膿毒癥的凝血紊亂

膿毒癥的凝血紊亂什么是膿毒癥膿毒癥（Sepsis3.0）膿毒癥新定義：是宿主對感染的反應(yīng)失調(diào)，產(chǎn)生危及生命的器官功能損害。舊SIRS可能僅僅反映適當(dāng)?shù)乃拗鞣磻?yīng)，而不是失調(diào)的反應(yīng)病理機(jī)制為感染及其伴隨的炎癥反應(yīng)新強(qiáng)調(diào)了感染導(dǎo)致宿主產(chǎn)生內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡，存在潛在致命風(fēng)險膿毒癥可引起器官功能障礙，提示其病理機(jī)制更為復(fù)雜SIRSSepsisSevereSepsisSepticShock過去膿毒癥定義非特異性損傷引起的臨床反應(yīng)，滿足

2條標(biāo)準(zhǔn):體溫：T>38Cor<36C心率：>90bpm呼吸：>20bpm白細(xì)胞計數(shù)：>12,000/mm3或<4,000/mm3或

幼稚桿狀核粒細(xì)胞>10%膿毒癥:SIRS+可疑或明確的感染（缺乏特異性和敏感性！不能反應(yīng)器官功能障礙?。┠摱拘孕菘?嚴(yán)重感染導(dǎo)致的循環(huán)衰竭，表現(xiàn)為經(jīng)充分液體復(fù)蘇仍不能糾正的組織低灌注和低血壓。A.基于SIRS的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的局限性對膿毒癥病生理學(xué)機(jī)制認(rèn)識不足SIRS反應(yīng)機(jī)體對感染產(chǎn)生的適度炎癥反應(yīng)，不具有損傷性膿毒癥強(qiáng)調(diào)宿主對感染的反應(yīng)失調(diào)，產(chǎn)生器官功能損害缺乏特異性SIRS不止由感染引起（創(chuàng)傷、應(yīng)激等）缺乏敏感性有研究顯示，感染伴發(fā)器官功能衰竭的患者中，1/8患者并不符合SIRS診斷標(biāo)準(zhǔn)感染器官功能障礙膿毒癥SOFA≥2分B.膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)（Sepsis3.0）SOFA評分2分或以上代表器官障礙普通醫(yī)院疑似感染患者SOFA≥2時，病死率可達(dá)10%B.序貫性器官功能衰竭評估（SOFA）B.膿毒癥的篩查快速SOFA（qSOFA）格拉斯哥評分13分以下收縮壓100mmHg以下(1mmHg=0.133kPa)呼吸頻率22次/分以上以上3項中符合2項，與完全的SOFA評分類似?？纱才钥焖僦貜?fù)評價感染患者是否可能有不良預(yù)后凝血功能障礙凝血機(jī)制發(fā)生率檢測方法治療進(jìn)展膿毒癥凝血機(jī)制研究一直以來，有關(guān)膿毒癥其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及機(jī)體多臟器功能改變。其中凝血功能障礙就是其中之一。膿毒癥時的凝血功能障礙彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）是最嚴(yán)重的凝血功能紊亂，也是膿毒癥進(jìn)展至MODS的重要機(jī)制之一。膿毒癥時由于多種促炎因子和抗炎因子的釋放，激活了凝血系統(tǒng)。同時，生理性抗凝系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)受到不同程度的抑制，使血液處于高凝狀態(tài)，導(dǎo)致微血管內(nèi)微血栓形成和微循環(huán)障礙，進(jìn)一步發(fā)展至嚴(yán)重膿毒癥。

促凝上調(diào)

抗凝

抗纖溶作用

內(nèi)皮損傷膿毒癥血栓形成的機(jī)制

促凝上調(diào)是由于膿毒癥中組織因子和炎癥因子之間的相互作用形成。組織因子的表達(dá)后，炎癥因子如腫瘤壞死因子（TNF），IL-1，IL-6激活，然后炎癥因子抑制自身抗凝劑且導(dǎo)致內(nèi)皮損傷。血液中的內(nèi)毒素（LPS）在15分鐘內(nèi)即可引起血管內(nèi)皮損傷，這將損害關(guān)鍵抗凝血機(jī)制。促凝上調(diào)

活化蛋白C（APC）是一種強(qiáng)效的抗凝血劑，也有促進(jìn)纖溶反應(yīng)和抗炎的特性。膿毒癥中APC功能紊亂是早期的高凝狀態(tài)的一個重要原因。凝血酶與凝血酶調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合可激活PC。

嚴(yán)重膿毒癥時，由于凝血酶的持續(xù)形成，抗凝血酶（AT）的合成明顯下調(diào)且消耗顯著增多。此外，內(nèi)皮細(xì)胞膜結(jié)合的類肝素黏多糖被炎癥因子降低，這種減少進(jìn)一步限制了AT的生物活性?？鼓?/p>

活化的內(nèi)皮細(xì)胞和血小板均可以表達(dá)纖溶酶原激活物抑制物（PAI）。炎性因子如TNF-α，IL-1和IL-6可顯著降低血栓調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)，繼而引起APC減少。缺乏APC抑制PAI，血栓的穩(wěn)定性增加。

抗纖溶作用

內(nèi)皮細(xì)胞的表面是一層帶負(fù)電荷的糖蛋白，被稱為“糖被”。完整的糖被有豐富的肝素硫酸鹽供應(yīng)，可排斥循環(huán)中的血小板，具有抗凝作用。

膿毒癥中血栓調(diào)節(jié)蛋白等膜蛋白表達(dá)下降，致使炎癥因子介導(dǎo)早期高凝狀態(tài)。內(nèi)毒素引起的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡導(dǎo)致組蛋白的釋放，加重炎癥，促進(jìn)血栓形成。血管內(nèi)皮細(xì)胞破壞可引起血小板快速粘附，導(dǎo)致微血管血栓形成。內(nèi)皮損傷血漿源性的常規(guī)凝血試驗是目前臨床評價凝血功能的主要方法，但從理論上講，血栓彈力測定（TEM）可以讓臨床醫(yī)生更直接的了解體內(nèi)凝血情況。TEM的特異性高，反應(yīng)凝血不同階段血漿成分、細(xì)胞成分對凝血的影響，以定性、定量指標(biāo)綜合評估凝血過程的全貌。檢測方法血栓彈力圖儀治療進(jìn)展組織因子途徑抑制物（TFPI）抗凝血酶（AT）血栓調(diào)節(jié)蛋白（CD141）細(xì)胞凋亡血必凈

TFPI在膿毒癥時迅速消耗。早期關(guān)于TFPI替代物效果的研究表明，患者的INR大于1.2，死亡率沒有改變，但不良出血事件增加。2011年，Wunderink等人公布了一項大型安慰劑對照研究的結(jié)果，對CAP患者應(yīng)用重組TFPI治療對生存率沒有獲益，但有明顯改善凝血功能。組織因子途徑抑制物（TFPI）

日本DIC醫(yī)學(xué)委員會使用一個前瞻性的隨機(jī)對照研究來評估AT。DIC患者應(yīng)用AT治療超過3天，DIC評分好轉(zhuǎn)明顯，并且沒有增加出血事件。

在一個非隨機(jī)的大型研究，Iba等人發(fā)現(xiàn)存在AT活性低和膿毒癥的患者，大劑量AT（AT3000IU/天）可以改善患者的存活率（AT150065.2%，AT300074.7%）。這些研究均使用DIC評分系統(tǒng)確定顯性DIC和適當(dāng)抗凝治療時機(jī)。抗凝血酶

重組人可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白(recombinanthumansolublethrombomodulin，rh－TM)是目前最有希望用于嚴(yán)重膿毒癥治療的藥物，其最主要的作用機(jī)制是通過蛋白C系統(tǒng)發(fā)揮抗凝功能。2015年曾有一項薈萃分析總結(jié)2011—2013年的3項RCT研究及9項觀察性研究發(fā)現(xiàn)，rh－TM可以降低膿毒癥誘導(dǎo)DIC的28d病死率。此后有很多關(guān)于rh－TM在膿毒癥救治中的動物實驗和回顧性研究，均提示其在膿毒癥及合并癥(DIC、ARDS等)中的顯著作用。血栓調(diào)節(jié)蛋白膿毒癥小鼠模型應(yīng)用IL-7治療的研究已經(jīng)證明有利于降低CD4和CD8T細(xì)胞的凋亡和改善免疫功能。IL-7具有的抗凋亡功能對白細(xì)胞生存來說是必不可少的。靶向細(xì)胞程序性死亡可能降低炎性組蛋白和HMGB1被釋放到感染患者的血液循環(huán)中。免疫調(diào)節(jié)研究進(jìn)一步強(qiáng)化凝血和炎癥之間的聯(lián)系。細(xì)胞凋亡研究表明，血必凈注射液對膿毒癥患者血管內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用。血必凈可保護(hù)受損的內(nèi)皮細(xì)胞，改善微循環(huán)。降低血漿血栓調(diào)節(jié)蛋白及血管性血友病因子的含量，改善患者臨床生化指標(biāo)及病情，降低危重患者多器官功能障礙綜合征的發(fā)生率。血必凈膿毒癥凝血反應(yīng)是一柄“雙刃劍”。膿毒癥相關(guān)的凝血功能紊亂既是機(jī)體對抗病原微生物的免疫防