骨髓衰竭性疾病

關(guān)于骨髓衰竭性疾病骨髓衰竭癥骨髓造血功能低下導(dǎo)致的血細(xì)胞減少癥候群紅系低下→純紅細(xì)胞再障粒系低下→粒細(xì)胞缺乏巨核低下→血小板減少全髓低下→全血細(xì)胞減少骨髓衰竭癥——形態(tài)+功能學(xué)概念！治療需針對其機制。第2頁,共50頁，星期六，2024年，5月骨髓衰竭癥繼發(fā)性-易鑒別如腫瘤浸潤、骨髓壞死、放/化療等原發(fā)疾病特征、明確誘因原發(fā)性-須謹(jǐn)慎AA,IRP,PNH,MDS,ICUS

、FA,AHA后兩者易鑒別。著重闡述前四者的異同。第3頁,共50頁，星期六，2024年，5月發(fā)病率AA1/10萬(亞洲，1980s)IRP2/10萬？(中國，2005）PNH0.27/10萬(中國，1994)MDS0.3-2.7/10萬(亞洲，1991)

3-13/10萬（歐美，1991-2004）第4頁,共50頁，星期六，2024年，5月危險因素AA男多于女病毒感染（EB病毒、肝炎病毒、微小病毒、HIV）化學(xué)物質(zhì)、放射線接觸IRP女性多見，中青年稍多病原微生物感染、化學(xué)物質(zhì)及過敏原接觸、妊娠PNH青壯年居多，亞洲男多于女MDS主要發(fā)生于老年人群，男多于女電離輻射、高壓電磁場等化學(xué)物質(zhì)接觸如烷化劑、苯、有機溶劑、染發(fā)劑等第5頁,共50頁，星期六，2024年，5月發(fā)病機制（關(guān)鍵環(huán)節(jié)）AA細(xì)胞免疫亢進IRP體液免疫亢進PNH克隆性疾??！+細(xì)胞免疫亢進？MDS造血單克隆、免疫低監(jiān)視、癌性！第6頁,共50頁，星期六，2024年，5月發(fā)病機制AA機制探尋：逆水行舟

全血細(xì)胞減少↓骨髓增生低下↓造血細(xì)胞過度凋亡↓

T淋巴細(xì)胞功能亢進

第7頁,共50頁，星期六，2024年，5月和虹，邵宗鴻，何廣勝，等。Th1細(xì)胞在再生障礙性貧血發(fā)病機制中的作用。中華血液學(xué)雜志，2002，23：574-577

SAA發(fā)病與T細(xì)胞異常密切相關(guān)第8頁,共50頁，星期六，2024年，5月和虹，邵宗鴻，何廣勝，等。Th1細(xì)胞在再生障礙性貧血發(fā)病機制中的作用。中華血液學(xué)雜志，2002，23：574-577

SAA患者外周血Th1細(xì)胞比例增高第9頁,共50頁，星期六，2024年，5月1.發(fā)病組Th1細(xì)胞比例增加，顯著高于正常對照組(P<0.01)；

Th2細(xì)胞也也較正常對照組增加(P<0.05)；

但整個免疫格局顯著向Th1偏移，Th1/Th2比值較正常對照組顯著增高(P<0.01)。

2.與發(fā)病組比較，IST后恢復(fù)組患者Th1細(xì)胞數(shù)量、Th1/Th2比值顯著下降(P值均<0.01)。

與正常對照組比較，差異無顯著性(P值均>0.05)何廣勝，邵宗鴻，和虹，等。重型再生障礙性貧血患者骨髓中輔助性T細(xì)胞數(shù)量及功能的變化。中華血液學(xué)雜志，2004，25：613-616

Th1:Th2比例失衡、Th1亢進、Th2代償不足第10頁,共50頁，星期六，2024年，5月何因素引起T淋巴細(xì)胞功能亢進？DC細(xì)胞T調(diào)控細(xì)胞第11頁,共50頁，星期六，2024年，5月pDC1細(xì)胞數(shù)量增加，pDC1/pDC2比值增高，免疫格局向pDC1偏移涂梅峰，崔振珠，孫娟，等。重型再生障礙性貧血患者外周血樹突細(xì)胞亞群及共刺激分子表達的研究。中華血液學(xué)雜志，2006第12頁,共50頁，星期六，2024年，5月CD86表達增高，DC呈遞抗原能力增強，致T細(xì)胞異常激活涂梅峰，崔振珠，孫娟，等。重型再生障礙性貧血患者外周血樹突細(xì)胞亞群及共刺激分子表達的研究。中華血液學(xué)雜志，2006第13頁,共50頁，星期六，2024年，5月

Th3細(xì)胞(CD4+TGF-β+細(xì)胞)減少涂梅峰，邵宗鴻，劉鴻，等。重型再生障礙性貧血患者Th3細(xì)胞、調(diào)節(jié)T細(xì)胞數(shù)量和轉(zhuǎn)化生長因子β1的水平。中華血液學(xué)雜志，2006，27：753-756第14頁,共50頁，星期六，2024年，5月新發(fā)SAA患者Tr百分率(3.32±0.81)%明顯低于

SAA治療未恢復(fù)組(7.09±1.84)%、

SAA恢復(fù)組(7.49±1.27)%、正常對照組(8.25±1.96)%

（P值均<0.05）

Tr細(xì)胞(CD4+CD25+細(xì)胞)減少

涂梅峰，邵宗鴻，劉鴻，等。重型再生障礙性貧血患者Th3細(xì)胞、調(diào)節(jié)T細(xì)胞數(shù)量和轉(zhuǎn)化生長因子β1的水平。中華血液學(xué)雜志，2006，27：753-756第15頁,共50頁，星期六，2024年，5月發(fā)病機制IRP

機制：體液免疫亢進

產(chǎn)生抗骨髓造血細(xì)胞的自身抗體第16頁,共50頁，星期六，2024年，5月

IRP患者骨髓造血祖細(xì)胞增殖分化功能無異常付蓉，邵宗鴻，劉鴻，等。免疫相關(guān)性全血細(xì)胞減少患者骨髓造血祖細(xì)胞增殖功能及輔助性T淋巴細(xì)胞功能觀察。中華血液學(xué)雜志。2004，25：213-216第17頁,共50頁，星期六，2024年，5月

自身抗體的發(fā)現(xiàn)BMMNC-CoombsIRP患者的BMMNC發(fā)生特異性凝集陽性率50.6%雙標(biāo)FACS檢測發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)IRP患者骨髓粒系、紅系及造血干/祖細(xì)胞膜結(jié)合自身抗體陽性陽性率90%邵宗鴻，付蓉。免疫相關(guān)性血細(xì)胞減少癥——一種新認(rèn)知的疾?。ㄉ希Ｖ袊t(yī)刊。2005，40：5-8第18頁,共50頁，星期六，2024年，5月付蓉，邵宗鴻，劉鴻，等。免疫相關(guān)性全血細(xì)胞減少癥患者骨髓B淋巴細(xì)胞數(shù)量、功能及凋亡。醫(yī)學(xué)研究通訊。2003，32：9-12B淋巴細(xì)胞多寡與IRP病情相關(guān)

IRP患者B淋巴細(xì)胞亞群失衡，CD5+B細(xì)胞增多

IRP患者B淋巴細(xì)胞凋亡受抑第19頁,共50頁，星期六，2024年，5月CD5+B細(xì)胞可能是抗體介導(dǎo)的自身免疫性血細(xì)胞減少癥的共同發(fā)病環(huán)節(jié)邢莉民，邵宗鴻，付蓉，等。自身免疫性血細(xì)胞減少癥患者骨髓CD5+B細(xì)胞數(shù)量變化及其臨床意義。中國實用內(nèi)科雜志，2005，25：994-996第20頁,共50頁，星期六，2024年，5月付蓉，邵宗鴻，劉鴻，等。免疫相關(guān)性全血細(xì)胞減少患者骨髓造血祖細(xì)胞增殖功能及輔助性T淋巴細(xì)胞功能觀察。中華血液學(xué)雜志。2004，25：213-216

IRP患者Th細(xì)胞亞群功能失衡，Th2細(xì)胞功能亢進Th2型細(xì)胞因子IL-4、IL-10mRNA的表達在初診IRP組明顯增高,與正常對照組比較,P均<0.01經(jīng)治療血常規(guī)恢復(fù)正常后趨于正常,與正常對照組比較,P均>0.05Th1型細(xì)胞因子IFN-γ、IL-2mRNA的表達在所有IRP患者均無增高,與正常對照組比較,P均>0.05

第21頁,共50頁，星期六，2024年，5月發(fā)病機制PNH克隆性疾病PIG-A突變GPI錨連蛋白缺失細(xì)胞免疫亢進？低增生趙明峰，邵宗鴻等。PNH患者細(xì)胞免疫功能研究。中國實用內(nèi)科雜志2001；6第22頁,共50頁，星期六，2024年，5月發(fā)病機制MDS造血單克隆30%-60%患者有持久的染色體核型異常30%患者有癌基因激活或抑癌基因失活型突變免疫低監(jiān)視T細(xì)胞功能相對低下癌性高轉(zhuǎn)白率（20%）ShiJ,ShaoZH,etal.Characteristicsofpreleukemia.CMJ.2001；1ShiJ,ShaoZH,etal.LeukemiatransformationfromMDS.CMJ.2002第23頁,共50頁，星期六，2024年，5月血象AA:網(wǎng)織紅細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板均減少，淋巴細(xì)胞百分比增高，血細(xì)胞形態(tài)無明顯異常，不見幼稚細(xì)胞。IRP：三系或兩系血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞或/和中性粒細(xì)胞百分比不低,可見血細(xì)胞形態(tài)異常（MCV偏大），可見幼稚細(xì)胞（晚階段）。PNH：三系或兩系血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞比例多大于正常，可見血細(xì)胞形態(tài)異常（MCV偏?。?，可見幼稚細(xì)胞（晚階段）。MDS：多見病態(tài)造血特征（MCV偏大），易見幼稚細(xì)胞（早階段）。第24頁,共50頁，星期六，2024年，5月骨髓-分類及活檢AA增生減低或重度減低，三系均減少，淋巴細(xì)胞比例增高活檢增生減低，主要為非造血細(xì)胞（如淋巴細(xì)胞）等。IRP多為增生活躍或明顯活躍，少數(shù)增生減低，紅系比例不低或巨核不少，可見“紅系造血島”。活檢可見“灶性”紅系、粒系、巨核系增生表現(xiàn)。PNH多增生活躍或明顯活躍，紅系增生旺盛，可見病態(tài)造血。MDS一系或多系病態(tài)造血，原始細(xì)胞比例增高活檢可見ALIP或MF現(xiàn)象第25頁,共50頁，星期六，2024年，5月免疫特征AAIRPPNHMDS第26頁,共50頁，星期六，2024年，5月AA

DC1/DC2↑T調(diào)控細(xì)胞相對不足3

激活DC1/未激活DC2↑1-2CD4+TGF-β+細(xì)胞↓

CD4+CD25+FOXP3+細(xì)胞↓

↘↙

Th1:Th2比例失衡、Th1亢進、Th2代償不足4-5

↓

Ⅰ型淋巴因子（IL-2、IFN-γ）水平增高

↓

CD8+CD25+效應(yīng)T細(xì)胞比例增加、功能亢進

↓

破壞骨髓涂梅峰，崔振珠，孫娟，等。重型再生障礙性貧血患者外周血樹突細(xì)胞亞群及共刺激分子表達的研究。中華血液學(xué)雜志，2006何廣勝，邵宗鴻，和虹，等。重型再生障礙性貧血患者骨髓Ⅰ型樹突細(xì)胞亞群的變化。中華血液學(xué)雜志，2004，25：649-652涂梅峰，邵宗鴻，劉鴻，等。重型再生障礙性貧血患者Th3細(xì)胞、調(diào)節(jié)T細(xì)胞數(shù)量和轉(zhuǎn)化生長因子β1的水平。中華血液學(xué)雜志，2006，27：753-756和虹，邵宗鴻，何廣勝，等。Th1細(xì)胞在再生障礙性貧血發(fā)病機制中的作用。中華血液學(xué)雜志，2002，23：574-577何廣勝，邵宗鴻，和虹，等。重型再生障礙性貧血患者骨髓中輔助性T細(xì)胞數(shù)量及功能的變化。中華血液學(xué)雜志，2004，25：613-616第27頁,共50頁，星期六，2024年，5月IRP

DC2↑1↓Th0向Th2極化2↓IL-4、IL10↑↓CD5+B淋巴細(xì)胞功能亢進3-5

↓

產(chǎn)生針對骨髓未成熟造血細(xì)胞的自身抗體→破壞骨髓邵宗鴻。造血功能衰竭性疾病診斷進展。中華血液學(xué)雜志。2007，2：5-7付蓉，邵宗鴻，劉鴻，等。免疫相關(guān)性全血細(xì)胞減少患者骨髓造血祖細(xì)胞增殖功能及輔助性T淋巴細(xì)胞功能觀察。中華血液學(xué)雜志。2004，25：213-216邵宗鴻，付蓉。免疫相關(guān)性血細(xì)胞減少癥——一種新認(rèn)知的疾?。ㄉ希?。中國醫(yī)刊。2005，40：5-8邢莉民，邵宗鴻，付蓉，等。自身免疫性血細(xì)胞減少癥患者骨髓CD5+細(xì)胞數(shù)量變化及其臨床意義。中國實用內(nèi)科雜志。2005，25：994-996付蓉，邵宗鴻，劉鴻，等。免疫相關(guān)性全血細(xì)胞減少癥患者骨髓B淋巴細(xì)胞數(shù)量、功能及凋亡。醫(yī)學(xué)研究通訊。2003，32：9-12第28頁,共50頁，星期六，2024年，5月PNHCD55-CD59-粒細(xì)胞和紅細(xì)胞比例高于正常異常T細(xì)胞免疫參與PNH發(fā)病的幾個模型PIG-A作為靶抗原GPI錨作為靶抗原GPI錨連蛋白作為靶抗原GPI錨連蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用第29頁,共50頁，星期六，2024年，5月MDS：T細(xì)胞功能低下1-2T細(xì)胞成熟障礙骨髓增殖期細(xì)胞含成熟T細(xì)胞少，早期T細(xì)胞多隨RA向RAEB進展，骨髓成熟淋巴細(xì)胞抗原CD3表達逐步降低T細(xì)胞數(shù)量減少外周血及骨髓CD3+淋巴細(xì)胞較正常人少，CD4+、CD8+細(xì)胞均少邵宗鴻。骨髓增生異常綜合征的發(fā)病機制。中華血液學(xué)雜志。2004，25：701-702王秀麗，邵宗鴻。骨髓增生異常綜合征患者T淋巴細(xì)胞功能研究進展。中華血液學(xué)雜志。2004，25：59-60第30頁,共50頁，星期六，2024年，5月MDS：T細(xì)胞功能低下Th細(xì)胞亞型比例異常Th1/Th2比例減低1T細(xì)胞分泌淋巴因子功能下降T細(xì)胞產(chǎn)生膜IL-2受體水平低于正常血清中可溶性sIL-2受體水平高于正常王秀麗，邵宗鴻，姚程，等。骨髓增生異常綜合征患者骨髓T輔助細(xì)胞亞群的研究。中華血液學(xué)雜志。2005，26：743-745第31頁,共50頁，星期六，2024年，5月克隆指標(biāo)AA：少數(shù)AA可能有一定遺傳背景TERT基因雜合性突變1PRF1穿孔素基因突變2IRP：染色體核型正常，無克隆造血證據(jù)YamaguehiH,CaladoRT,LyH,etal.MutationsinTERT,thegenefortelomerasereversetranscriptase,inaplasticanemia.NEnglJMed,2005,352(7):1481-1483SolomouEE,GibelliniF,StewartB,etal.Perforingenemutationsinpatientswithacquiredaplasticanemia.第32頁,共50頁，星期六，2024年，5月克隆指標(biāo)PNHCD55-,CD59-PIG-A突變MDS染色體異常核型數(shù)量多指標(biāo)診斷第33頁,共50頁，星期六，2024年，5月王化泉，邵宗鴻，曹燕然，等。染色體核型數(shù)量與骨髓增生異常綜合征進展和預(yù)后相關(guān)性研究。中華血液學(xué)雜志。2006，27：28-31第34頁,共50頁，星期六，2024年，5月八項指標(biāo)（轉(zhuǎn)白相對危險度）骨髓原始粒細(xì)胞或原幼單核細(xì)胞≧0.02（9.11）髓系細(xì)胞分化指數(shù)≧1.8（6.50）骨髓涂片可見或經(jīng)微巨核酶標(biāo)證實有淋巴樣微巨核細(xì)胞（4.55）外周血出現(xiàn)幼稚粒細(xì)胞（4.40）骨髓有核紅細(xì)胞糖原染色（PAS）陽性（4.26）有典型染色體核型異常（2.87）骨髓造血干祖細(xì)胞體外培養(yǎng)粒－單核細(xì)胞系集簇與集落的比≧4.0（2.14）染色體單體互換（SCD）陰性

曹燕然，邵宗鴻，施均，等。骨髓增生異常綜合征多指標(biāo)綜合診斷的前瞻性研究。中國實用內(nèi)科雜志，2006，26（15）：1145-1147

維也納標(biāo)準(zhǔn)-不謀而合！第35頁,共50頁，星期六，2024年，5月治療反應(yīng)AA：對細(xì)胞免疫抑制劑反應(yīng)好IRP：對體液免疫抑制劑反應(yīng)好PNH：對阻斷補體激活或降低PNH克隆符荷有效；低增生者對細(xì)胞免疫抑制劑有反應(yīng)MDS：對降低或清除MDS克隆負(fù)荷反應(yīng)好第36頁,共50頁，星期六，2024年，5月治療-AA1.免疫抑制治療ATG/ALG馬、兔、豬等，法國馬10-15mg·kg-1·d–1，德國兔3-5mg·kg-1·d–1，療程5天用前應(yīng)做過敏試驗用后一周可出現(xiàn)血清病反應(yīng)多與CsA、雄激素、造血刺激因子合用起效時間：6-9個月，個別可早或晚聯(lián)合方案有效率80%第37頁,共50頁，星期六，2024年，5月治療-AA1.免疫抑制治療CsA常規(guī)用量3-5mg·kg-1·d–1小劑量長療程鞏固與ATG/ALG有互補作用，故聯(lián)用效佳副反應(yīng)：消化道反應(yīng)、齒齦增生、肝腎功能損害等第38頁,共50頁，星期六，2024年，5月治療-AA1.免疫抑制治療腎上腺皮質(zhì)激素1mg·kg-1·d–1于ATG/ALG后15天開始逐步減藥，31天減完大劑量靜脈免疫球蛋白(HDIVIG)與CsA、雄激素合用療效40%-70%400mg·kg-1·d–1，5天第39頁,共50頁，星期六，2024年，5月治療-AA2.免疫支持治療小劑量靜脈免疫球蛋白(LDIVIG)2.5-5g/d胸腺肽適于AA合并各型病毒性肝炎20-40mg/d白膜輸注每次10-20U，最好連輸2-3d第40頁,共50頁，星期六，2024年，5月治療-IRP1.去癥治療糾正貧血控制出血預(yù)防、控制感染維護重要臟器功能第41頁,共50頁，星期六，2024年，5月治療-IRP2.治本治療免疫抑制-非細(xì)胞毒類腎上腺皮質(zhì)激素：0.5-1.0mg·kg-1·d–1，血象正常后逐漸減量靜脈丙種球蛋白：沖擊治療可0.4mg·kg-1·d–1CsA：0.5-3.0mg·kg-1·d–1，小劑量長療程CD20單抗(美羅華)：適用于CD20+淋巴細(xì)胞增多者，每次375mg/m2，每月1次第42頁,共50頁，星期六，2024年，5月治療-IRP2.治本治療免疫抑制-細(xì)胞毒類長春新堿（VCR）環(huán)磷酰胺（CTX）氟達拉濱第43頁,共50頁，星期六，2024年，5月治療-IRP2.治本治療促造血治療G-CSF、GM-CSF、EPO、TPO等雄激素補充造血原料：葉酸、維生素B12等第44