抗精神失常藥課件

第18章抗精神失常藥(Drugsusedfortreatmentofantipsychiatricdisorders)【精神失常概述】精神病≠神經(jīng)病。功能性和器質(zhì)性異常。精神?。呵楦小⑺季S、行為等異常。包括①精神分裂癥(schizophrenia)，②躁狂癥(mania)，③抑郁癥(depression)和④焦慮癥(anxiety)。②和③也合稱兩極情感障礙病(bipolaraffectivedisorder)。發(fā)病原因：●涉及單胺能神經(jīng)遞質(zhì)及受體轉(zhuǎn)運(yùn)體。如多巴胺(DA)及受體和轉(zhuǎn)運(yùn)體，去甲腎上腺素及受體轉(zhuǎn)運(yùn)體，和5-HT及受體和轉(zhuǎn)運(yùn)體?！裼羞z傳因素和誘因共同參與?？咕袷СＫ?藥物分類：四類，即:抗精神病藥；抗躁狂藥；抗抑郁藥和抗焦慮藥。第一節(jié)抗精神病藥(antipsychoticdrugs)【分類】四類，即:吩噻嗪類(phenothiazines)

，硫雜蒽類(thioxathenes，噻噸類)

，丁酰苯類(butyrophenones)和雜類。抗精神失常藥-【藥理作用】

抗精神病藥有廣泛的中樞和外周作用，這些作用與阻斷特定DA-R、

-R、M-R、H1-R和5HT-R相關(guān)。1.多巴胺受體阻斷作用

1)與抗精神病藥作用相關(guān)的多巴胺神經(jīng)通路：①中腦邊緣葉(mesolimbic)通路，②中腦皮質(zhì)部(mesocortical)通路，③黑質(zhì)紋狀體(nigrostriatal)通路，和④結(jié)節(jié)漏斗部(tuberoinfundibular)通路。2)與抗精神病藥作用相關(guān)的多巴胺受體：已證實(shí)5個(gè)DA亞型。D1-R和D5-R屬D1-R家族，D2-、D3-、D4-R屬D2-R家族。D2-R存在與突觸前膜和后膜，與精神病密切相關(guān)。抗精神失常藥-3)與D2-R阻斷相關(guān)的藥理作用和應(yīng)用①精神活動(dòng)和行為對(duì)正常人和精神病人均有安定作用；阻斷中腦邊緣葉和中腦皮質(zhì)部D2-R。對(duì)精分幻覺(jué)妄想型控癥好；三步作用。神經(jīng)松弛鎮(zhèn)痛術(shù)(neuroleptanagesia):氟哌利多+芬太尼；神經(jīng)松弛麻醉術(shù)(neuroleptanesthesia):氟哌利多+65%氧化亞氮。②體溫調(diào)節(jié)阻斷下丘腦D2-R，體溫調(diào)節(jié)失靈，體溫隨外界溫度變化而變化。常用氯丙嗪于低溫麻醉和人工冬眠。③鎮(zhèn)吐作用阻斷延髓催吐化學(xué)感受區(qū)(小劑量)和嘔吐中樞D2-R。用于除暈動(dòng)病以外的其他各種原因嘔吐。④內(nèi)分泌影響阻斷結(jié)節(jié)漏斗部D2-R，使促進(jìn)催乳素和

抗精神失常藥-黑色素刺激素分泌增加，使促性腺激素、生長(zhǎng)激素和促腎上腺皮質(zhì)激素分泌減少?，F(xiàn)象：皮膚著色加深和停經(jīng)早孕現(xiàn)象。應(yīng)用：巨人癥。2.-R阻斷作用

外周：體位性低血壓(注射給藥)；中樞：與鎮(zhèn)靜作用有關(guān)(腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)外側(cè)-R阻斷)。3.M-R阻斷作用致口干、便秘、心率加快、視力模糊和尿潴留等阿托品樣作用。4.H-R和5-HT-R阻斷作用與中樞鎮(zhèn)靜和抗抑郁可能有關(guān)?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】

除舒必利外，均高脂溶性和高血漿蛋白結(jié)合率。大多數(shù)po吸收不規(guī)則，首過(guò)效應(yīng)不同：低效價(jià)強(qiáng)度藥(氯丙嗪和抗精神失常藥-硫利達(dá)嗪)F值低于高效價(jià)強(qiáng)度藥(氟哌啶醇)。分布廣，腦內(nèi)濃度高，有明顯蓄積性。肝代謝，半衰期一般20-40小時(shí)。腎臟排泄?！静涣挤磻?yīng)】總：治療指數(shù)高，長(zhǎng)期用藥不良反應(yīng)多而嚴(yán)重。

1.錐體外系反應(yīng)與用藥時(shí)間長(zhǎng)短和用藥劑量有關(guān)。D2-R阻斷作用越強(qiáng)，錐體外系作用越重。例:

1)急性肌張力障礙(acutedystonia)早期，誤診：

2)震顫麻痹(帕金森氏征，parkisonism)1月內(nèi)

3)靜坐不能(akathisia)2月內(nèi)，誤診

4)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(tardivedyskinesia)晚期，機(jī)率達(dá)40%?？咕袷СＫ?

前3者涉及黑質(zhì)紋狀體DA-R阻斷，Ach功能相對(duì)增強(qiáng)；后者為DA-R敏化或DA釋放增加。

2.神經(jīng)松弛惡性綜合征(neurolepticmalignantsyndrome)

少見(jiàn)而嚴(yán)重。原因：D2-R快速阻斷。癥狀：治療：對(duì)癥治療和使用丹曲林(dantrolene)。

3.過(guò)敏反應(yīng)膽汁淤滯性黃疸，皮膚過(guò)敏，粒細(xì)胞減少等。

4.其他

①M(fèi)-R阻斷引起的不良反應(yīng)

②外周

1-R阻斷引起的不良反應(yīng)

③鎮(zhèn)靜作用可逐漸耐受。

④降低致驚閾

⑤內(nèi)分泌紊亂抗精神失常藥-⑥局部刺激⑦粒細(xì)胞減少或缺乏氯氮平發(fā)生率最高?？咕袷СＫ?抗精神失常藥-第二節(jié)抗躁狂癥藥躁狂癥(mania)

一種極端性情感性精神障礙。表現(xiàn):情緒過(guò)分高漲、極度興奮、健談、熱情、自信和不知疲倦。【疾病機(jī)制】不詳。與DA和5-HT增加有關(guān)。治療藥物—碳酸鋰(lithiumcarbonate)1949年應(yīng)用?！咎攸c(diǎn)】抗精神失常藥-1.對(duì)躁狂癥有專一性治療控癥作用，但治療濃度對(duì)正常健康人的精神活動(dòng)幾無(wú)影響。2.控癥快(與抗精神病藥相比)。3.安全范圍小，不良反應(yīng)多。包括胃腸反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)(譫妄、震顫和昏迷等)、心血管反應(yīng)(心律失常和低血壓)和蛋白尿、多尿、甲狀腺腫等.4.氯化鈉加快鋰鹽的排泄?！咀饔迷怼?/p>

尚未完全明了。可能涉及抑制DA釋放和抑制磷脂酶，干擾肌醇磷脂代謝，抑制肌醇底物的再循環(huán)，從而耗抗精神失常藥-竭IP3和DAG的有關(guān)?？R西平(carbamazepine)【特點(diǎn)】

抗癲癇藥，近年發(fā)現(xiàn)對(duì)躁狂-抑郁癥有預(yù)防和治療作用。對(duì)急性躁狂癥的療效不亞于碳酸鋰，對(duì)后者無(wú)效者仍有60%成功率。可與碳酸鋰或抗精神病藥合用。丙戊酸鈉(sodiumvalproate)【特點(diǎn)】

廣譜抗癲癇藥。用于對(duì)碳酸鋰治療無(wú)效的躁狂-抑郁癥病人?？咕袷СＫ?第三節(jié)抗抑郁藥(antidepressantdrugs)抑郁癥(depression)

病態(tài)性過(guò)度憂傷、失望、注意力不能集中、失眠多夢(mèng)、自責(zé)、輕生等表現(xiàn)。10%人一生中某個(gè)時(shí)期曾患此癥?！痉诸悺?.reactiveorsecondarydepression

最常見(jiàn)。通常為對(duì)難以接受的事實(shí)的過(guò)度反應(yīng)，如悲傷事件、疾病事件等。占發(fā)病率的60%。2.endogenousdepression

由于基因遺傳關(guān)系，患者不能接受來(lái)自普通的日常生活的一般壓力而出現(xiàn)的反應(yīng)。占發(fā)病率的25%?？咕袷СＫ?3.depressionassociatedwithbipolaraffectivedisorder占發(fā)病率的10-15%。本節(jié)介紹的藥物主要用于第二類抑郁癥的治療?！疽钟舭Y發(fā)生的病因】

尚未完全明了。認(rèn)為涉及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)NA和5-HT及其受體，即AmineHypothesis。例reserpine，反例cocaine?！究挂钟羲幍淖饔脵C(jī)制及分類】靶標(biāo)：增加突觸傳遞過(guò)程中NA和/或5-HT的濃度。矛盾點(diǎn)。原始作用點(diǎn)：抗精神失常藥-1)抑制神經(jīng)末梢對(duì)NA和/或5-HT的再攝取2)抑制單胺類代謝，如MAOI3)選擇性NA和/或5-HT受體拮抗劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥物作用原理分類。一、三環(huán)類抗抑郁藥(tricyclicantidepressants)包括：米帕明(imipramine)、地昔帕明(desipramine)、阿米替林(amitriptyline)、去甲替林(nortriptyline)、普羅替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、氯丙米嗪(clomipramine)、多慮平(doxepin)等。

三環(huán)類抗抑郁藥化學(xué)結(jié)構(gòu)與抗精神病藥物吩噻嗪類相似，故兩類藥物有一些藥理作用相似?？咕袷СＫ?二、雜環(huán)類(heterocyclines)

包括：阿莫沙平(amoxapine)、馬普替林(maprotiline)、安非他酮(amfebutamone)、曲唑酮(trazodone)、米氮平(mirtazapine)、fluvoxamine、citalopram等。三、選擇性5-HT再攝取抑制劑(selectiveserotoninreuptakeinhibitors，SSRIs)包括：氟西汀(fluoxetine)帕羅西汀(paroxetine)、和舍曲林(sertraline)等。四、單胺氧化酶抑制劑(monoamineoxidaseinhibitors，MAOI)

對(duì)MAO-A和MAO-B無(wú)明顯選擇性。包括：苯乙肼(phenelzine)、異卡波肼(isocarboxazid)、抗精神失常藥-反苯環(huán)丙胺(tranylcypromine)等?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】見(jiàn)表1。均脂溶性高，血漿蛋白結(jié)合高。大多數(shù)代謝物均有活性。1.三環(huán)類大多數(shù)po吸收不全，有明顯首關(guān)效應(yīng)，Vd大，肝臟代謝，一些代謝物仍有活性，血漿半衰期長(zhǎng)，最后葡萄糖醛酸化從尿排出。2.雜環(huán)類似三環(huán)類，但F變異大。3.SSRI氟西汀、舍曲林和fluvoxamine口服吸收好，對(duì)藥酶有抑制作用,注意藥物在藥酶水平的相互反應(yīng)。4.MAOI

口服吸收好。苯乙肼在肝臟乙酰化代謝。作用與藥物血漿半衰期關(guān)系不大?？咕袷СＫ?抗抑郁藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)DrugsF(%)Prot.B(%)T1/2(h)A.MetabVd(L/Kg)E.C.(ng/ml)AmitriptylineClomipramineDespramineDoxepineImipramineNortriptylineProtriptylineAmoxapineBupropionMaprotilinemirtazapineNefazodoneTrazodoneVenlafaxineCitalopramFluoxetineFluvoxamineParoxetineSertraline31-61-60-7013-4529-7732-7977-93-60-8066-75-15-23-10-4551-9370>9050-82-96-73-90-76-9593-9590-95-8588-989827-3070-809477959831-4622-8414-628-249-2418-9354-198811-1421-5220-402-44-94-1023-7524-967-632422-35NortriptylineDesmethyl-DesmethylDespramine10-Hydroxy-7-,8-Hydroxy-DesmethylDesmethylHydroxy-O-DesmethylDesmethylNorfluxetine--Desmethyl5-107-2022-599-3315-3021-5719-57-20-3015-28--7.5-12-1612-97>528-312080-200240-70014530-150>18050-15070-170-25-100200-300---------抗精神失常藥-【藥效學(xué)】1.單胺能神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的抑制作用見(jiàn)表。顯示各藥對(duì)神經(jīng)末梢再攝取NA、5-HT和DA有不同程度的選擇性或非選擇性阻斷作用，使局部神經(jīng)遞質(zhì)濃度增加，在局部停留時(shí)間延長(zhǎng)，由此引起突觸后某些受體數(shù)目減少及細(xì)胞核內(nèi)一些調(diào)節(jié)元件的磷酸化。2.MAO活性抑制治療抑郁癥的MAOI是非選擇性抑制劑。干擾對(duì)NA、Adr、5-HT和DA氧化代謝，間接提高了這些單胺遞質(zhì)在局部的濃度。3.M-R和

2-R阻斷作用大多數(shù)抗抑郁藥有不同程度的阿托品樣作用，而mirtazapine2-R阻斷作用。抗精神失常藥-drugsSedativeactionM-RBBlockofaminopumpfor:5-HTNADAImipramineDespramineClomipramineAmitriptylineNortriptylineDoxepinProtriptylineAmoxapineMaprotilineTrazodoneBupropionMirtazapineVenlafaxineNefazodoneFluoxetineParoxetineSertralineFluvoxamineCitalopram＋＋＋＋＋