗TNF制劑的療效也可能不佳，推薦轉(zhuǎn)換其他作用機制的藥物[\t"/CN311367201811/_blank"1,\t"/CN311367201811/_blank"19,\t"/CN311367201811/_blank"22]。Yanai等[\t"/CN311367201811/_blank"23]研究顯示對于谷濃度足夠而處于疾病活動狀態(tài)的患者，轉(zhuǎn)換其他機制藥物時患者臨床改善，臨床獲益明顯。多項國際多中心研究均已證實，對于抗TNF制劑治療失敗的患者，改用其他作用機制的生物制劑如烏司奴單克隆抗體(ustekinumab，IL-12/IL-23抑制劑)和維多珠單克隆抗體(vedolizumab，抗α4β7整合素抗體)均具有很好的療效[\t"/CN311367201811/_blank"24,\t"/CN311367201811/_blank"25,\t"/CN311367201811/_blank"26,\t"/CN311367201811/_blank"27]。但我國目前只有抗TNF制劑被批準用于IBD的治療。2．經(jīng)規(guī)范治療后仍處于活動期，藥物谷濃度不足，但未檢測到抗藥抗體或抗藥抗體效價較低，可增加抗TNF制劑劑量，或縮短用藥間隔，或聯(lián)用免疫抑制劑：對于抗TNF制劑規(guī)范治療后仍處于活動期的患者，如果藥物谷濃度不足，抗藥抗體檢測顯示陰性，推薦采取增加藥物劑量或縮短治療間隔的方法。一項研究顯示，抗藥抗體效價與患者失應(yīng)答后強化治療結(jié)局呈負相關(guān)。有回顧性TDM研究顯示，藥物濃度不足且沒有抗藥抗體產(chǎn)生的IBD患者中，提高劑量之后有82%的患者重新獲得應(yīng)答[相對危險度(relativerisk，RR)＝1.71，95%CI

1.39～2.11][\t"/CN311367201811/_blank"28,\t"/CN311367201811/_blank"29,\t"/CN311367201811/_blank"30]。聯(lián)合免疫抑制劑可能通過免疫抑制劑對IBD的治療作用，如降低CRP，減輕炎癥負擔(dān)等提高IFX的血藥濃度。因為炎癥負擔(dān)重和CRP高等因素均可以加速IFX在體內(nèi)的清除，從而導(dǎo)致其血藥濃度過低[\t"/CN311367201811/_blank"31]。此外，聯(lián)合免疫抑制劑可降低患者ATI效價，改善患者應(yīng)答情況。對于已經(jīng)聯(lián)合免疫抑制劑治療的患者，可采用增加抗TNF劑量或縮短輸注間隔的方法以提高藥物濃度，改善患者應(yīng)答。IFX血藥濃度低可導(dǎo)致ATI的產(chǎn)生，通過增加劑量或縮短間隔，提高IFX血藥濃度可降低ATI效價，從而改善患者的臨床應(yīng)答[\t"/CN311367201811/_blank"32,\t"/CN311367201811/_blank"33,\t"/CN311367201811/_blank"34]。3．經(jīng)規(guī)范治療后仍處于活動期，藥物谷濃度不足，且抗藥抗體效價較高，建議轉(zhuǎn)換治療藥物：對于藥物谷濃度不足，抗藥抗體高效價的患者，推薦轉(zhuǎn)換藥物治療。一項回顧性TDM研究顯示抗TNF濃度低或檢測不到，且存在抗抗體的患者中，只有8%的患者在提高劑量后獲得應(yīng)答(RR＝0.26，95%CI

0.08～0.86)。另一項藥物轉(zhuǎn)換治療研究結(jié)果顯示，對于一種抗TNF制劑規(guī)范治療后失應(yīng)答的患者，在轉(zhuǎn)換另一種抗TNF制劑后治療仍是有效的。抗藥抗體陽性并不影響同種機制藥物轉(zhuǎn)換治療的療效，大量研究證實一種抗TNF制劑治療失敗的患者在轉(zhuǎn)換另一種抗TNF制劑治療后仍可獲得很好的臨床應(yīng)答。然而，對于這類患者也可轉(zhuǎn)換其他作用機制的藥物，以獲得較好的臨床療效[\t"/CN311367201811/_blank"35,\t"/CN311367201811/_blank"36,\t"/CN311367201811/_blank"37]?？筎NF制劑抗藥抗體平均產(chǎn)生率約為25%。對于這類患者在轉(zhuǎn)換相同機制的抗TNF制劑治療時，建議起始即聯(lián)合免疫抑制劑，或優(yōu)化免疫抑制劑的使用，以減少或避免抗藥抗體的產(chǎn)生[\t"/CN311367201811/_blank"34,\t"/CN311367201811/_blank"36]，增加患者臨床獲益的可能性。根據(jù)目前的文獻數(shù)據(jù)顯示，其他類別的生物制劑抗藥抗體的產(chǎn)生率均顯著低于抗TNF制劑，其中烏司奴單克隆抗體臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，患者52周抗藥抗體的產(chǎn)生率低于2.3%[\t"/CN311367201811/_blank"38,\t"/CN311367201811/_blank"39]。4．對于緩解期患者，藥物谷濃度足夠，維持當(dāng)前藥物和治療劑量不變：對于抗TNF制劑正規(guī)治療處于緩解狀態(tài)的患者，結(jié)合其疾病行為(如是否合并肛周病變等)[\t"/CN311367201811/_blank"40,\t"/CN311367201811/_blank"41]和治療目標(如黏膜愈合)[\t"/CN311367201811/_blank"7]，如果患者抗TNF制劑藥物谷濃度足夠，臨床療效滿意或達到治療目標，可維持當(dāng)前抗TNF制劑治療且保持劑量不變。5．對于緩解期患者，藥物谷濃度不足，可結(jié)合臨床情況維持原治療劑量，或考慮停藥：經(jīng)正規(guī)抗TNF制劑治療處于緩解狀態(tài)的患者，雖然有研究顯示對于藥物谷濃度不足的患者，可通過強化治療(無抗藥抗體患者)或免疫抑制劑聯(lián)合免疫抑制劑(抗藥抗體低效價患者)的方式提高患者的血藥濃度至目標范圍[\t"/CN311367201811/_blank"11,\t"/CN311367201811/_blank"34]，以預(yù)防抗藥抗體的產(chǎn)生或降低抗藥抗體效價，并降低繼發(fā)失效的可能性，尤其是對伴有高危因素的患者，調(diào)整治療可能是必要的[\t"/CN311367201811/_blank"20]。然而，血藥濃度并不能解釋所有的臨床療效，目前依據(jù)主動TDM結(jié)果對處于緩解期的患者采取強化治療的策略還缺乏充分的文獻證據(jù)，所以建議結(jié)合臨床實際情況維持原治療劑量。有研究顯示，對于抗TNF制劑治療平均(22.7±12.4)個月的患者，監(jiān)測血藥濃度后再停藥，經(jīng)12個月的隨訪，停藥前可檢測到抗TNF制劑血藥濃度組的1年復(fù)發(fā)率為80%，檢測不到抗TNF制劑血藥濃度組為32%(OR＝8.4,95%CI

2.2～32,

P＝0.002)[\t"/CN311367201811/_blank"13]。另一項研究提示停用IFX時谷濃度低于6μg/mL的緩解期患者更易獲得停藥后的長期臨床緩解，提示患者需要維持緩解的血藥濃度越高，停藥后更易復(fù)發(fā)[\t"/CN311367201811/_blank"14]。因此，經(jīng)抗TNF制劑正規(guī)治療處于緩解期維持治療患者，如果檢測不到抗TNF制劑血藥濃度或血藥濃度較低，說明患者維持緩解不依賴于抗TNF制劑的治療，可考慮給予停藥。(三)TDM藥物谷濃度和抗藥抗體效價建議(\t"/CN311367201811/_blank"圖1)圖1炎癥性腸病治療藥物監(jiān)測和抗藥抗體效價建議藥物谷濃度：IFX有效谷濃度為3～7μg/mL，在有效的谷濃度范圍內(nèi)，濃度越高臨床結(jié)局越好?？顾幙贵w效價：臨床應(yīng)根據(jù)不同的檢測方法定義ATI低效價和高效價。ATI可能是一過性的，需要重復(fù)檢測。1．IFX有效谷濃度為3～7μg/mL，在有效的谷濃度范圍內(nèi)，濃度越高臨床結(jié)局越好：IFX有效谷濃度推薦為3～7μg/mL。TAXIT研究觀察了主動TDM給患者帶來的臨床獲益，試驗中將IFX目標谷濃度設(shè)定在3～7μg/mL[\t"/CN311367201811/_blank"11]。對于谷濃度不足3μg/mL的患者，采取優(yōu)化治療的方式提高IFX谷濃度。經(jīng)過優(yōu)化治療，患者的臨床緩解率從65%提高至88%(P＝0.02)[\t"/CN311367201811/_blank"11]。在有效的谷濃度范圍內(nèi)，濃度越高臨床結(jié)局越好，超過有效谷濃度之后臨床結(jié)局不隨濃度升高而改善[\t"/CN311367201811/_blank"42]。目前預(yù)測IFX臨床失效的谷濃度還不確定，研究顯示IFX谷濃度<0.5μg/mL,患者發(fā)生失應(yīng)答的靈敏度為86%，特異度為85%。然而不同的治療目標需要的谷濃度可能不同。一項研究顯示，IFX谷濃度為2.2、9.7和9.8μg/mL，分別與患者血液生物化學(xué)、內(nèi)鏡和組織學(xué)緩解相關(guān)。要達到臨床緩解、CRP正常、FC<50μg/g，患者IFX谷濃度需要高于僅臨床緩解患者(5.9比2.1μg/mL)。對于伴有肛周瘺管的患者，研究顯示患者達到瘺管愈合需要的IFX谷濃度要>10μg/mL，甚至可能要高于20μg/mL的谷濃度[\t"/CN311367201811/_blank"40,\t"/CN311367201811/_blank"41]。2．應(yīng)根據(jù)不同的檢測方法定義ATI低效價和高效價；ATI可能是一過性的，需要重復(fù)檢測：對于ATI的檢測值，目前沒有統(tǒng)一標準。不同試劑盒對抗藥抗體檢測結(jié)果有差異，也缺乏統(tǒng)一的臨床相關(guān)抗藥抗體濃度的閾值。IFX抗藥抗體檢測應(yīng)根據(jù)不同的檢測方法界定高效價或低效價。需注意的是，有一部分抗藥抗體的產(chǎn)生是一過性的，通常為較低效價，稱為短暫性抗藥抗體(transientantibodiestoinfliximab)。短暫性抗藥抗體可自行消失且與藥物的臨床療效無關(guān)，不會導(dǎo)致患者出現(xiàn)繼發(fā)性失應(yīng)答。對于臨床檢測顯示高效價的患者，建議重復(fù)檢測。重復(fù)時間推薦在下次輸注前，短暫性抗藥抗體的效價可發(fā)生改變，而持續(xù)性抗藥抗體的效價多維持不變[\t"/CN311367201811/_blank"2]，應(yīng)根據(jù)2次的檢查結(jié)果進行判斷。此外，抗藥抗體一般于IFX輸注4次后出現(xiàn)，檢測時間不應(yīng)早于14周[\t"/CN311367201811/_blank"42,\t"/CN311367201811/_blank"43,\t"/CN311367201811/_blank"44]。二、巰嘌呤類藥物的藥物治療監(jiān)測(一)巰嘌呤類藥物的藥物治療監(jiān)測指標不良反應(yīng)相關(guān)指標：1.硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(thiopurinesmethyltransferase,TPMT)基因型預(yù)測骨髓抑制特異性高，但在漢族人群其靈敏性很低，不常規(guī)推薦，有條件的單位可以檢測此指標，應(yīng)用時須充分認識此局限性。2.有條件情況下，推薦進行NUDT15基因多態(tài)性檢測，對預(yù)測包括我國在內(nèi)的亞洲人群使用嘌呤類藥物后發(fā)生骨髓抑制風(fēng)險的靈敏性與特異性高。療效監(jiān)測：對嘌呤類免疫抑制劑藥物劑量穩(wěn)定后1個月，或治療足夠療程后仍處于疾病活動期，或出現(xiàn)可能與巰基嘌呤相關(guān)不良反應(yīng)時，建議行6-巰基嘌呤核苷酸(6-thioguaninenucleotides，6-TGN)藥物濃度測定指導(dǎo)調(diào)整劑量。1．TPMT基因型檢測在漢族人群中靈敏性很低，不常規(guī)推薦；有條件情況下，可進行NUDT15基因多態(tài)性檢測：硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤是IBD維持緩解最常用的藥物。該類藥物治療IBD存在量效關(guān)系，血藥濃度不足會影響療效。但該藥不良反應(yīng)常見，藥物濃度過高可增加藥物不良反應(yīng)風(fēng)險，應(yīng)在嚴密監(jiān)測下應(yīng)用。巰嘌呤類藥物最常見和對患者危害最大的不良反應(yīng)為骨髓抑制，據(jù)報道在中國IBD患者的發(fā)生率約為15%[\t"/CN311367201811/_blank"45]。AGA藥物治療監(jiān)測共識意見推薦在使用硫唑嘌呤前檢查TPMT基因型，對基因突變者避免使用或在嚴密監(jiān)測下減量使用[\t"/CN311367201811/_blank"1]。TPMT基因型預(yù)測骨髓抑制特異性高，但靈敏性低，尤其是在漢族人群中更低[\t"/CN311367201811/_blank"46,\t"/CN311367201811/_blank"47,\t"/CN311367201811/_blank"48,\t"/CN311367201811/_blank"49,\t"/CN311367201811/_blank"50]，因此不建議作為常規(guī)檢測。有條件的單位可以檢測此指標，但應(yīng)用時須充分認識此局限性。近年韓國學(xué)者率先發(fā)現(xiàn)NUDT15基因型與嘌呤誘導(dǎo)的早期白細胞減少顯著相關(guān)(OR＝35.6，P＝4.88×10－94)，其預(yù)測嘌呤誘導(dǎo)的早期白細胞減少靈敏度和特異度分別高達89.4%和93.2%。而相應(yīng)的TPMT檢測特異度盡管高達97.6%，但其靈敏度僅為12.1%[\t"/CN311367201811/_blank"51]。隨后日本和中國學(xué)者亦證實了NUDT15基因型變異對日本和中國人群使用嘌呤類藥物骨髓抑制的預(yù)測價值[\t"/CN311367201811/_blank"52,\t"/CN311367201811/_blank"53,\t"/CN311367201811/_blank"54]。因此建議在有條件情況下，使用硫唑嘌呤前可進行NUDT15基因多態(tài)性檢測。2．對嘌呤類免疫抑制劑藥物劑量穩(wěn)定后1個月，或治療足夠療程后仍處于疾病活動期，或出現(xiàn)可能與巰基嘌呤相關(guān)不良反應(yīng)時，建議行6-TGN藥物濃度測定指導(dǎo)調(diào)整劑量