第二章 新藥發(fā)現(xiàn)課件

第二章新藥發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)階段發(fā)展階段設(shè)計(jì)階段1第二章新藥發(fā)現(xiàn)天然藥物的原始發(fā)現(xiàn)時(shí)期農(nóng)神、商神、藥神中醫(yī)的起源：神農(nóng)嘗百草，一日而遇七十毒2第二章新藥發(fā)現(xiàn)天然活性物質(zhì)為主的發(fā)現(xiàn)時(shí)期阿托品奎寧咖啡因3第二章新藥發(fā)現(xiàn)以合成藥物為主的發(fā)展時(shí)期阿斯匹林胂凡納明

青霉素

磺胺

4第二章新藥發(fā)現(xiàn)藥物設(shè)計(jì)時(shí)期藥物分子設(shè)計(jì)時(shí)期：計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)等生物模擬藥物分子設(shè)計(jì)5第二章新藥發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)新藥的途徑藥物篩選成效卓著，占現(xiàn)在臨床用藥的大部分，已發(fā)展出高通量篩選定向合成先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)修飾，如嗎啡——可待因、杜冷丁，青蒿素——蒿甲醚代謝研究設(shè)法增加藥物分子對(duì)代謝的穩(wěn)定性藥理機(jī)制研究對(duì)病理機(jī)制的認(rèn)識(shí)——吲哚帕安、維拉帕米等，H1受體——西米替丁，5-HT受體——曲皮西隆6第二章新藥發(fā)現(xiàn)毒副作用研究砒霜——淋巴癌、前列腺癌，反應(yīng)?！ú?jì)肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤臨床應(yīng)用硝本地平——肛裂、尿道梗阻，萬(wàn)艾可——勃起障礙，金剛烷胺——帕金森癥基因組時(shí)代的藥物設(shè)計(jì)生物核磁共振、分子信息學(xué)向藥學(xué)學(xué)科的滲透7第二章新藥發(fā)現(xiàn)藥物和相關(guān)學(xué)科與領(lǐng)域的發(fā)展模式8第二章新藥發(fā)現(xiàn)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)——加快先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)9第二章新藥發(fā)現(xiàn)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)成功的部分例子凝血酶抑制劑：HoffmannLaRoche公司的Ro46-6240，已進(jìn)入臨床試驗(yàn);Biogen公司的BG8967，以進(jìn)入臨床試驗(yàn)。均是抗凝血藥物。神經(jīng)苷酸酶抑制劑：Monash大學(xué)/GlaxoWellcome公司的4-胍基Neu5Ac2en，作為抗感冒病毒藥物進(jìn)入II期臨床。嘌呤核苷酸酶抑制劑：Biocryst公司的BCX-34，以進(jìn)行多種臨床試驗(yàn)，被證實(shí)對(duì)多種癌癥和牛皮癬有效。胸苷酸合成酶抑制劑：Agouron公司的Thymitaq，作為抗癌藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)。碳酸酐酶抑制劑：Merck研究實(shí)驗(yàn)室的Trusopt，作為治療青光眼疾病的藥物上市。人體鼻病毒抑制劑：SterlingWinthrop公司的WIN54954，作為治療感冒藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)。醛糖還原酶抑制劑：Ayerst公司的Tolrestat，作為治療糖尿病藥物上市

10第二章新藥發(fā)現(xiàn)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)分為：在藥物小分子構(gòu)效關(guān)系基礎(chǔ)上的藥物設(shè)計(jì)以受體的三維結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的藥物設(shè)計(jì)與組合化學(xué)相對(duì)應(yīng)的計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)11第二章新藥發(fā)現(xiàn)在藥物小分子構(gòu)效關(guān)系基礎(chǔ)上的藥物設(shè)計(jì)以小分子的結(jié)構(gòu)和活性為基礎(chǔ)，對(duì)一系列化合物的定量構(gòu)效關(guān)系/三維定量構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行研究，從而預(yù)測(cè)設(shè)計(jì)化合物的活性。運(yùn)用構(gòu)象分析和分子模擬技術(shù)，結(jié)合構(gòu)效關(guān)系研究結(jié)果，建立藥效基團(tuán)和三維藥效基團(tuán)模型，然后通過數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋等設(shè)計(jì)方法，設(shè)計(jì)新的化合物。12第二章新藥發(fā)現(xiàn)

定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）分析是指利用理論計(jì)算和統(tǒng)計(jì)分析工具來研究系列化合物結(jié)構(gòu)，包括二維結(jié)構(gòu)、三維結(jié)構(gòu)和電子結(jié)構(gòu)，與其生物效應(yīng)，比如藥物的活性、藥效學(xué)特性、和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)等，之間的定量關(guān)系。

二維定量構(gòu)效關(guān)系（2D-QSAR）是傳統(tǒng)的定量構(gòu)效關(guān)系，不能用來設(shè)計(jì)新的先導(dǎo)化合物，只能用于先導(dǎo)化合物的優(yōu)化，如提高活性、降低毒性、提高生物利用度等。

三維定量構(gòu)效關(guān)系（3D-QSAR）與二維定量構(gòu)效關(guān)系的不同之處在于引入了生物活性分子的三維結(jié)構(gòu)信息有關(guān)的量做為變?cè)?，能更加精確的反應(yīng)生物活性分子與受體作用的圖像，更深刻的揭示藥物-受體相互作用的機(jī)理。13第二章新藥發(fā)現(xiàn)14第二章新藥發(fā)現(xiàn)15第二章新藥發(fā)現(xiàn)

藥效基團(tuán)是指藥物分子與受體結(jié)合時(shí)起重要作用的原子或基團(tuán)，如果再加上這些原子或基團(tuán)的空間距離限制就構(gòu)成了藥物的三維藥效基團(tuán)。在受體三維結(jié)構(gòu)未知的情況下，藥物的三維藥效基團(tuán)可以提供受體與藥物結(jié)合的“空腔”結(jié)構(gòu)信息，有利于藥物設(shè)計(jì)。

16第二章新藥發(fā)現(xiàn)三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋（MDL提供的化學(xué)反應(yīng)信息庫(kù)）17第二章新藥發(fā)現(xiàn)基于藥效基團(tuán)和三維數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋的藥物設(shè)計(jì)18第二章新藥發(fā)現(xiàn)以受體的三維結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的藥物設(shè)計(jì)根據(jù)受體的三維結(jié)構(gòu)用分子模擬或理論計(jì)算方法研究藥物和受體的作用方式，得到受體特別是其活性部位或結(jié)合部位的詳細(xì)結(jié)構(gòu)性質(zhì)，然后運(yùn)用全新藥物設(shè)計(jì)或數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋的方法設(shè)計(jì)新的化合物。

19第二章新藥發(fā)現(xiàn)受體排斥體積和受體必需體積20第二章新藥發(fā)現(xiàn)全新藥物設(shè)計(jì)的一般過程21第二章新藥發(fā)現(xiàn)藥物先導(dǎo)結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)的幾個(gè)循環(huán)22第二章新藥發(fā)現(xiàn)CADD的常用方法及流程圖與組合化學(xué)相對(duì)應(yīng)的計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)23第二章新藥發(fā)現(xiàn)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的常用途徑24第二章新藥發(fā)現(xiàn)直接藥物設(shè)計(jì)和間接藥物設(shè)計(jì)25第二章新藥發(fā)現(xiàn)全新藥物設(shè)計(jì)方法分類26第二章新藥發(fā)現(xiàn)組合化學(xué)與高通量篩選

組合化學(xué)是一門將化學(xué)合成、組合理論、計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)及機(jī)器人結(jié)合為一體的技術(shù)。它根據(jù)組合原理在短時(shí)間內(nèi)將不同構(gòu)建模塊以共價(jià)鍵系統(tǒng)地、反復(fù)地進(jìn)行連接，從而產(chǎn)生大批的分子多樣性群體，形成化合物庫(kù)(Compound-Library)；然后，運(yùn)用組合原理，以巧妙的手段對(duì)化合物庫(kù)進(jìn)行篩選、優(yōu)化，得到可能的有目標(biāo)性能的化合物結(jié)構(gòu)的科學(xué)。

27第二章新藥發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)合成方法每次只合成一個(gè)化合物。組合合成用一個(gè)構(gòu)建模塊的n個(gè)單元與另一個(gè)構(gòu)建模塊的n個(gè)單元同時(shí)進(jìn)行一步反應(yīng)，得到n×n個(gè)化合物；若進(jìn)行m步反應(yīng)，則得到（n×n）m個(gè)化合物。一個(gè)化學(xué)家用組合化學(xué)方法在2～6周的工作量，十個(gè)化學(xué)家用傳統(tǒng)合成方法要花費(fèi)一年的時(shí)間才能完成。組合化學(xué)大幅度提高了新化合物的合成和篩選效率，減少了時(shí)間和資金的消耗，成為20世紀(jì)末化學(xué)研究的一個(gè)熱點(diǎn)。

28第二章新藥發(fā)現(xiàn)組合化學(xué)主要包括以下階段：化合物庫(kù)的建立藥物活性的群集篩選活性結(jié)構(gòu)的測(cè)定未來的發(fā)展方向：構(gòu)建分子多樣性化合物庫(kù)，提高生物檢測(cè)效率和水平，發(fā)展直接測(cè)定結(jié)構(gòu)的技術(shù)，組合化學(xué)與計(jì)算機(jī)一體化，發(fā)展并標(biāo)準(zhǔn)化現(xiàn)代生物篩選技術(shù)。29第二章新藥發(fā)現(xiàn)常見組合庫(kù)的合成方法30第二章新藥發(fā)現(xiàn)高通量篩選（HighThroughputScreening,HTS）：通常在96孔板上進(jìn)行,采用自動(dòng)化技術(shù)對(duì)流體進(jìn)行分配并對(duì)微孔板進(jìn)行處理,化合物、藥物活性的檢測(cè)在微孔板中進(jìn)行。目前多使用384孔板或孔數(shù)更高、體積更小的分析模式。超高通量篩選(uHTS)：每個(gè)工作日檢測(cè)次數(shù)>105

、反應(yīng)體積≤10μL、在高密度(≥1536孔)檢測(cè)板中進(jìn)行的藥物篩選。高信息量篩選(highcontentscreening,HCS)：一種應(yīng)用高分辨率的熒光數(shù)碼影像系統(tǒng)，在細(xì)胞水平上實(shí)現(xiàn)檢測(cè)指標(biāo)多元化和功能性的篩選技術(shù)，可同時(shí)檢測(cè)被篩樣品對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、遷移、凋亡、代謝途徑及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等多個(gè)環(huán)節(jié)的影響，從單一實(shí)驗(yàn)中獲取大量相關(guān)信息，確定其生物活性和潛在毒性。31第二章新藥發(fā)現(xiàn)高通量篩選的特點(diǎn)

效率高，準(zhǔn)確性好。用于高通量篩選的操作設(shè)備和檢測(cè)儀器近年來得到了長(zhǎng)足發(fā)展，可以快速篩選數(shù)十萬(wàn)個(gè)樣本，效率高，已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了計(jì)算機(jī)控制的自動(dòng)化，減少了操作誤差的發(fā)生，提高了篩選結(jié)果的準(zhǔn)確性。

多學(xué)科多技術(shù)結(jié)合。在高通量篩選的過程中，應(yīng)用了藥理學(xué)、藥物化學(xué)、分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、數(shù)學(xué)、微生物學(xué)等多學(xué)科的多種技術(shù)。這種多學(xué)科的有機(jī)結(jié)合在藥物篩選領(lǐng)域產(chǎn)生了大量新的課題和發(fā)展機(jī)會(huì)，促進(jìn)了藥物篩選理論和技術(shù)的發(fā)展。

微量篩選系統(tǒng)，一藥多篩。高筒量篩選采用的是細(xì)胞、分子水平的篩選模型，藥品用量一般在微克級(jí)，節(jié)省樣品量，奠定了一藥多篩的基礎(chǔ)，降低單藥篩選的成本。32第二章新藥發(fā)現(xiàn)高通量篩選的常用檢測(cè)原理：藥物與靶點(diǎn)相互作用根據(jù)藥物與靶點(diǎn)間相互作用的原理建立篩選模型，可以篩選出與特定靶點(diǎn)有親和力的樣品，如篩選作用于受體的藥物。藥物對(duì)酶活性的影響根據(jù)酶活性作為檢測(cè)指標(biāo)可以篩選影響酶活性的化合物如酶抑制劑，可直接說明藥物的作用。這種篩選模型目前已得到廣泛應(yīng)用。藥物對(duì)細(xì)胞的影響以整體細(xì)胞作為藥物作用的對(duì)象，觀察樣品可能通過單靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)對(duì)整體細(xì)胞的影響，也是常用的高通量篩選方法。33第二章新藥發(fā)現(xiàn)高通量篩選的常用分析技術(shù)：以酶為靶點(diǎn)的高通量檢測(cè)

以受體為靶點(diǎn)的高通量檢測(cè)以離子通道為靶點(diǎn)的高通量檢測(cè)以核酸為靶點(diǎn)的高通量檢測(cè)內(nèi)皮細(xì)胞激活的檢測(cè)34第二章新藥發(fā)現(xiàn)高通量篩選流程圖35第二章新藥發(fā)現(xiàn)36第二章新藥發(fā)現(xiàn)藥物靶標(biāo)開發(fā)技術(shù)藥物靶標(biāo)是指正?；虍惓＜?xì)胞中具有重要功能而可作為藥物應(yīng)用的分子，可以是基因表達(dá)的任何形式，DNA、RNA或蛋白。

37第二章新藥發(fā)現(xiàn)高科技條件下的藥物開發(fā)的特征：現(xiàn)代新藥的療效和作用機(jī)理必須符合于疾病相關(guān)的分子病理，包括藥物靶標(biāo)的尋找確認(rèn)和分子藥理試驗(yàn)等，這一部分在傳統(tǒng)制藥中并非必須?，F(xiàn)代新藥開發(fā)要求有效利用現(xiàn)代技術(shù)手段解決藥物研發(fā)的上、中和下游的所有問題。由于新藥研發(fā)所需的大量投入，知識(shí)產(chǎn)權(quán)的建立和風(fēng)險(xiǎn)投資及其運(yùn)作機(jī)制貫穿其中。38第二章新藥發(fā)現(xiàn)各種生物技術(shù)在分子生物學(xué)中心法則流程中的靶標(biāo)39第二章新藥發(fā)現(xiàn)藥物靶標(biāo)開發(fā)的基本