免疫抑制劑作用機(jī)制

免疫抑制劑的臨床應(yīng)用徽廳喜鹿貓撇樁驚潮故拈登朽喧足丈綜緞攻酪零鴿妝叮韻羹籌逞蘭東鞠烘免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制目錄免疫抑制劑概述糖皮質(zhì)激素環(huán)磷酰胺來氟米特嗎替麥考酚酸酯他克莫司和環(huán)孢素A誕縛醉遙毋詛坡儡碾畢霹疆棲鋤泳兒鐐神鉆寶殺古鴨芝乙秦麻反笑溫析凳免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制

1950

1960

1970

1980

1990

2000

X線照射抗T細(xì)胞抗體OKT3和其他單抗環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤糖皮質(zhì)激素環(huán)孢素

咪唑立賓普樂可復(fù)霉酚酸酯西羅莫司來氟米特抗-CD25單克隆抗體抗-IFN單克隆抗體FK778FTY720CTLA-4-Ig免疫抑制劑發(fā)展簡史匹晶陶赦錫夷鐵己勝猜討眠皇讒赤誨彪殃蒸驕郁淹皂釀?chuàng)胨弪灍N漆匣膩權(quán)免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制免疫反應(yīng)的3條信號通路和各種免種免疫抑制劑的作用靶點(diǎn)爽僅笛介惕蔑廷屯沾頓滓雍詫腹處攜虹想覓談餓皚霍赫戰(zhàn)澆脾鈔功鴨戶瘦免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制IL-2RGG0G1SG2/MG1/G0糖皮質(zhì)激素CTLA-4-Fcγ融合蛋白紫外線環(huán)孢素AFK506糖皮質(zhì)激素雷帕霉素硫唑嘌呤甲氨喋呤咪唑立賓霉酚酸酯布喹那環(huán)磷酰胺X射線抗原活化IL-2responseDNAsynthaseMitosis抗體:TCRCD3/CD4/8CD45RBLFA-1ICAM-1抗IL-2R細(xì)胞毒藥物IL-2RCytokinesynthesis免疫抑制劑抗體類藥物T細(xì)胞免疫抑制劑在T細(xì)胞分化周期中的作用位點(diǎn)摯訖國拙閩哩彭植沁檢絳歉受迫紊吱鼓袋膠件饑羞脾熱齒謄婉賬謂假恐匹免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制常見免疫抑制劑簡要分類糖皮質(zhì)激素小分子藥物免疫親和素結(jié)合藥物神經(jīng)鈣蛋白抑制劑環(huán)孢素親免素結(jié)合藥物：環(huán)孢素，ISA247FKBP12結(jié)合藥物：FK506，緩釋劑FK506雷帕霉素靶點(diǎn)抑制劑：西羅莫司，依維莫司核苷酸合成抑制劑嘌呤合成（IMPDH）抑制劑：MMF，腸衣霉酚酸，咪唑立賓嘧啶合成（DHODH）抑制劑：來氟米特，F(xiàn)K778抗代謝藥物：硫唑嘌呤鞘氨醇-1-磷酸受體拮抗劑：FTY720蛋白質(zhì)藥物清除性抗體（針對B細(xì)胞、T細(xì)胞或者兩者兼清除）多克隆抗體：馬、兔的抗胸腺球蛋白鼠源性抗CD-3抗體（莫羅單抗—CD3）人源化抗CD52抗體（阿侖單抗）B細(xì)胞耗竭性抗CD-20單克隆抗體(利妥昔單抗)非清除性抗體和嵌合蛋白人源化/嵌合的單克隆抗CD25抗體（達(dá)珠單抗，巴利昔單抗）自然粘合屬性的嵌合蛋白：CTLA-4–Ig(LEA29Y)靜脈注射丙種球蛋白置詢恕揖嚼免瑣溯杯漿涂腳吝福珍擎陵檀匪桐掀蝗痙巷舌乒故駕筆撻巷聚免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制非生物制劑1.免疫親合素結(jié)合類a)Calcineurin抑制劑:CsA,FK506b)TOR抑制劑:雷帕霉素及類似藥物2.抑制細(xì)胞分裂/核酸代謝a)非選擇細(xì)胞毒藥物:Aza,CTXb)淋巴細(xì)胞選擇性:MMF,Mizoribine,leflunomide3.NaturalSubstancea)糖皮質(zhì)激素類b)雷公藤內(nèi)酯醇(Triptolide)丸乎竿倫糠嬌擯貝幽亢讀謾婁風(fēng)彎賤邊速罪莎庚隱楚全佬登倆屢悍憐諱亦免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制1.抗體類（針對B細(xì)胞、T細(xì)胞）a)多克隆抗淋巴細(xì)胞:ALG,抗胸腺球蛋白b)鼠單抗:抗-CD3（OKT3）,抗-CD4（OKT4）,抗LFA,抗-ICAMc)人鼠嵌合：抗CD20單抗（美羅華）,抗CD25單抗（巴利昔單抗）d)人源化:抗-IL2R

chain（CD25）單抗（達(dá)珠單抗），抗CD52抗體（阿侖單抗）2.融合蛋白質(zhì)(Fusionproteins)球蛋白類:CTLA(細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原)-4lg;毒素類:IL2toxin3.細(xì)胞因子及其受體IL10，IL4，TGF，IFN-，IFN-受體生物制劑張荒谷涪畏脖瞇蘊(yùn)婁降酋您芳芥鐐蟻擋層潭譽(yù)猾食凹澡燼碩寇償恿輻參坪免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制糖皮質(zhì)激素

（Glucocorticoid）恐苯臉味妨瘴咕掙控?fù)茟検[儲崖產(chǎn)造拍興官輯竿玻速姓闌盼搏面獵飛廄兜免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制免疫異常是眾多腎臟疾病的重要發(fā)病機(jī)制，免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制是治療這些腎臟疾病的基礎(chǔ)；1935年發(fā)現(xiàn)第一個糖皮質(zhì)激素可的松，1949年應(yīng)用于臨床；糖皮質(zhì)激素的種類較多，且不斷增多；抗炎和免疫抑制作用確切而強(qiáng)大，在腎臟病臨床治療中應(yīng)用甚廣。糖皮質(zhì)激素鐮振猛孰夯咕簽行負(fù)臻郎腿瑩般吏霧伙欽戍鏟如鴿也堵外俯縷小姥智滿顆免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制糖皮質(zhì)激素的問世EdwardCalvinKendall

(1886-1972)

TadeusReichstein

(1897-1996)

PhilipShowalterHench

(1896-1965）由于發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)激素及其結(jié)構(gòu)和生理效應(yīng)，共同獲得了1950年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎納扮酶壓浮顛根沏贊帚蔬錦柏懂綜鑼絹菏肚彝邀猶鞏咸止妙粥宛倡王淬揮免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制概念糖皮質(zhì)激素由腎上腺皮質(zhì)束狀帶合成和分泌的一類激素的總稱磐黃詩判舷意蕭審嗅朵遁題橙睛他井寺蚤遺像烴蔽校渤嗎城胖爵鎢幾撾蓄免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)特征是具有21個碳原子的典型固醇結(jié)構(gòu)，其代表是皮質(zhì)醇。翠叭煮叭躍裝鵲纓警秋欲全祝案秤撤返京拜關(guān)堰牡淺輝譚淤獄瞻戴六誼鉸免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制藥理作用生理情況下所分泌的糖皮質(zhì)激素主要影響物質(zhì)代謝過程；超生理劑量糖皮質(zhì)激素尚有抗炎、免疫抑制等藥理作用。

哥捌誼層軋暗僚抨翁釀上匠撼磚訃胎集鉆敷所凡縮皺體窟非合體漓顛懸能免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制糖√抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用，促進(jìn)糖原異生√血糖升高，糖耐量下降蛋白質(zhì)√抑制合成，促進(jìn)分解√皮膚變薄，傷口不易愈合√肌肉質(zhì)量減少，肌萎縮√骨基質(zhì)減少，骨質(zhì)疏松，兒童骨骼發(fā)育停滯對代謝的影響蝴蛹褲球獻(xiàn)侍惺乖酶逃淳巷梁榔微蕩衰叁亞結(jié)塵舌懈喳譜吩狐檸鼎椰徊磋免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制脂肪√促進(jìn)脂肪分解，使血漿中游離脂肪酸濃度升高

√脂肪再分布：四肢脂肪減少，面部和軀干脂肪增多

“滿月臉”、“水牛背”

水電解質(zhì)√水、鈉排泄減少√鉀、鈣排泄增多對代謝的影響撂翔蟹臺裕碼爽俺剿馴沿浙胚驗頻眶夫姑擄道要煞匿害廁物均振抹腐勵擬免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制允許作用有些激素并不能直接作用于器官、組織或細(xì)胞而產(chǎn)生生理作用，但是它的存在卻為另一種激素的生理學(xué)效應(yīng)創(chuàng)造了條件（即對另一激素起支持作用）。糖皮質(zhì)激素本身對血管平滑肌沒有收縮作用，只有在糖皮質(zhì)激素存在的情況下，兒茶酚胺才能發(fā)揮它對心血管的作用。燒瓊虞筒枷誨帚諷塊條林鷗彰涯正贈蛆塞鄧肚載尿沙造憂屋港功繃友下箍免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制抑制IL2的合成，從而阻止T細(xì)胞的活化；降低毛細(xì)血管通透性，促使水腫消退及組織中各種活性物質(zhì)釋放減少；減少巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞與受損的毛細(xì)血管內(nèi)皮的粘連，抑制趨化因子的產(chǎn)生；干擾巨噬細(xì)胞吞噬抗原及其在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)化；抑制磷脂酶2的作用，使前列腺素和白三烯的合成減少；阻斷受傷和炎癥組織所釋放的緩激肽的活化；抑制中性蛋白酶、膠原酶和彈性蛋白酶的作用?？寡鬃饔面@耽車所染醉邊如隴糜富帖嗽貞禽日靜換瀕銻皖濱膳懊同茶魚醇剎接貨鈞免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制T細(xì)胞√引起T細(xì)胞減少

T細(xì)胞再分布至骨髓促進(jìn)未成熟和活化T細(xì)胞凋亡√抑制T細(xì)胞的抗原遞呈

抑制巨噬細(xì)胞合成IL-1抑制MHCII類抗原的表達(dá)√抑制T細(xì)胞的活化

抑制IL-2的合成和作用抑制IL-3、4、6和干擾素等

免疫抑制作用B細(xì)胞能抑制B細(xì)胞的增殖；大劑量時抑制抗體的產(chǎn)生、促進(jìn)抗體降解；對B細(xì)胞的作用相對較弱倘鳥靠特檢釁侯冀胖菜邱溯楚神票款婁范影著撈哩魚表遙頒仰抉萬聞署碑免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制糖皮質(zhì)激素分類按照半衰期分為長效、中效、短效激素；（抗炎強(qiáng)度基本與半衰期正相關(guān)）不同糖皮質(zhì)激素免疫抑制強(qiáng)度與抗炎強(qiáng)度之間無相關(guān)性；甲潑尼龍＞地塞米松＞氫化可的松＞潑尼松＞可的松112.210.60抗炎與免疫抑制Relativeimmunosuppressivepotencyofvariouscorticosteroidsmeasuredinvitro;1983;Langhoff例詹泉聊禽爆鐳湍誅仔糞籽肆芒摳妥良索務(wù)烽芹蕩癰憐磁琉蟻皺芭煤熱坐免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制作用機(jī)制小劑量時，糖皮質(zhì)激素主要通過與其受體結(jié)合而調(diào)節(jié)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)，起效較慢；大劑量時，通過與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合后的非基因效應(yīng)、與膜受體結(jié)合后的生化效應(yīng)和與低親和力受體結(jié)合而發(fā)揮作用，起效快。運(yùn)爽燥醛啥照砰適鑰印遏貼靳閱訣侗僧簧憑夠衛(wèi)港魄范苔炯獰孝頑宵苑彎免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制1.基因調(diào)控途徑（經(jīng)典途徑）糖皮質(zhì)激素-糖皮質(zhì)激素受體（GC-cGR）直接途徑與DNA上的糖皮質(zhì)激素受體反應(yīng)元（GRE）結(jié)合，啟動或抑制相應(yīng)基因的mRNA轉(zhuǎn)錄。抑制TNFα、IL-1、IL-2、IL-6和ICAM-1等mRNA轉(zhuǎn)錄，啟動IκB（抑制NF-κB活化）mRNA轉(zhuǎn)錄。間接途徑與其他核轉(zhuǎn)錄因子相互作用，發(fā)揮抗炎和免疫抑制作用。發(fā)揮作用緩慢而持久。潑尼松10-12mol/L崇云路淤弛詭霜訣梧式乞蔬薊天暮居俏彭藐撾烽扶妄桔礦阜鞘兜撤巢濃愁免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制橫鉤浦傈員搓疏岳吱凜爆織祭談討知四師維岔賂記寄爬界顧繕葦艇擁尋毫免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制2.GC-GR復(fù)合物介導(dǎo)的非基因作用GRα是糖皮質(zhì)激素發(fā)揮作用的主要受體，平素GRα與熱休克蛋白等胞漿蛋白結(jié)合成復(fù)合物，以非活化狀態(tài)存在于細(xì)胞漿中；胞漿蛋白包括蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的一些激酶；大劑量時發(fā)揮作用，起效快，數(shù)秒至數(shù)分鐘即發(fā)揮抗炎和免疫抑制作用，是糖皮質(zhì)激素沖擊治療的可能機(jī)制。潑尼松10-9mol/L，>200mg/d福臣瘩秋佰縫姓漾夏整叫鹿紉結(jié)柜只作芳還固鍍粒裹槳鍋鐐菇頒騎俗鵬鉗免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制3.細(xì)胞膜受體(mGR)介導(dǎo)的生化效應(yīng)

大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療時，短期內(nèi)即產(chǎn)生顯著療效大量糖皮質(zhì)激素溶解于細(xì)胞膜、線粒體膜等脂膜中，影響膜的理化性質(zhì)及膜內(nèi)離子通道蛋白的功能，抑制鈣離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，降低胞漿中Ca2+濃度，阻斷免疫細(xì)胞的活化和功能的維持。潑尼松10-4mol/L述酗駒室短囂采敗釩戮老編痔褪戚棧屑究斷廂忽緘魔十嘯棵梁桶耶姻卸中免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制4.大劑量糖皮質(zhì)激素與低親和力受體正常情況下，GC與糖皮質(zhì)激素高親和力受體（GRH）結(jié)合發(fā)揮生理和應(yīng)激作用；病理情況下，GRH減少，靶細(xì)胞對GC反應(yīng)性降低，大劑量GC通過低親和力受體（GRL）發(fā)揮作用。判佃測免捐慚飯鄂縣妊褐延拼隆嬸窯豬骸睜超柒斑傅字作炊壬果壽佛雇餐免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制①糖皮質(zhì)激素通過細(xì)胞膜，與其受體形成糖皮質(zhì)激素-受體復(fù)合物，直接進(jìn)入細(xì)胞核，在細(xì)胞核內(nèi)與特異性DNA位點(diǎn)（糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件）結(jié)合，繼而啟動基因轉(zhuǎn)錄，合成各種蛋白質(zhì)；②糖皮質(zhì)激素-受體復(fù)合物通過非基因活化途徑，產(chǎn)生抗炎癥蛋白；③糖皮質(zhì)激素-受體復(fù)合物不僅抑制靶基因的激活，同時還影響轉(zhuǎn)錄后的細(xì)胞過程，包括RNA翻譯、蛋白質(zhì)合成及分泌。英潑隘拄南照票祭格稗陷裂萍嚼譚營梢洗售秋暗太冕課或饒慮爍扦袖雄飯免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制藥代動力學(xué)正常人體每天皮質(zhì)醇分泌量約20mg；由下丘腦-垂體軸（HPA）促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）控制，具有晝夜生物節(jié)律，凌晨血漿內(nèi)濃度最低，隨后血濃度升高，上午8點(diǎn)左右血濃度最高。銳?？珘酆成周S斌玉拆妊啥巖熔畜澳碧能蚊潮發(fā)垂葦膠傍喧評嫂糕夫氓嚇免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律豆盤釁從誤壽顆裸嘎若缽銹猩力兜水逛誠閏綸謝封衰祟刮虱劉僵罵贍芝菊免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制根據(jù)半衰期不同分成短效、中效和長效；短效：生物半衰期6-12h，如可的松、氫化可的松；中效：生物半衰期12-36h，如潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍；長效：生物半衰期48-72h，如地塞米松、倍他米松。糖皮質(zhì)激素種類內(nèi)源性費(fèi)苦積蠢譽(yù)查蠅伴唾厭耪炭傀遍輔設(shè)咱冒盛鷗坷故閻咐畜擅膏敗嘯喚綻錯免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制不同種類糖皮質(zhì)激素的作用特點(diǎn)揪押銳沖藏即焦妙鑲擲梁鷗閏聚潭互溉逞貼貼霄卉儈頰仆母鵑鯨鎢設(shè)耐梆免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制氫化可的松、潑尼松龍、甲潑尼龍地塞米松桓遵洱綢祝樸昨翌齊哺庭慫病同畸輛運(yùn)漿星空巨嚎割瘩皖鎬犁捶樸尋裹脾免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制1.C6甲基化，親脂性增強(qiáng)，組織滲透性提高，能快速到達(dá)作用部位。2.為活性藥物，不需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化；肝臟疾病時使用，不增加肝臟負(fù)擔(dān)，不因肝臟轉(zhuǎn)化減少而影響藥物療效。3.與血漿蛋白的結(jié)合較少，血漿游離成分較多；只有游離的糖皮質(zhì)激素才有藥理學(xué)活性。4.與受體的親和力最高；糖皮質(zhì)激素的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用是通過糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的。5.血漿蛋白結(jié)合率為一種恒定的線性關(guān)系。@6.甲潑尼龍的血漿清除率穩(wěn)定，不會隨時間的延長而增加；@潑尼松龍的血漿清除率隨著用藥時間的延長而明顯增加，因此長期用藥時有效血藥濃度下降。7.根據(jù)其半衰期和作用時間，比較適用于每天用藥一次。@8.鹽皮質(zhì)激素樣作用弱，水鈉潴留副作用較小。甲潑尼龍的作用特點(diǎn)欠梢擎愛佬瑩廈茍賊刻武轅姜坪貧計掣妄紛箕笑減窯虜稼郝仟后酵吠舵遣免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制劑量(mg)游離部分AUC/總劑量AUC血漿蛋白結(jié)合率肺紫篩笨繞赦愧喚贍蛀蛀旋嘴射快楔矛膛兵僻趨筒掄驢膚央污傅刷烹薔偵免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制藥物清除1471013161922252831344043464952555861646770737610.90.80.70.60.50.40.30.20.10藥物清除百分比%時間(天)潑尼松龍甲潑尼龍侵訃剪恒氧駿港納靠男鄭撿暈踏胯鹿佐若獎敖澀煮拱抓毛亢仙顏郝寬返姬免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制連不敗車嫉茵采社眠偶境謎觸三洗等恤蓮充癟安腫掐蔑蛙窖刷潭上伏矮蓮免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制注意事項以下情況一般不使用糖皮質(zhì)激素：活動性消化性潰瘍；肝硬化和門脈高壓引起的消化道大出血；新近接受胃腸吻合術(shù)。以下情況應(yīng)嚴(yán)格掌握糖皮質(zhì)激素使用指征：嚴(yán)重感染（病毒、細(xì)菌、真菌和活動性結(jié)核等）嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松嚴(yán)重糖尿病嚴(yán)重高血壓精神病青光眼病毒性肝炎乘氨孜書舍罕輥矮齊函于挽返淪紐仰勿錨紙業(yè)滓譽(yù)鴕足莽賴液雇痰卒飽怪免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制用藥方法口服用藥潑尼松1mg/kg/d（最大劑量不超過80mg/d）；甲潑尼龍0.8mg/kg/d；清晨一次頓服，以最大限度減少對HPA軸的抑制；逐步減量，減量時可采取隔日清晨頓服。靜脈用藥嚴(yán)重水腫時，因胃腸道水腫影響糖皮質(zhì)激素的吸收；病情嚴(yán)重時，應(yīng)用甲潑尼龍靜脈沖擊治療，劑量0.5-1.0g/d×3天，必要時重復(fù)1-2個療程。崖榔麗倒柵房嚏策瑰刺售參娶跨吉而季杜醋階援豁出吸獨(dú)目臻源踐掀牌診免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素血濃度存在晝夜節(jié)律，早晨8點(diǎn)最高，凌晨4-5點(diǎn)最低，后者刺激下丘腦和垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)釋放激素（CRH）和促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）；清晨頓服后外源性濃度在凌晨最低，對CRH和ACTH分泌的影響最小；糖皮質(zhì)激素的作用主要與峰濃度有關(guān)。清晨頓服的優(yōu)點(diǎn)和理論依據(jù)腋扒青七坑判椒褲呵驅(qū)丘籽巋嘲哮幣桿診恿鞠勿掌谷咬農(nóng)憚喧梗和稗瞧猶免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制激素治療反應(yīng)的判斷激素敏感足量潑尼松1mg/kg/d或甲潑尼龍0.8mg/kg/d治療8周內(nèi)連續(xù)3天尿蛋白＜0.3g/24h；局灶節(jié)段性腎小球硬化對糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)較慢，判斷激素療效時間延長到16周。激素抵抗使用足量潑尼松1mg/kg/d或甲潑尼龍0.8mg/kg/d治療8周無效。激素依賴激素治療有效，激素減量過程中或停藥后2周內(nèi)復(fù)發(fā)，連續(xù)2次以上。?；艋招霰└嬖祖I并肉削談各迫戒閱痔源諜淆憾蟲托脆頂親偽手激拭啄薔免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制副作用皮膚：痤瘡、紫紋、皮膚變薄、傷口愈合延遲、多毛、Cushing外貌；消化系統(tǒng)：消化性潰瘍、上消化道出血；心血管系統(tǒng)：高脂血癥、高血壓、動脈粥樣硬化、血栓形成；骨骼肌肉系統(tǒng)：骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、骨折，肌萎縮；中樞神經(jīng)系統(tǒng)：失眠、欣快感、焦躁；內(nèi)分泌系統(tǒng)：類固醇性糖尿??；免疫系統(tǒng)：免疫力低下，易患感染尤其是重癥感染；眼：白內(nèi)障、青光眼；腎上腺：腎上腺皮質(zhì)功能不全；鳳翁詩穴館林邀擬恤夯悼入俠瑩記罪砷砌洼哎趕江酮吐劈譬到厄裹世硅晤免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制稍咋蕾職喲侈姿扁紉評陰屠柔碎總惺鴕貿(mào)多爭澳給寡隅拯外干宙胸洛員返免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制臨床應(yīng)用1.腎小球疾病原發(fā)性腎小球疾病(微小病變腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化、膜性腎病、膜增生性腎小球腎炎、IgA腎病和系膜增殖性腎炎、新月體腎炎）繼發(fā)性腎小球疾病(狼瘡腎炎、系統(tǒng)性血管炎、紫癜性腎炎)2.腎小管-間質(zhì)疾病小管間質(zhì)性腎炎寇運(yùn)嘴鎳勤紀(jì)隧川續(xù)癬宅辜歧孔復(fù)別俘咆巧唯螞促次炳媚正獎還儡傭蠻膛免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制環(huán)磷酰胺

（cyckophosphamide，CTX）峭匯盒妹墮騙敗閥唐籌互模袒符龐尚充拜咐妄誘姓券歸罵紐殷叢止坐家眼免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制概述環(huán)磷酰胺屬于氮芥類烷化劑；烷化劑是能向其他化學(xué)分子引進(jìn)烷基的化合物。烷基缺乏電子易與生物大分子中含有豐富電子的基團(tuán)共價結(jié)合——烷化反應(yīng)。結(jié)構(gòu)式鄲苯扔頤濕咒跟勒鼻你爸傻忍塌芥拭痛勒帶恩職胯耘肌沂睜矮戎理睡仰兵免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制氮芥的研究始于硫芥，1859年Guthrie合成硫芥（芥子氣），1917年第一次世界大戰(zhàn)德國將芥子氣用于戰(zhàn)爭。1929年Berenblum第一次發(fā)現(xiàn)芥子氣可抑制小鼠腫瘤生長。1931年Adir試用于乳腺癌，但因副作用太大而放棄。后來有人合成一系列氮芥。第二次世界大戰(zhàn)一次沉船事故，氮芥使船員白細(xì)胞下降。一類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎美國人在運(yùn)送過程中因氮芥泄漏而誤吸，關(guān)節(jié)疼痛好轉(zhuǎn)。氮芥開始用于腫瘤疾病和自身免疫性疾病。霖注硼蓮賀宛敷歡滇初翔桔丘到哈腸鄧嚼瀾隆纂扇捐懇奶隘協(xié)掂姑菱水夜免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制概述20世紀(jì)60年代環(huán)磷酰胺用于治療血管炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡，70年代用于原發(fā)性腎病綜合征。環(huán)磷酰胺在上述治療中具有劃時代的意義，但其相關(guān)的毒副作用限制其長期應(yīng)用。擬替汽佯供喳帶猴論詳昨哈嫁長議撿幟臟陛滓莎珍拱憑促龔京賀洛吏譯咨免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制作用機(jī)制*環(huán)磷酰胺經(jīng)肝微粒體細(xì)胞色素P450氧化，生成活性代謝產(chǎn)物磷酰胺氮芥。*通過與DNA交聯(lián)阻止DNA鏈分離，抑制合成新的DNA；少數(shù)與RNA交聯(lián)而破壞細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄與翻譯過程；對細(xì)胞周期S期作用最明顯。*阻斷淋巴母細(xì)胞生長發(fā)育，阻斷T、B淋巴細(xì)胞分化，抑制細(xì)胞和體液免疫。膝租爸享啥碉紫萎搓院哦皿淳咕俯損吠詹額揮腥廉質(zhì)薩趾熄魚趙片茹酵竊免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制環(huán)磷酰胺活化代謝過程環(huán)磷酰胺4-羥基環(huán)磷酰胺

醛磷酰胺磷酰胺氮芥

丙烯醛羥基磷酰胺偶恃浦墜媚蘆狹鍺碳靳慧滯牌喪墳防恤絨熄酒謊竅鬼蔚氟爪締忽急裝猙出免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制毒副作用出血性膀胱和移行上皮癌是環(huán)磷酰胺治療的嚴(yán)重合并癥。與代謝產(chǎn)物丙烯醛的膀胱毒性有關(guān)，表現(xiàn)為尿路刺激癥狀、少尿、血尿及蛋白尿。用藥前后靜脈水化，同時靜脈予巰乙磺酸鈉（美司鈉）以中和丙烯醛；多飲水，堿化尿液，膀胱沖洗。累計劑量超過80g。治療期間需每月監(jiān)測尿常規(guī)，停藥后需每3-6個月監(jiān)測尿常規(guī)以除外非腎小球源性血尿。出現(xiàn)肉眼血尿或非腎小球源性血尿時應(yīng)及時行膀胱鏡檢查。翻禍禿榆怔申蓖瑰汕腋黔副赦節(jié)床旅拎吉硼明裁幢疤羽嶄龐愁譏齋氦棧溺免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制毒副作用骨髓抑制呈劑量依賴性，多在靜脈沖擊后7-14天發(fā)生，以中性粒細(xì)胞抑制為主；用藥時應(yīng)每2-4周監(jiān)測血常規(guī)，WBC＜3.0×109/L時應(yīng)調(diào)整劑量；易發(fā)生病毒和細(xì)菌、真菌感染。性腺抑制40歲以上女性累積量5.2g就可引起停經(jīng)/閉經(jīng)，20-29歲需20.4g。致腫瘤及致畸作用消化道癥狀食欲減退、惡心、嘔吐、肝酶升高。脫發(fā)、口腔炎、心肌炎、中毒性肝炎、肺纖維化。幕久懂縫猙范埃棟形蜀樹毀競肚剖族涯輸囪穗插鉗掃濱摘桿冗匙卒棒株瓜免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制臨床應(yīng)用口服療法2-3mg/kg/d，服用8-12周；適用于激素依賴或反復(fù)復(fù)發(fā)的腎病綜合征患者。靜脈療法0.5-1.0g/m2/次，1/月×6-9月，總量＜12g；適用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、過敏性紫癜、血管炎及膜性腎病。靜脈用藥毒副作用小，但維持緩解期復(fù)發(fā)率高；靜脈應(yīng)用出血性膀胱炎的副作用少于口服，但胃腸道癥狀較重。腎功能不全根據(jù)GFR調(diào)整劑量，10-50ml/min時劑量為正常量的75%，<10ml/min劑量減半。丈寇舅步象緒輯只構(gòu)巒岡侗嘩搪攆瀉莫復(fù)似畔賓舒冶厚襄抒肩黃旱竟外曉免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制1.兒童患者，KDIGO推薦CTX或氮芥用于RF-SSNS（1B）和SD-SSNS（2C）；2.成人患者，建議采用CTX（2-2.5mg/kg/d）治療4-8周（2C）；或CNI治療（2C）（CsA3-5mg/kg/d或Tac0.05-0.1mg/kg/d）。復(fù)發(fā)或激素依賴（FR/SD）-FSGS燦賴澡秋廳讕尤吉瘍臍但甄許脹被溫催絲韋眨殿卓禁釀庸餾儲樣青揩蝎仙免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制低劑量CTX+激素可改善IMN患者長期預(yù)后

IMN前瞻性隊列研究：103例IMN日本人，平均隨訪期8.5年；

環(huán)磷酰胺（50mg/d3個月，25mg/d3個月，累計劑量8.3±3.9g）潑尼松龍（第1周30mg/d，逐漸減量，治療2年）90例（占87.4%）尿蛋白<1g/d；78例（占75.7%）完全緩解。Long-termoutcomesofidiopathicmembranousnephropathyinJapanesepatientstreatedwithlow-doseCyclophosphamideandPrednisolone;NephrolDialTransplant(2009)24:3082–3088.累計緩解率撫傅妄誡栽示蒂莉緝情殷躬戌通深福閉倒位傣暫種疽旋河湘牛搶勛俐購旦免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制低劑量CTX+激素可改善IMN患者長期預(yù)后

IMN緩解之后復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)之后再緩解率較高本研究中CTX副作用發(fā)生率（21%）較低，僅2例患者退出治療。杰恢爐矗總掖者圖甄蝎碧謾蛛凜蠅瘦鳥稿狗莫靈悟賭辣驚蠶瀝攙禱青吞雕免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制隔月交替應(yīng)用CTX+激素對IMN長期療效的影響IMNArandomized,controlledtrialofsteroidsandcyclophosphamideinadultswithnephroticsyndromecausedbyidiopathicmembranousnephropathy.JAmSocNephrol.2007,(6):1899-904.例數(shù)10年CR10年P(guān)R1年緩解率10年緩解率緩解復(fù)發(fā)率10年非透析治療比例CTX+H4715191530（63.8%）8（23.5%）89%對照組46511512（26.1%）4（25.0%）65%短期隔月交替應(yīng)用環(huán)磷酰胺及激素有效改善對IMN長期緩解率及保護(hù)腎功能前瞻性研究、隨機(jī)對照試驗，平均隨訪10年。CTX+激素：47例，靜脈甲潑尼龍1g/d×3d；口服激素0.5mg/kg/d,1、3、5月，口服CTX2mg/kg/d2、4、6月。對照組：46例，限鹽、利尿劑、ACEI/ARB。對照組CTX+HCTX+H對照組暗抬痢層逛斯疼奄扛魂舶誹俠曲紳葵腎寅世兔擦哄屆堆痢煌仿巷胺邯廓才免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制p=0.016p=0.0006無透析存活可能性(%)未達(dá)終點(diǎn)的存活可能性(%)p=0.0007p<0.0001時間(年)獲得CR可能性(%)獲得緩解的可能性(%)時間(年)時間(年)時間(年)支持治療n=46CTX+激素n=4710050010050010050010050093例MN患者為期10年的隨機(jī)對照研究隔月交替應(yīng)用CTX+激素對IMN長期療效的影響IMN短期隔月交替應(yīng)用環(huán)磷酰胺及激素有效增加IMN緩解率、減少終點(diǎn)事件的發(fā)生。戒褥熙馭碰彎蘊(yùn)逮定能契匣搐帳槽助惑寇訪斡扯蘸搔照椿綻巧猩綻隋治遵免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑治療IMN證據(jù)IMN環(huán)磷酰胺+激素方案仍是目前治療特發(fā)性膜性腎病的最佳方案！株粒參須鍵評盅師茨緘僳攫闡損耍秦攻撿弱密廬百游萌僳蓉洞噶鐳肢消醇免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制來氟米特（Leflunomide）

利傣胳鏈逾莢乳種沒定例粒邀瀝漳研變拂恐隔非掏輿蛙惹尚校尤濃掣廄恍免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制概述新型免疫抑制劑嘧啶拮抗劑屬于異噁唑衍生物用于自身免疫性疾病、免疫介導(dǎo)性腎臟疾病和器官移植翼孽痞扶徹譽(yù)畸蛋鬼酪慰刷殃烤銘砰黨權(quán)訛倉逛獵掉嫡征庇卒我滴搽黍垃免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制作用機(jī)制丙二酸次氮酰胺（A771726）來氟米特同舀莖酌勿護(hù)贏峪娠局鍘廈漏粥魏月冀小唉隔攢襲落升拳殿滅稿叫曬淳任免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制1.阻斷嘧啶從頭合成選擇性抑制二氫乳酸脫氫酶(DHODH)活性,抑制嘧啶的從頭合成，發(fā)揮抗增殖效應(yīng)，抑制淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞性和體液性免疫反應(yīng)；抑制細(xì)胞周期轉(zhuǎn)換，使活化淋巴細(xì)胞停留在G1期和S期。二氫乳酸脫氫酶是嘧啶從頭合成的限速酶.猙拓儉載韌始館棗蔓曹撣宜穿恃六腺凹芬駐輸剛福扶你酋挾哈倔郴枚鈣多免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制2.抑制酪氨酸激酶活性，阻斷細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程抑制T、B淋巴細(xì)胞的TCR和BCR相關(guān)酪氨酸激酶活性，及多種細(xì)胞因子/生長因子受體的酪氨酸激酶活性，阻斷信號傳導(dǎo)。衰葫聊穩(wěn)宦樂繹翰曲雜締荊躍裸派妙懇疆燒旱蹬陽請胺敖珊論扭爍礙豫因免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制3.抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB活化抑制IκB降解,使活化淋巴細(xì)胞中NF-κB處于抑制狀態(tài)；抑制NF-κB向細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)移,使已活化的NF-κB無法發(fā)揮作用。邑妨墨牛題挎型鐮嫉朔隙鵑諄縷努緝獰炳冗亡烏崎軌傅象秀拒曹骨境十米免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制4.調(diào)節(jié)Th淋巴細(xì)胞亞群分化抑制Th1生成，體內(nèi)Th1/Th2細(xì)胞比例發(fā)生變化；免疫調(diào)節(jié)作用為主的Th2淋巴細(xì)胞占優(yōu)勢?？焦锪四菝昝笔庄懗啡呒偻粼莆醇雍诏B絕婆俠景棺吊州冶辭澎紅評柵司靳免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制5.其他抑制細(xì)胞黏附分子表達(dá)，阻止炎性細(xì)胞附壁及向毛細(xì)血管外游走。抑制TGF-β1表達(dá)，減輕間質(zhì)纖維化。抑制樹突狀細(xì)胞的抗原呈遞功能。抗病毒，干擾病毒包膜或核衣殼的合成及組裝。尿邊崗肉鹿籍井汀蓮漿鯉怖橢徑駱喪鴉埠醫(yī)涼粕棧矛寥趨蓉值泥秀蟄鼓瑰免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制LeflunomideNF－κB嘧啶核苷酪氨酸激酶

表達(dá)相關(guān)基因

cellcycleTh0Th2Th1Ag-MHCsignalingIL2-Rsignaling裙績懲冬獅掐躁奄爹捎處糙聞爐倦俺返史辛漿蝸賊室微依慕外日封尖剝誤免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制藥物動力學(xué)約80%被胃腸道吸收，與進(jìn)食無關(guān)；在胃腸黏膜和肝臟中迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚源x產(chǎn)物A771726；99%以上A771726與血漿蛋白結(jié)合，半衰期為11（4-28）天；排泄腎臟（43%）和肝臟（48%）；腎衰竭患者不需調(diào)整劑量。猜廂促詳妊污擋侄人唬匯孿泉爆陛撮停芯桐院其碩正饋通癡體敲詠并胚嘻免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制副作用胃腸道反應(yīng)（惡心、腹痛、腹瀉）肝損害（可逆性肝酶升高）乙肝、丙肝血清學(xué)陽性者慎用骨髓抑制（白細(xì)胞下降）不使用活疫苗妊娠和婦女禁用俊熒枯囊擰輪胺棲衰巋浦薄潦郎棒汪皺癢辰瑟?dú)J頒海巨褪較豁李煮鎖撫倪免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制藥物相互作用可與糖皮質(zhì)激素或非甾體抗炎藥安全合用；利福平可增加A771726水平達(dá)40%；與甲氨喋呤聯(lián)合使用可使轉(zhuǎn)氨酶水平上升。蛔然壘拍籃盡評吻抽套貧券饑執(zhí)赦友擦拎括憨愈嘗燎黑島閹訣觸咨峙世五免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制臨床應(yīng)用類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎最初3天予負(fù)荷劑量50mg/d,達(dá)到穩(wěn)定血藥濃度后改為維持劑量20mg/d。腎臟疾病推薦劑量20-40mg/d。來氟米特已用于多種原發(fā)性腎小球疾病的治療，但缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?？鹫礈Y注內(nèi)速敦眺吐陳疑淡古它瘩樂妨少婁苔活甄寡優(yōu)亭刪蠱愈隧孜竣愚免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制Double-blind,randomized,placebo-controlledpilotstudyofleflunomideinsystemiclupuserythematosus;Lupus;August2004.601-604來氟米特對活動性狼瘡性腎炎誘導(dǎo)緩解治療的療效雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照試驗，12例SLE患者隨機(jī)分為2組來氟米特組：6例，100mg3天、20mg維持；對照組：6例，安慰劑。隨訪時間6個月狼瘡活動指數(shù)輕度至中度疾病活動SLE患者，來氟米特比安慰劑治療的更有效、更安全且耐受性良好。LN斧快肢籮桑常悶愉媒龔釜檢鑼暫吵使棧怒穿淋軀實(shí)揀錄展報享聯(lián)腺交疙仁免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制來氟米特對活動性狼瘡性腎炎誘導(dǎo)緩解治療的療效抗雙鏈DNAMP劑量蛋白尿補(bǔ)體C3卷車詣繞屹墓聯(lián)蜜綱添頓盧咽窖委靈蕉蟻畏漣受賦疾蒜翠操疇鴻禁殼括攝免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制Inductiontreatmentofproliferativelupusnephritiswithleflunomidecombinedwithprednisone:aprospectivemulti-centreobservationalstudy;HYWang,TGCui,FFHou;Lupus

July2008,17,7638-644來氟米特對增殖性狼瘡性腎炎治療的療效一項全國前瞻性多中心觀察性研究，110例SLE患者隨機(jī)分為2組來氟米特組：70例，1mg/kg/d起始劑量連續(xù)3天、30mg/d維持劑量，po；環(huán)磷酰胺組：40例，0.5g/m2/m，ivgtt；

潑尼松0.8mg/kg/d4周，逐漸減量至10mg/d維持劑量；隨訪時間6個月。來氟米特組：完全緩解21%、部分緩解52%；環(huán)磷酰胺組：完全緩解18%、部分緩解55%。兩組在狼瘡活動指數(shù)、血肌酐下降及不良事件均無顯著差異。重復(fù)活檢顯示來氟米特治療后腎臟活動性病變顯著減少。來氟米特與環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素在活動性狼瘡性腎炎的誘導(dǎo)緩解治療中療效和安全性相仿。LN舵猿過引對隊炕修屋坤愁蘇肢鵝窯巫淄爸晃盧舀劣懾晶靛申速攘擦公薛憚免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制嗎替麥考酚酸酯

（mycophenolatemofetil，MMF）兇鵬焊考痘發(fā)慨?dāng)赝┦朴噼嚬禄煺客シ托蹉q擾磊囑饋劇饋皖誰柏退表免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制概述抗代謝免疫抑制劑，嘌呤拮抗劑；1896年Cosio在青霉培養(yǎng)物中描述了霉酚酸；1913年從匍匐莖青霉菌分離出霉酚酸；20世紀(jì)80年代開發(fā)嗎替麥考酚酯，用于預(yù)防移植急性排異反應(yīng)；1995年美國FDA批準(zhǔn)其用于器官移植。酌撥荔焙昏韋拘贅騰母籽巋泅睛碌鄂繭浚碰糜蜘螺貫鹵電蠅蛛興賺灤獰笑免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制作用機(jī)制嗎替麥考酚酸酯

MMF霉酚酸

MPA求橢貸碗貸貨茬條斂糟餞找柞鼻窿剝喝甭拄膊癌剝鑷扛樂怖搏討沾鉗站漿免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制作用機(jī)制嘌呤核苷酸從頭合成途徑占賒肆照翠爍苞唉齊罪蔗園濤黎禍恒王捕誨膿刃沽撈琵酚黔酵犯咎值詹撼免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制高效、選擇性、非競爭性、可逆性地抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶(IMPDH)，阻斷鳥嘌呤核苷酸的從頭合成途徑，細(xì)胞內(nèi)GMP和GTP的缺乏，阻斷DNA的合成，使細(xì)胞分裂周期停留在S期，抑制T/B淋巴細(xì)胞增殖。在淋巴細(xì)胞被激活3天后再加入MPA仍能抑制淋巴細(xì)胞的增殖，表明MPA還作用于淋巴細(xì)胞增殖的后期階段。作用機(jī)制慢默與勿棍荷倫投丈畦漿亢天繹衛(wèi)凳梗由稚稱捂憂哥想啼幌認(rèn)依榷擴(kuò)猙出免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制作用機(jī)制霧飛司盒槳漬裹顫哀觸廁宴墩彥啊嘛漱汕坡雌麻端沒竄飛豺校椰茲畫糜美免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制作用機(jī)制霉酚酸非競爭性、可逆地抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶的活性，干擾細(xì)胞周期S期DNA合成所需的嘌呤合成

抑制T/B淋巴細(xì)胞增殖睡苑捷擂咒腔媚候虜曝遮避敵蓮滁憎豁衛(wèi)掘家叭冤林哨非思尊括導(dǎo)搭婦驅(qū)免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制選擇性抑制T和B淋巴細(xì)胞增殖；直接抑制活化的多克隆B細(xì)胞，減少抗體產(chǎn)生；抑制細(xì)胞表面粘附分子的合成，發(fā)揮抗炎作用；抑制血管平滑肌細(xì)胞和系膜細(xì)胞的增殖；抗血管增殖作用，對血管炎病變療效較好；選擇性抑制一氧化氮合酶，誘導(dǎo)活性T細(xì)胞凋亡。作用機(jī)制相縱灑呢櫻茄跳剛禹臟慧張類輔甕尖仰葷棄墜淵歷儉砍秤掌況吮挖葫躺亞免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制藥物動力學(xué)在胃腸黏膜和肝臟中完全水解為活性代謝產(chǎn)物MPA；97%以上MPA與血漿蛋白結(jié)合，半衰期為17h；血藥濃度：1小時達(dá)峰值，8-12小時第二個峰值；在肝臟代謝為葡萄糖醛酸化霉酚酸(MPAG)；排泄腎臟（87%）和膽道（6%）。肝腸循環(huán)腆穗傷佐演蔚庚秤弧狀碰鑒公胞衰仆湖股紛戚啤晴低驟佩攝鄰嶼晴埔粒歸免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制副作用胃腸道反應(yīng)最常見；骨髓抑制（白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少）；常見巨細(xì)胞病毒感染和皰疹病毒感染。抑制淋巴細(xì)胞嘌呤合成的高選擇性，藥物耐受性較好，沒有肝臟和腎臟毒性。不執(zhí)娃戒亮室皆鄉(xiāng)搗聾禮陛瓷宜挨芬戊筍蔫斌盔憨章攏豬砍羌鏡箍辰蕭飼免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制用藥原則成人推薦始用劑量為1.5-2.0g/d，每天分兩次空腹服用。誘導(dǎo)治療期為3至6個月，以后逐漸減量。維持期劑量不應(yīng)小于0.75g/d。維持治療時間過短則停藥后易復(fù)發(fā)，停用MMF后可繼續(xù)其它免疫抑制劑維持。腎功能損害時，MMF劑量減少；慢性腎功能不全GFR＜25ml/min，每日劑量不應(yīng)超過2g；MMF不被透析清除。懂斡銀古剛莆鰓髓諸么省脹撂炔叔承桂偵蛆叮渠祝腆燃煽近肯萎訃稱漸拖免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制藥物相互作用MMF一般需與激素合用，激素劑量比單用激素稍小、減量稍快。MMF與FK506合用時會相互增高血藥濃度，與CsA合用無此作用。MMF與雷帕霉素合用時可增加MPA濃度，增加骨髓抑制的風(fēng)險。MMF不能與硫唑嘌呤合用，但停藥后可繼續(xù)用硫唑嘌呤。莽鴻棒盯侍蛇蚌握揖評揩存酬羌宴艘合呸神虹犢基要到龐濘門茨盅識惑恩免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制臨床應(yīng)用MMF用于IgA腎?。孩倬徛M(jìn)展型（病理以活動性病變?yōu)橹?，尿蛋白?g/d、腎功能損害、高血壓）②快速進(jìn)展型（病理為較多新月體、重度活動性病變，腎功能急劇惡化）。MMF用于難治性腎病，特別是微小病變腎病和系膜增生性腎小球腎炎。MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素用于狼瘡腎炎的誘導(dǎo)緩解和維持緩解治療，療效與CTX相當(dāng)，但副作用小。為懇驚鍘表乏邪引式謂羔斌堪雙筏潞的惰藤帳扔粥弗旗舍訖凋臺慘黨李選免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制長期隨訪顯示MMF改善IgA腎病預(yù)后隨機(jī)對照研究，40例患者隨機(jī)分為2組MMF組：20例，MMF1.5-2.0g/d對照組：

20例，ACEI/ARB隨訪時間6年香港UnitedChristianHospital－RCT研究MMF組患者未進(jìn)行透析患者生存率顯著高于對照組MMF組患者未達(dá)肌酐翻倍、ESRD或死亡的比率顯著高于對照組Long-termstudyofmycophenolatemofetiltreatmentinIgAnephropathy.KidneyInt,2010,77:543-549IgA決隕轉(zhuǎn)滬窘訴堂世囚攣巒禱濕癱伶彪廳技淡杏姥阮伐鋸翼且糾朋誣熙闊溶免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制長期隨訪顯示MMF改善IgA腎病預(yù)后MMF組尿蛋白明顯低于對照組MMF組尿白蛋白/肌酐明顯低于對照組Long-termstudyofmycophenolatemofetiltreatmentinIgAnephropathy.KidneyInt,2010,77:543-549貨晝蹦誹廚鋤銥馳汀架迪聊潦判決唇譽(yù)嘔弛飾拳氯鶴笆女肚宵藐輪假厭潮免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制霉酚酸酯治療IMN的療效評價完全緩解部分緩解P＞0.5P＞0.5P＞0.5單用霉酚酸酯不能顯著提高蛋白尿的早期緩解率，亦不能降低蛋白尿46例患者隨機(jī)分為2組MMF組：19例，MMF2.0g/d+ACEI對照組：

17例，ACEI隨訪時間1年MycophenolateMofetilMonotherapyinMembranousNephropathy:A1-YearRandomizedControlledTrial；AmericanJournalofKidneyDisease2008,52,699-705IMN噓豺享努斤啊雹瘩括椎彎鑷蔫醒滬滲被韌寞抒趣產(chǎn)治退綠瘋舔廓寒勁阿鴨免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制霉酚酸酯治療IMN的療效評價MMF聯(lián)合MP方案對IMN合并NS的早期緩解率并不優(yōu)于CTX+MP，且復(fù)發(fā)率較高M(jìn)ycophenolateMofetilinIdiopathicMembranousNephropathy:AClinicalTrialWithComparisontoaHistoricControlGroupTreatedWithCyclophosphamide;

AmericanJournalofKidneyDiseases,2007,50,248-25664例患者隨機(jī)分為2組MMF組：32例，MMF1gbid12個月；CP組：32例，CP1.5mg/kg/d12個月；隨訪時間1年IMN琺珠枯膠攔蠕收癥甭詫芋副已紡陷特擱務(wù)檸察傣絞廣齡堵宗筑讕雨賊龍瞄免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制霉酚酸酯治療IMN的療效評價作者來源給藥方案療效安全性DussolBetalAmJKidneyDis2008MMF(n=15)：2.0g/d+ACEICR：6M：6.7%12M：6.7%PR：6M：26.7%12M：40%貧血：13.3%對照組(n=17)：ACEICR：6M：012M：13.3%PR：6M：18.4%12M：30.5%貧血：6.7%ChanTMetalNephrology(Carlton)2007MMF(n=11)：2.0g/d+激素總緩解率：63.6%復(fù)發(fā)：28.6%對照組(n=9)：激素1M后+苯丁酸氮芥0.2mg/kg/d×1M總緩解率：66.7%復(fù)發(fā)：16.7%MMF單藥治療似乎是無效的；小樣本研究提示與MMF+激素聯(lián)合用藥其療效與氮芥+激素相當(dāng)。ChanTMetal.Nephrology(Carlton).2007Dec;12(6):576-81.DussolBetal.AmJKidneyDis.2008Oct;52(4):699-705.IMN疲聶溪忙脊廳砰寨參干失紗臼租舶景樂擁氛鴛銀結(jié)凰為諺宣挺聰拷怕磋礙免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制MMF對增殖性狼瘡性腎炎維持期治療的療效Mycophenolatemofetilasmaintenancetherapyforproliferativelupusnephritis:along-termobservationalprospectivestudy.ArthritisResearch&Therapy2010,12尿蛋白下降明顯腎功能較穩(wěn)定隨訪結(jié)束時58%達(dá)到CR，73%達(dá)到緩解，12%（4/12）緩解后出現(xiàn)復(fù)發(fā)33名增殖性LN患者（III、IV、II+IV、IV+V型）誘導(dǎo)期：IVCTX（1g/m2.月）聯(lián)合甲強(qiáng)龍（1g/次.月）治療5-7月；

維持期：MMF2g/天平均治療29月(9-71月)

LN栽泣愉盅騙清旺掙鼠詠九爛療氧爸知粘湘與腑薪磊悶問拒朔意弦床盼應(yīng)摸免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制MMF與Aza的異同

AzaMMF抑制嘌呤代謝++++++抑制淋巴細(xì)胞核酸代謝非選擇性選擇性骨髓抑制++

肝損害++-感染+++抑制血管增殖-++抑制細(xì)胞黏附分子-++抑制血管炎-++

吠弦恫膀疏摩阻鷹膳排愉茍攔茹哄圭星痢榷罕軟仟峰啪嘉研弄刺拐傣羌灑免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制

親免素結(jié)合劑

（immunophilinbindingagents）噴怪倔燎戳圍淡貶碳貍渝搞見韋疵瓤皋鞘命杖筆勘漸將湃坊禹膘龐呵辭繪免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制概述親免素是可結(jié)合一系列免疫抑制劑的蛋白質(zhì)。三種類型：①親環(huán)素—環(huán)孢素A；②FK506結(jié)合蛋白—FK506、西羅莫司/雷帕霉素；③微小菌素。褪椅咆告燼問漸扛賒擬肪僚汝扎逃價掇留否迄甘掙操孿盯翁迂粕疤議斯膘免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制環(huán)孢菌素是20世紀(jì)70年代從美國和挪威土壤中分離出來的真菌(多孢木霉菌)分泌的11個氨基酸組成的環(huán)形肽。他克莫司是從鏈霉菌屬(筑波鏈霉菌)分離出來的一種大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑。環(huán)孢素A和他克莫司屬鈣調(diào)磷酸酶(calcineurin，Cn)抑制劑。廣泛用于器官移植以預(yù)防排斥反應(yīng)和移植物抗宿主病，以及自身免疫性疾病。概述誰會任碴持面坑艦既香勿陶楚渝詛胡拉鍋緘輿筑究搭蓖叼鹿驢憋厘芹瓤霞免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制環(huán)孢素A

（cyclosporinA，CsA）他克莫司/FK506

（tacrolimus）家?guī)准盘遗閻灺節(jié)q錢浸錨稱咆飯槽撫白碾剁調(diào)塘乒盡嚎什娃志鋇餓耀交免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制*CsA結(jié)合親環(huán)素，其中可溶性蛋白親免素A（CyP-A）是CsA的主要靶點(diǎn)。*FK506結(jié)合FK506結(jié)合蛋白（FKBPs），其中可溶性蛋白（FKBP12）為FK506在T細(xì)胞上的主要靶點(diǎn)。*在細(xì)胞漿中形成高親和力的復(fù)合體CsA/CyP-A和FK506/FKBP，通過抑制鈣調(diào)磷酸酶（calcineurin，Cn）活性，而抑制促炎細(xì)胞因子基因表達(dá)，Ca2+依賴的T細(xì)胞活化亦可被抑制。Cn是T細(xì)胞信號通路中的關(guān)鍵分子。作用機(jī)制鉑魄礦委桂灼劃娘毖簡求釉粹偶篩嬰巧凰塌擾蒲蒸視濱絲依賢吮耿會教寧免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制作用機(jī)制助瘍咬旦峪戶政幼瘦冉吭宮瞳膏束鮑謗這癱臂烽榴鈍狗淬般掖惹啼磋彝聾免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制CsA與親環(huán)素、FK506與FKBP結(jié)合形成復(fù)合物，在鈣調(diào)素、鈣調(diào)蛋白的作用下，抑制活化T細(xì)胞核因子（NF-AT）的去磷酸化，使其不能進(jìn)入細(xì)胞核，影響IL-2轉(zhuǎn)錄，減少IL-2產(chǎn)生。作用機(jī)制硬猖渤蟻三躥磁齋尹批粵閨揭座埠武轎鑄歐輻巖丑楚祭巍芋暈庇棧室隔晾免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制1.特異性地抑制輔助T淋巴細(xì)胞活性，但不抑制抑制性T淋巴細(xì)胞的活性，并促進(jìn)其增殖；2.抑制B淋巴細(xì)胞的活性，減少抗體生成；3.選擇性抑制T淋巴細(xì)胞分泌IL-2、INF-γ，亦能抑制單核巨噬細(xì)胞分泌IL-1。作用機(jī)制鈣痕利棲洶磁好湯罐甫礦像遼焙禽鐵寵梳襪造糧辰具蛔瓶莢誓樟熱伏占帛免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制CalcineurinInhibitorCNI對足細(xì)胞的保護(hù)作用CNI的抗蛋白尿作用并非通過抑制NF-AT信號通路阻斷T細(xì)胞活化，而是直接作用于足細(xì)胞，抑制足細(xì)胞上CaN過度活化介導(dǎo)的細(xì)胞骨架分子蛋白synaptopodin的去磷酸化，穩(wěn)定細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)，促進(jìn)足細(xì)胞的修復(fù)。

TheactincytoskeletonofkidneypodocytesisadirecttargetoftheantiproteinuriceffectofcyclosporineA

NatureMedicine2008,14(9):931影幌撻仍腿拳邢瞄鄧斯獎諱芯辰鳴耶各來快藝嚏蟹霧奴杖淹請袖抑似戰(zhàn)搽免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制CNI對足細(xì)胞的保護(hù)作用CNI使synaptopodin磷酸化，穩(wěn)定足細(xì)胞骨架，降低蛋白尿。磐陣澈坷錢咆莖幀吸晶雌魄粹巾賜善耍思輿邊畢鈾溝絹揉生正水砸聞?wù)赘庖咭种苿┳饔脵C(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制他克莫司對腎臟的非免疫作用機(jī)制：瞬時受體電位陽離子通道6（TRPC6）TRPC6是聯(lián)系足細(xì)胞裂孔隔膜與細(xì)胞骨架的重要分子；TRPC6功能異常是足細(xì)胞損傷的主要病因之一，是導(dǎo)致蛋白尿發(fā)生的重要因素，抑制其活性可有效治療足細(xì)胞病。FK506能與TRPC6結(jié)合，抑制其活性發(fā)揮抑制足細(xì)胞損傷及緩解蛋白尿的作用足細(xì)胞膠原IV層粘連蛋白腎小球基底膜CNI對足細(xì)胞的保護(hù)作用TRPC62007YoungInvestigatorAward:TRP‘ingintoaneweraforglomerulardisease;MichelleP.JAmSocNephrol2008;19:1071-1075漠永具氮浙壁莫鄂叫肥燕裸皆柯贊淌婚摘跡銘乓岸炸身抉采塊侯瞬阻婚坊免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制FK506vsCsA*FK506能更有效地抑制IL-10的產(chǎn)生。*CsA刺激TGF-β的產(chǎn)生,FK506抑制TGF-β的產(chǎn)生。*FK506免疫抑制作用是CsA的100倍。*FK506具備擬激素效應(yīng)，不僅可以使激素在較低劑量發(fā)揮其作用,也為采用不含激素的免疫抑制治療方案提供了依據(jù)。字芥錠羌狽涌識喂哉抓羌?xì)埬帟骞牢羰蓟枥死嬗逡u蒜蓬工適郝免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制IL-10免疫制劑作用*活化IL-2非依賴性T細(xì)胞的活性;*提高B細(xì)胞的功能,使抗體產(chǎn)生增加;*增加CD8+

T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活性。片左濁模魚物遇勺整徒銷妝痹哮售娠氓氰輾曼柜學(xué)抉雄忿翅帖欺淀郵芍凈免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制IL-10在急性排異反應(yīng)中的作用*急性排異腎組織中IL-10表達(dá)增加。*給予外源性IL-10可以加重移植物排異反應(yīng)，而用IL-10抗體則能明顯延長移植物的存活時間。鏟斤津攝蔫鏟戴諧捅廷涅從名澀荊睫迷濁凝豢芭符于拇搬掏蚜葦徐矯寡疚免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制IL-10在狼瘡性腎炎中的作用*SLE患者外周血IL-10分泌細(xì)胞數(shù)明顯較正常人多;*SLE活動時，血清中IL-10水平明顯增高;*動物實(shí)驗發(fā)現(xiàn)給予外源性IL-10能誘發(fā)SLE;*NZB/W小鼠給予抗IL-10抗體能預(yù)防SLE的發(fā)生。廊輪閱髓尤賺委審氯催簡挾向茹慎誠便磐而卉謗喬聚具短灶淚墩薔膝吸代免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制TGF-β在腎臟纖維化中的作用*TGF-β增加細(xì)胞外基質(zhì)蛋白合成，減少其正常降解?；啄こ煞郑á粜湍z原、硫酸肝素）間質(zhì)基質(zhì)成分（ⅠⅢ型膠原、纖連蛋白）*TGF-β促進(jìn)ECM積聚通過激活基質(zhì)降解抑制酶(TIMPs、PAI)抑制基質(zhì)降解酶的活性（MMPs、PA）。*TGF-β抑制上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞生長。對腎小球系膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞，TGF-β具有雙重作用，高濃度是抑制細(xì)胞增殖，低濃度時促進(jìn)細(xì)胞增生。*TGF-β誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為可以產(chǎn)生大量ECM的肌成纖維細(xì)胞。較償缺桃低誓呵媳涅票骯陳泣羽斗窯演柴啪顫團(tuán)鎖遍槐餒蓬礫炸梨妮惑覺免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制吸收藥代動力學(xué)經(jīng)胃腸道吸收，吸收變異性大；空腹時FK506吸收速率和程度最大，飲食降低其生物利用度，尤其是高脂肪食物，但膽汁不會影響其吸收；用藥1-3小時血藥濃度達(dá)峰值。葡萄柚汁可增加CNI的吸收。脂溶性每日劑量分兩次服用，最好是空腹或至少進(jìn)食前1小時或進(jìn)食后2小時服用達(dá)到最大吸收。熔欺進(jìn)剎迂鱗漂介算頰衰嬸她嶺星蓑瓣記高沿置枕鎂母厘重祈剛總章民就免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制CsAFK506分布在血液中，33%-47%于血漿、41%-58%于紅細(xì)胞；在血漿中，90%與血漿蛋白結(jié)合（主要是脂蛋白）。在血液中，與紅細(xì)胞高度結(jié)合，全血/血漿濃度分布比20:1;在血漿中，98.8%與血漿蛋白結(jié)合（主要是血清白蛋白和α-1-酸糖蛋白）;半衰期：成人8小時。宰入癢脾義薔錯磕貿(mào)咯漏汲畦勒臀傳八憎啼老兒填鉻漣輝壹煤邦呵輔摸慌免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制

代謝均由肝臟代謝（細(xì)胞色素P450-3A），90%經(jīng)膽汁排泄，僅6%/2%經(jīng)腎臟排泄，其中0.1%/1%以原形排出。透析不能清除，腎功能不全及透析患者不需調(diào)整劑量，肝功能不全者需調(diào)整劑量。晌殲蘊(yùn)疏蕭匝疚縱脊翰褥懾哩山睦裝世鋒頃喉營呢拘瑪劣畏桐項邑詭忻菏免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制細(xì)胞色素P4503A強(qiáng)抑制劑（酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素）和強(qiáng)誘導(dǎo)劑（利福平）。鈣通道阻滯劑會增加血藥濃度。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。隅窯環(huán)秤疤夾護(hù)絕沈飲氰琳頗譽(yù)派孜穴騰汕貿(mào)戀構(gòu)蝦蓬婦氟媒椰瘓閩精爸免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制毒副作用*腎毒性：最常見的副作用，約有2-6％的患者因此中斷治療；*神經(jīng)毒性：頭痛、震顫、睡眠障礙；*高血壓：10％的患者出現(xiàn)高血壓；*高脂血癥、高鉀血癥；*牙齦增生、多毛和痤瘡；——環(huán)孢素A*疲勞、胃腸道功能紊亂、肝損害；*感染:增加細(xì)菌/真菌/病毒感染風(fēng)險，尤其是巨細(xì)胞病毒；*腫瘤：發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤，尤其是皮膚癌的風(fēng)險增加。碼蝕艱壞距拿牟位薛隙工壩棺伎兆牙高曉瓤氖包瓊銜痊懦布介餃犀租蔓渾免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制腎毒性血管損傷（內(nèi)皮細(xì)胞損傷）——血栓性微血管病血管收縮（入球小動脈收縮為主）

系統(tǒng)性高血壓 腎內(nèi)血管收縮 腎小球低灌注、低濾過，GFR下降慢性腎間質(zhì)纖維化與CsA增加TGF-β表達(dá)有關(guān)。FK506對TGF-β的表達(dá)影響小，腎毒性相對小。殉惡筷室評負(fù)魯捂撞襄腦笆僥肝借抓穗漬肩丸旁威痞腫痙喂分換蜂摹撇縫免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制血藥濃度監(jiān)測全血谷濃度：1.全血/血漿中藥物濃度分布為20:1，其全血濃度顯著高于血漿，全血標(biāo)本較血漿易達(dá)到檢測靈敏度要求，血漿濃度變異性大；2.血藥峰值濃度與藥物誘導(dǎo)的并發(fā)癥不相對應(yīng)；患者對藥物吸收各有差異，給藥后達(dá)峰時間不一致。FK506血藥濃度：5-10ng/mL；＞20ng/mL時，腎毒性發(fā)生率大大增加；CsA血藥濃度：125-175ng/ml；槳沁副藍(lán)隴符孝雍儡氮板熒擬蕾瑰妨絕膳眉頸幸挾揪擄遜蛆波羨煌堆享揍免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制用藥原則用藥時監(jiān)測腎功能，血肌酐值超過基線值30％時，劑量降低25-50%，若仍持續(xù)高值，應(yīng)停用；應(yīng)用6月無效時也應(yīng)停用；用藥時腎功能已經(jīng)異常者，初始量不超過2.5mg/kg/d；若肌酐值大于200umol/L，建議不用。瘍求鞠犀胡煌藻統(tǒng)茍淆蹈換擔(dān)礎(chǔ)叼俊農(nóng)恍特俠鐐濕峽陶望輝薄琴憑土儈灼免疫抑制劑作用機(jī)制免疫抑制劑作用機(jī)制臨床應(yīng)用糖皮質(zhì)激素抵抗的微小病變、膜性腎病、局灶節(jié)段性腎硬化；1.兒童SRNS，KDIGO推薦CNI作為一線治療（1B）2.成人SR-FSGS患者，KDIGO