主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子專家講座

主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第八章

黃俊廣州醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第1頁(yè)移植物排斥反應(yīng)主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第2頁(yè)*主要組織相容性復(fù)合體（majorhistocompatibilitycomplex,MHC）

位于哺乳動(dòng)物某一染色體上一組緊密連鎖基因群,其編碼產(chǎn)物參加抗原提呈、制約細(xì)胞間相互作用及誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。

*注意區(qū)分基因水平——MHC復(fù)合體蛋白質(zhì)水平——MHC抗原、MHC分子主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第3頁(yè)第一節(jié)MHC結(jié)構(gòu)及其分布MHC結(jié)構(gòu)復(fù)雜：

多基因性（個(gè)體水平）多態(tài)性（群體水平）MHC分類

經(jīng)典MHCⅠ類和Ⅱ類基因豐富多態(tài)性提呈抗原，激活T細(xì)胞，調(diào)控免疫應(yīng)答

免疫功效相關(guān)基因經(jīng)典MHCⅢ類基因新近確認(rèn)各種基因主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第4頁(yè)一、經(jīng)典MHCⅠ類和Ⅱ類基因小鼠MHC—H-2復(fù)合體H-2復(fù)合體定位于小鼠第17號(hào)染色體短臂上，其編碼產(chǎn)物為H-2抗原。人類MHC—HLA(humanleukocyteantigen)基因HLA復(fù)合體位于人第6號(hào)染色體短臂，全長(zhǎng)3600kb

；含224個(gè)基因座位（locus），其中128個(gè)為功效基因，96個(gè)為假基因。編碼產(chǎn)物為人類白細(xì)胞抗原主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第5頁(yè)經(jīng)典HLA-I類基因：HLA-A、-B、-C經(jīng)典HLA-II類基因：HLA-DP、-DQ、-DR

主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第6頁(yè)二、I類和II類基因表示產(chǎn)物—HLA分子HLAⅠ類基因（A、B、C）

HLAⅠ類分子α鏈

HLAⅠ類分子α鏈+β2微球蛋白HLAⅠ類抗原

（重鏈）

（第15號(hào)染色體編碼）HLAⅡ類基因DP---DPA、DPBHLA-DP抗原DQ---DQA、DQBHLA-DQ抗原HLAⅡ類抗原DR---DRA、DRBHLA-DR抗原（α、β）主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第7頁(yè)α鏈（43KDa）由HLA-A、B、C編碼β鏈（12KDa）由15號(hào)染色體基因MHCI類分子結(jié)構(gòu)主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第8頁(yè)1．MHCI類分子結(jié)構(gòu)：

(1)

肽結(jié)合區(qū)（a1/a2）多態(tài)性區(qū)域，結(jié)合抗原肽

(2)

Ig樣區(qū)（a3）非多態(tài)性區(qū)域，與CD8結(jié)合

(3)跨膜區(qū)固定MHCI類抗原于膜上

(4)胞漿區(qū)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

(5)b2微球蛋白維持I類分子空間構(gòu)型穩(wěn)定

主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第9頁(yè)2．MHCI類分子組織分布

分布于全部有核細(xì)胞表面，包含血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞。

淋巴細(xì)胞>腎、肝臟、心臟>神經(jīng)組織、成熟滋養(yǎng)細(xì)胞主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第10頁(yè)MHCII類分子結(jié)構(gòu)

α鏈：34KDaβ鏈：29KDa主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第11頁(yè)1.MHCII類分子結(jié)構(gòu)：

(1)肽結(jié)合區(qū)(a1/b1)

多態(tài)性區(qū)域，結(jié)合抗原肽

(2)Ig樣區(qū)(a2/b2)非多態(tài)性區(qū)域，與CD4結(jié)合

(3)跨膜區(qū)固定MHCII類抗原于膜上

(4)胞漿區(qū)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第12頁(yè)專職APC：B細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞活化T細(xì)胞胸腺上皮細(xì)胞2.MHCII類分子組織分布:

主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第13頁(yè)

因?yàn)镠LA基因含有共顯性表示特點(diǎn)，因而一個(gè)細(xì)胞表面共表示來(lái)自父親和母親6種HLAⅠ類分子和6種HLAⅡ類分子。主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第14頁(yè)主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第15頁(yè)三、免疫功效相關(guān)基因（一）血清補(bǔ)體成份編碼基因

由MHCⅢ類基因編碼編碼產(chǎn)物：C4b、C4a、C2和Bf等主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第16頁(yè)（二）抗原加工提呈相關(guān)基因蛋白酶體β亞單位基因/低分子量多肽（LMP）基因：編碼蛋白酶體β亞單位，參加對(duì)內(nèi)源性抗原酶解。抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體（TAP）基因：參加內(nèi)源性抗原肽轉(zhuǎn)運(yùn)，使之與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中MHCⅠ類分子結(jié)合。TAP相關(guān)蛋白基因：參加MHCⅠ類分子裝配和內(nèi)源性抗原肽提呈。主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第17頁(yè)HLA-DM基因：參加外源性抗原加工提呈，使之與MHCⅡ類分子結(jié)合。HLA-DO基因：

編碼DM負(fù)向調(diào)整蛋白。主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第18頁(yè)（三）非經(jīng)典Ⅰ類基因（b型Ⅰ類基因，HLAⅠb）

HLA-EHLA-G（四）炎癥相關(guān)基因

TNF家族轉(zhuǎn)錄調(diào)整基因或類轉(zhuǎn)錄因子基因家族

MHCⅠ類相關(guān)基因家族熱休克蛋白基因家族與母胎耐受形成相關(guān)主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第19頁(yè)第二節(jié)MHC多態(tài)性多基因性：多個(gè)相鄰基因座位組成，編碼相同或相同產(chǎn)物。（個(gè)體）多態(tài)性：在隨機(jī)婚配群體中，同一基因座位存在多個(gè)等位基因。（群體）一、多態(tài)性基本概念主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第20頁(yè)HLA基因命名

HLA-A*0103基因座位主型等位基因號(hào)

I類基因

II類基因

基因類別

ABCDRADRB1DRB3

DQA1DQB1DPA1DPB1等位基因數(shù)

478805256352723347323125主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第21頁(yè)HLA基因分型：確定某一個(gè)體12種HLAI、II分子編碼基因（編碼抗原結(jié)合槽區(qū)域基因片段）。器官移植親子判定分析疾病易感基因主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第22頁(yè)二、連鎖不平衡和單元型連鎖不平衡（linkagedisequilibrium）：分屬兩個(gè)或兩個(gè)以上基因座位等位基因，同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上幾率高于隨機(jī)出現(xiàn)頻率。北歐白種人HLA-A1出現(xiàn)頻率為0.17，HLA-B8出現(xiàn)頻率為0.11隨機(jī)組合，則A1-B8連鎖預(yù)期頻率為0.17X0.11=0.019而實(shí)際頻率測(cè)出為0.088連鎖不平衡參數(shù)=0.088—0.019=0.069主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第23頁(yè)單體型(haplotype)：染色體上MHC不一樣基因座位上等位基因特定組合。單體型遺傳：以單體型作為遺傳基本單位，將MHC遺傳信息由親代遺傳給子代。親代與子代必有1個(gè)單體型相同，也只能有1個(gè)單體型相同。兩個(gè)同胞間單元型：二者單元型完全相同：25%二者單元型完全不一樣：25%二者有一個(gè)單元型相同：50%意義：可用于選擇移植供者和親子判定。

主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第24頁(yè)有利于群體適應(yīng)復(fù)雜多變環(huán)境及應(yīng)付各種病原體侵襲，從而維持種群生存;實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)體免疫應(yīng)答遺傳控制;可用于個(gè)體識(shí)別，但不利于尋找同種移植物供者。三、HLA多態(tài)性意義

主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第25頁(yè)MHCclassIpeptidesof8-10aminoacidsMHCclassIIpeptidesof>13aminoacidsb2-Ma-chainPeptidea-chainb-chainPeptide第三節(jié)MHC分子和抗原肽相互作用主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第26頁(yè)

抗原肽和MHC相互作用分子基礎(chǔ)

*錨定殘基（anchorresidue）

在抗原肽-MHC分子復(fù)合物中，抗原肽兩個(gè)或兩個(gè)以上專司和MHC分子結(jié)合氨基酸殘基稱為錨定殘基。

主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第27頁(yè)抗原肽和HLA相互作用分子基礎(chǔ)主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第28頁(yè)YIMHC分子YIMHC分子PSASIKSPSAIKS共用模體主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第29頁(yè)抗原肽與MHC分子相互作用特點(diǎn)MHC與抗原肽結(jié)合含有一定專一性，但并非嚴(yán)格專一性，而是一個(gè)類型MHC分子可識(shí)別并結(jié)合帶有特定共同基序一群肽段，由此顯示二者相互作用中包容性。主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第30頁(yè)第四節(jié)MHC生物學(xué)功效一、作為抗原提呈分子參加適應(yīng)性免疫應(yīng)答

MHC分子抗原結(jié)合槽選擇性結(jié)合抗原肽→形成MHC分子-抗原肽復(fù)合物→以MHC限制性方式供T細(xì)胞識(shí)別→開(kāi)啟適應(yīng)性免疫應(yīng)答。

主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第31頁(yè)1、T細(xì)胞以其TCR實(shí)現(xiàn)反抗原肽和MHC分子雙重識(shí)別MHC限制性：TCR在識(shí)別抗原肽同時(shí)，還需識(shí)別與抗原肽結(jié)合本身MHC分子。CD8+T細(xì)胞識(shí)別MHC-I類分子提呈內(nèi)源性抗原CD4+T細(xì)胞識(shí)別MHC-II類分子提呈外源性抗原主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第32頁(yè)2、參加本身免疫性3、參加T細(xì)胞在胸腺中選擇和分化4、MHC是疾病易感性個(gè)體差異主要決定者5、MHC參加組成種群基因結(jié)構(gòu)異質(zhì)性主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第33頁(yè)二、作為調(diào)整分子參加固有免疫應(yīng)答經(jīng)典MHCⅢ類基因編碼補(bǔ)體成份；非經(jīng)典Ⅰ類基因和MIC基因產(chǎn)物作為配體，以不一樣親和力結(jié)合激活受體和抑制性受體，調(diào)整NK細(xì)胞和CTL活性；炎癥相關(guān)基因參加開(kāi)啟和調(diào)整炎癥反應(yīng)。主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第34頁(yè)一、HLA與器官移植

供、受者間組織相容性主要取決于HLA型別相合程度，所以移植術(shù)前進(jìn)行HLA配型成為尋找適當(dāng)供者主要依據(jù)。二、HLA抗原表示異常與疾病

各種腫瘤細(xì)胞HLA-I類抗原表示降低或缺如；本身免疫病靶細(xì)胞異常表示HLA-II類抗原。第四節(jié)HLA與醫(yī)學(xué)關(guān)系主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第35頁(yè)三、HLA與疾病相關(guān)性

攜帶某一特定HLA型別個(gè)體對(duì)特定疾病表現(xiàn)為易感性或抗性現(xiàn)象。（比如：攜帶HLA-B27者易患強(qiáng)直性脊柱炎）

四、HLA與親子判定和法醫(yī)學(xué)

HLA型別分析應(yīng)用于個(gè)體識(shí)別和親子判定。

-非親緣個(gè)體間HLA等位基因完全相同幾率是零；

-HLA是伴隨終生遺傳標(biāo)志。主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第36頁(yè)TheEnd主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第37頁(yè)多基因性：MHC由多個(gè)緊密相鄰