臨床藥代動力學宣講專家講座

第三章臨床藥代動力學1臨床藥代動力學宣講第1頁臨床藥代動力學

ClinicalPharmacologyDepartmentofClinicalPharmacology2臨床藥代動力學宣講第2頁第一節(jié)藥品代謝動力學動力學模型藥代動力學參數(shù)第二節(jié)群體藥代動力學基本概念臨床應用3臨床藥代動力學宣講第3頁第一節(jié)藥品代謝動力學（pharmacokinetics）藥品代謝動力學（pharmacokinetics）是應用動力學模型和計算公式說明藥品體內(nèi)過程隨時間而改變量變規(guī)律，從而揭示藥品在體內(nèi)位置（房室）以及藥品濃度與時間關(guān)系，方便更加好地了解藥品作用和指導臨床合理用藥。4臨床藥代動力學宣講第4頁一、動力學模型藥品體內(nèi)過程是隨時間而不停改變動態(tài)過程。為了定量地分析該動態(tài)過程，常采取適當模型以簡化復雜生物系統(tǒng)，進而用數(shù)學公式對其模型進行描述。5臨床藥代動力學宣講第5頁動力學模型建立是將身體視為一個系統(tǒng)，系統(tǒng)內(nèi)部按動力學特點分為若干房室（compartments）。房室被看成是一個假想空間，它劃分與解剖部位或生理功效無關(guān)，只要體內(nèi)一些部位轉(zhuǎn)運速率相同，均可歸為同一房室。6臨床藥代動力學宣講第6頁在多數(shù)動力學模型中，藥品即可進入該房室，又可從該房室流出，稱為開放系統(tǒng)（opensystem）。7臨床藥代動力學宣講第7頁1.開放性一室模型（openonecompartmentmodel） 該模型假定身體由一個房室組成。給藥后藥品可馬上均勻地分布在整個房室，并以一定速率從該室消除。8臨床藥代動力學宣講第8頁X0C1VVdKaKE一室模型9臨床藥代動力學宣講第9頁將屬于一室模型藥品單次靜脈注射，用血藥濃度對數(shù)對時間作圖可得一條直線，即藥-時曲線呈單指數(shù)衰減。一室模型對于用藥代動力學方法來分析口服或肌內(nèi)注射后藥品血漿濃度非常有用，因為在吸收過程中，藥品分布相是被掩蓋。10臨床藥代動力學宣講第10頁TimeConcentration一室模型11臨床藥代動力學宣講第11頁開放性二室模型

（opentwocompartmentmodel）該模型假定身體由兩個房室組成，即中央室與周圍室。藥品首先進入中央室，并在該室瞬間均勻地分布，而后才較慢地分布到周圍室。12臨床藥代動力學宣講第12頁X0C1V1C2V2KaK12K21K10E二室模型13臨床藥代動力學宣講第13頁該模型還假定，藥品僅從中央室消除。將屬于二室模型藥品單次快速靜脈注射，用血漿藥品濃度對數(shù)對時間作圖可得雙指數(shù)衰減曲線。藥-時曲線開始階段，血藥濃度下降很快，稱分布相（

相），它主要反應藥品自中央室向周圍室分布過程。14臨床藥代動力學宣講第14頁當分布平衡后，曲線進入較慢衰落消除相（

相），它主要反應藥品從中央室消除過程。15臨床藥代動力學宣講第15頁TimeConcentrationalphabeta二室模型16臨床藥代動力學宣講第16頁房室模型選擇主要取決于藥品與試驗設計準確性。對于某一詳細藥品來說，準確地選擇模型是進行藥代動力學分析關(guān)鍵問題，因為不一樣模型，將用不一樣計算公式估算其特定藥代動力學參數(shù)。17臨床藥代動力學宣講第17頁因為試驗數(shù)據(jù)總有誤差以及參數(shù)計算過程相當復雜，現(xiàn)在已采取先進藥代動力學專用計算機程序包進行。如國外PCNONLIN;國內(nèi)3P97、PKBP-NI等。18臨床藥代動力學宣講第18頁二、速率過程房室概念是描述藥品在空間分布，而速率過程則表明藥品在體內(nèi)空間轉(zhuǎn)運速度特點。通常，按藥品轉(zhuǎn)運速度與藥量或濃度之間關(guān)系，可將藥品在體內(nèi)轉(zhuǎn)運過程分一級、零級和米氏速率過程。19臨床藥代動力學宣講第19頁一級動力學過程

（first-orderKineticprocess）一級動力學過程又稱一級速率過程，是指藥品在某房室或某部位轉(zhuǎn)運速率（dC/dt）與該房室或該部位藥量或濃度一次方成正比。20臨床藥代動力學宣講第20頁描述一級動力學過程公式dC——=－KCdt(C為藥品濃度，Ｋ為一級速率常數(shù))上式積分，得：C=C0

e-kt

(C0為藥品起始濃度)21臨床藥代動力學宣講第21頁上式改為慣用對數(shù)式,則：K

logC=logC0－——t2.303可見，將t時藥品濃度對數(shù)對時間作圖，可得一條直線，其斜率為-K/2.303。

22臨床藥代動力學宣講第22頁三、藥代動力學參數(shù)血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)生物利用度（bioavailability））半衰期（half-life,t1/2）表觀分布容積（Vd）23臨床藥代動力學宣講第23頁穩(wěn)態(tài)血藥濃度與平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度總體去除率（totalbodyclearance,TBCL）24臨床藥代動力學宣講第24頁第二節(jié)群體藥代動力學 伴隨藥代動力學及計算機技術(shù)快速發(fā)展，群體藥代動力學（populationpharmacokinetics,PPK）已廣泛地用于臨床治療，成為優(yōu)化個體化給藥方案、治療藥品監(jiān)測以及新藥臨床評價中一個非常有用方法。25臨床藥代動力學宣講第25頁傳統(tǒng)臨床藥動學方法

Criticalmethodsforpharamacokineticsassay多點采血（Multiplepointsforgettingbloodsample）采血時間超出3個半衰期（Experimentaltimecoursecoversmorethan3t1/2）26臨床藥代動力學宣講第26頁一、基本概念

所謂群體（population）是指依據(jù)研究目標所確定研究對象全體。因為群體中各受試對象遺傳、環(huán)境、營養(yǎng)以及個體特征不一樣，藥代動力學參數(shù)含有很大個體間變異及個體本身變異。27臨床藥代動力學宣講第27頁群體藥代動力學（populationpharmacokinetics） 研究來自各受試者參數(shù)變異情況，確定藥代動力學參數(shù)平均值與標準差，方便能計算某一病人藥代動力學參數(shù)。28臨床藥代動力學宣講第28頁群體藥代動力學即藥代動力學群體分析法。它是應用藥代動力學基本原理結(jié)合統(tǒng)計學方法研究某一群體藥代動力學參數(shù)分布特征，即群體經(jīng)典病人藥代動力學參數(shù)和群體中存在變異性。這種變異性包含確定性變異和隨機性變異。29臨床藥代動力學宣講第29頁確定性變異指年紀、體重、體表面積、性別、種族、肝腎等主要臟器功效、疾病情況，以及用藥史、合并用藥、吸煙和飲酒等對藥品處置影響，這些原因又稱固定效應（fixedeffects）。30臨床藥代動力學宣講第30頁隨機性變異包含個體間和個體本身變異，指不一樣病人間、不一樣試驗者、試驗方法和病人本身隨時間變異，這些變異又稱隨機效應（randomeffects）。31臨床藥代動力學宣講第31頁非線性混合效應模型

（nonlinearmixedeffectmodel）確定性變異經(jīng)過固定效應模型估算，隨機性變異由統(tǒng)計學模型確定，將固定效應和隨機效應統(tǒng)一考查，即為混合效應模型。由Sheiner等編制成非線性混合效應模型（NONMEM）軟件，已成為藥代動力學群體分析中主要工具。32臨床藥代動力學宣講第32頁在臨床上只要在一個給藥間隔內(nèi)，采集血樣1～2次，總共2～4次，就能利用NONMEM程序進行群體藥代動力學研究。但如此少許血樣稀疏數(shù)據(jù)（sparsedata）極難用經(jīng)典方法進行藥代動力學分析。

33臨床藥代動力學宣講第33頁二、群體藥代動力學在臨床應用優(yōu)化個體化給藥方案治療藥品監(jiān)測特殊病人群體分析生物利用度研究藥品相互作用研究新藥臨床評價34臨床藥代動力學宣講第34頁（一）優(yōu)化個體化給藥方案依據(jù)NONMEM法估算藥代動力學群體參數(shù)以及新病例臨床常規(guī)數(shù)據(jù)如身高、體重、腎功效等，利用計算機初步推算個體化給藥方案，并預測可能到達血藥濃度。然后依據(jù)實測血藥濃度，對比修正個體藥代動力學參數(shù)。35臨床藥代動力學宣講第35頁如此反饋修正，可快速，準確地取得個體藥代動力學參數(shù)，制訂合理個體化給藥方案。36臨床藥代動力學宣講第36頁（二）治療藥品監(jiān)測NONMEM法已用于治療藥品監(jiān)測并估算其群體參數(shù)值。如抗癲癇藥、茶堿、地高辛、利多卡因、華法林、環(huán)孢素、氨基苷類抗生素等。37臨床藥代動力學宣講第37頁Grevel等考查134例成年腎移植病人環(huán)孢素群體藥代動力學參數(shù)，搜集1033對給藥速率和平均穩(wěn)態(tài)數(shù)據(jù)，用NONMEM法分析表明，米-曼氏動力學模型更適合環(huán)孢素消除特點，而且腎移植后前4個月中Ｋm值逐步增加，Vmax則不變，且顯示有較大個體間變異，這些群體參數(shù)已用于口服環(huán)孢素劑量調(diào)整。

38臨床藥代動力學宣講第38頁（三）特殊病人群體分析特殊群體包含老年人、新生兒、兒童、婦女以及肝腎功效障礙者。這些群體藥代動力學特征，對一些藥品最適給藥方案設計與修訂至關(guān)主要。NONMEM法僅需采血2～4次，適合用于開展這類群體藥代動力學研究。39臨床藥代動力學宣講第39頁（四）生物利用度研究生物利用度研究可用經(jīng)典藥代動力學方法，但用NONMEM法可出能處理稀疏數(shù)據(jù)優(yōu)點，并可提取較多信息。NONMEM法含有經(jīng)典法不含有一些特點：能夠比較單次及屢次給藥個體變異；比較速釋及控釋制劑間變異；直接依據(jù)血藥濃度數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。40臨床藥代動力學宣講第40頁（五）藥品相互作用研究在同時或序貫應用兩種或兩種以上藥品時，－種或幾個藥品影響了另一個或幾個藥品體內(nèi)過程，定量地研究這種藥品相互作用影響，對在臨床上合理用藥是很有意義。NONMEM法可對藥品相互作用進行定量性研究。41臨床藥代動力學宣講第41頁（六）新藥臨床評價在新藥I期臨床試驗中，當前所采取藥代動力學經(jīng)典研究方法，存在著一定不足。（1）受試對象是健康志愿者，或病情較穩(wěn)定病人；（2）受試人數(shù)較少；（3）受試對象即使為病人，普通也少有并發(fā)癥，且極少合并用藥。42臨床藥代動力學宣講第42頁這種基本