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文檔簡介
第九章二氫吡啶類鈣通道阻滯藥物的分析文檔ppt學習要求一、掌握二氫吡啶類藥物的基本結(jié)構(gòu)及主要的理化性質(zhì);結(jié)構(gòu)、性質(zhì)與分析方法間的關(guān)系;以及鈰量法測定該類藥物含量的原理、方法以及注意事項。二、熟悉二氫吡啶類藥物的化學鑒別反應(yīng)及有關(guān)物質(zhì)檢查的方法。三、了解二氫吡啶類藥物其他的鑒別試驗及含量測定的方法。二氫吡啶是農(nóng)業(yè)部首次批準在我國使用的獸藥類促生長添加劑,現(xiàn)列入農(nóng)業(yè)部《獸藥質(zhì)量標準》2003年版中。二氫吡啶是一種具有天然抗氧化劑VE的某些作用的新型多功能添加劑,可抑制脂類化合物的過氧化過程,形成肝保護層;具有抗氧化作用。改變血清中的某些激素水平,促進生長發(fā)育、增強免疫功能,而且其代謝完全、幾乎無殘留。二氫吡啶類鈣通道阻滯藥物,也稱“鈣拮抗藥”(calciumchannelblocker)。L亞型鈣通道最重要。分布于心肌,血管平滑肌和其他組織。是細胞興奮時鈣內(nèi)流的重要途徑。二氫吡啶類鈣拮抗劑具有L亞型鈣通道的特殊選擇性,又稱為二氫吡啶類敏感鈣通道。心肌細胞內(nèi)鈣離子濃度升高(鈣離子內(nèi)流或儲存鈣離子釋放),導致心肌收縮力增加,耗氧量增加。鈣拮抗劑使心肌細胞松弛,擴張血管,減少心肌作功量和耗氧量。解除痙攣,又減弱心肌收縮力,減慢心率,適用于各型心絞痛。還有抗心率失常作用和抗高血壓作用。依其結(jié)構(gòu)可以分成:
選擇性鈣離子通道阻滯劑:
二氫吡啶類(Dihydropyridines)
苯烷胺類(phenylalkylamines)
苯并硫氮雜卓類(benzothiozepines)非選擇性鈣離子通道阻滯劑:
氟桂利嗪類普尼拉明類二苯基哌嗪類(Diphenylpiperizines)吡啶的結(jié)構(gòu):二氫吡啶類藥物的母核結(jié)構(gòu):本類藥物均含有苯基-1,4二氫吡啶的母核.第一節(jié)二氫吡啶類藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)一、結(jié)構(gòu)第九章
二氫吡啶類鈣通道阻滯藥物的分析二氫吡啶類藥物的基本骨架:為活性必需,變成吡啶環(huán)或六氫吡啶環(huán)活性消失為活性必需,若為乙酰基或氰基活性降低,若為硝基則激活鈣通道鄰、間位有吸電子基團活性較佳,對位取代活性下降取代基與活性關(guān)系次序:H<甲基<環(huán)烷基<苯基或取代苯基影響作用部位,5,6位取代酯基不同,為手性中心。二氫吡啶類藥物的特點口服經(jīng)胃腸道吸收完全,1-2h達到血藥濃度最大峰值有效時間持續(xù)長經(jīng)肝臟代謝對熱穩(wěn)定特異性高有很強的擴血管作用--在整體條件下不抑制心臟用于冠脈痙攣、高血壓、心肌梗塞等可與beta受體阻滯劑、強心苷合用
二氫吡啶類
DHP類是目前臨床上特異性最高,作用最強的一類鈣拮抗劑。第一代代表藥物硝苯地平(Nifedipine),松弛血管平滑肌和擴張血管的作用強,作用時間長,對L亞型鈣通道具有特殊選擇性。尤其適合冠脈痙攣所致心絞痛。硝苯地平(nifedipine)合成鄰硝基苯甲酸,二分子乙酰乙酸甲酯,過量氨水,在甲醇中回流即可代謝:1脫氫二氫吡啶芳構(gòu)化。2酯鍵水解成羧酸(經(jīng)常水解一個)。3側(cè)鏈氧化成羥基。4形成內(nèi)酯。尼莫地平+HgCl2流動相:乙酸乙酯-環(huán)己烷(40:60)
檢查:紫外光燈(254nm)下檢查。尼索地平(nisoldipine)按外標法以峰面積計算,即得。ChP硝苯地平的含量測定:取本品約25mg,加丙酮1ml溶解,加20%氫氧化鈉溶液3~5滴,振搖,溶液顯橙紅色。結(jié)構(gòu)、性質(zhì)與分析方法間的關(guān)系;ChP尼莫地平注射液的鑒別:出現(xiàn)橙紅色沉淀E.第二代DHP類產(chǎn)品有尼莫地平(Nimodipine)。尼伐地平(Nilvadipine)本類藥物含有1,4-二氫吡啶結(jié)構(gòu),可與重金屬鹽類形成沉淀。本類藥物的C4位多為手性碳原子,具有旋光性。溶液顯橙紅色D.苯環(huán)上大多有硝基,具有氧化性,可被還原劑還原為芳伯氨基,可用重氮化-偶合反應(yīng)鑒別。第二代DHP類產(chǎn)品有尼莫地平(Nimodipine)。在二氫吡啶環(huán)3,5二羧酸上形成不同的酯基,3位是甲氧乙基酯,5位是異丙酯,這一結(jié)果的改變使得C4忽然具有了手性。可選擇性作用于腦血管平滑肌,用于缺血性腦血管疾患。并且開辟了新型的鈣通道拮抗劑。尼群地平(nitrendipine)能降低心肌耗氧量,對缺血性心肌有保護作用。尼莫地平(nimodipine)擴張冠狀動脈作用更強大,且作用持續(xù)時間長,耐受性良好。有明顯的血管及腦血管擴張作用。尼索地平(nisoldipine)為當前作用最強的鈣拮抗劑,能選擇性擴張冠狀動脈,降低心肌氧耗量,用于缺血性心臟病。非洛地平(Felodipine)拉西地平(Lacidipine)尼伐地平(Nilvadipine)伊拉地平(Isradipine)苯磺酸氨氯地平(AmlodipineBesylate)起效慢,持續(xù)時間長,適用于心絞痛。二、主要理化性質(zhì)1.二氫吡啶環(huán)的還原性二氫吡啶環(huán),具有還原性,可用氧化還原反應(yīng)鑒別和氧化還原滴定法進行含量測定。2.硝基的氧化性苯環(huán)上大多有硝基,具有氧化性,可被還原劑還原為芳伯氨基,可用重氮化-偶合反應(yīng)鑒別。3.二氫吡啶環(huán)氨基質(zhì)子解離性二氫吡啶類藥物與堿作用后,二氫吡啶環(huán)1,4-位氫可以發(fā)生解離,形成共軛環(huán)發(fā)生顏色變化,可以進行鑒別。4.穩(wěn)定性二氫吡啶類藥物遇光極不穩(wěn)定,易發(fā)生光化學反應(yīng),因此要避光保存此類藥物。5.旋光性本類藥物的C4位多為手性碳原子,具有旋光性。6.吸收光譜特性本類藥物具有芳環(huán),有明顯的紫外吸收特征和紅外特征。藥物溶劑濃度(μg/ml)λmax/λmin(nm)吸光度比值硝苯地平無水乙醇15237,320-335寬吸收尼群地平無水乙醇20236,353/303A353/A302=2.1-2.3尼莫地平乙醇10237尼索地平無水乙醇10237非洛地平乙醇20238,361第二節(jié)鑒別試驗一、化學鑒別法(一)與亞鐵鹽的反應(yīng)如尼莫地平(ChP)的鑒別:取本品20mg,加乙醇2ml溶解后,加新制的5%硫酸亞鐵銨溶液2ml,硫酸1滴與氫氧化鉀溶液1ml,強烈振搖,1分鐘內(nèi)沉淀由灰綠色變?yōu)榧t棕色。苯環(huán)硝基的氧化性,可將Fe(OH)2氧化成Fe(OH)3(紅色沉淀)(二)與NaOH試液反應(yīng)丙酮溶液+NaOH如:硝苯地平,尼群地平,尼索地平(ChP)橙紅色溶液藥物被堿水解后,水解后的苯基-1,4二氫吡啶基團溶于丙酮呈現(xiàn)橙紅色。ChP硝苯地平的鑒別:取本品約25mg,加丙酮1ml溶解,加20%氫氧化鈉溶液3~5滴,振搖,溶液顯橙紅色。(三)沉淀反應(yīng)本類藥物含有1,4-二氫吡啶結(jié)構(gòu),可與重金屬鹽類形成沉淀。尼莫地平+HgCl2白色沉淀尼群地平+KBiI4橙紅色沉淀ChP尼莫地平注射液的鑒別:取本品適量(約相當于尼莫地平20mg),置分液漏斗中,加乙醚30ml振搖提取,靜置,分取乙醚層,置水浴上蒸干,放冷,殘渣加乙醇2ml,攪拌使溶解,移至試管中,加1%氯化汞溶液3ml,即發(fā)生白色沉淀。(四)重氮化-偶合反應(yīng)如硝苯地平(BP)的鑒別:取本品25mg,加10ml-水-乙醇混合溶液(::5),溫熱,加入鋅粒,放置5分鐘,濾過,濾液加亞硝酸鈉試液(10g/L)5ml,放置2分鐘,再加入氨基磺酸胺溶液(5g/L)2ml,搖勻,加入鹽酸萘乙二胺溶液(5g/L)2ml,即顯紅色。苯環(huán)硝基具有氧化性,在酸性條件下可被鋅粉還原成芳伯胺基,可用重氮化-偶合反應(yīng)進行鑒別。二、分光光度法(一)紫外分光光度法:本類藥物具有芳香環(huán),有強烈的紫外吸收。因此可用UV進行鑒別。如尼群地平軟膠囊的鑒別:取本品的內(nèi)容物約1g,置100ml量瓶中,用無水乙醇稀釋置刻度,搖勻,取10ml,置100量瓶中,用無水乙醇稀釋置刻度,在353nm與303nm的波長處分別測定吸光度,在353nm與303nm的吸光度比值應(yīng)為。(二)紅外分光光度法如尼群地平片的紅外鑒別試驗三、色譜法:基于二氫吡啶類藥物具有不同的分子結(jié)構(gòu),其色譜行為有所差別,可用于分離鑒別。(一)、HPLC尼群地平片的鑒別:供試品溶液主峰的保留時間與對照品溶液主峰的保留時間一致。(二)、TLC如硝苯地平的鑒別:對照品和供試品固定相:硅膠F254薄層板上流動相:乙酸乙酯-環(huán)己烷(40:60)
檢查:紫外光燈(254nm)下檢查。BP硝苯地平的鑒別:取本品加甲醇制成每1ml中約含1mg的溶液,作為供試品溶液;另取硝苯地平對照品適量,加甲醇制成每1ml約含1mg的溶液,作為對照品溶液。吸取上述兩種溶液各5ul,分別點于同一硅膠F254薄層板上,以乙酸乙酯-環(huán)己烷(40∶60)為展開劑,展開,晾干,置紫外光燈(254nm)下檢視,供試品溶液所顯主斑點的位置和顏色應(yīng)與對照品溶液的主斑點一致。第三節(jié)、有關(guān)物質(zhì)的檢查二氫吡啶類藥物遇光極不穩(wěn)定,易發(fā)生光化學歧化作用,引入雜質(zhì),因此各國藥典標準中均規(guī)定在避光條件下進行有關(guān)物質(zhì)檢查,大多采用HPLC法。理論板數(shù)按尼莫地平峰計算不低于8000,尼莫地平峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。合成鄰硝基苯甲酸,二分子乙酰乙酸甲酯,過量氨水,在甲醇中回流即可ChP硝苯地平的鑒別:1%,其他單個雜質(zhì)的峰面積不得大于對照品溶液中硝苯地平峰面積,雜質(zhì)總量不得過0.③大部分有機物不與Ce(SO4)2作用,不干擾測定。尼索地平(nisoldipine)配置方法:將一水合鄰二氮菲和4·7H2O溶于100mL水中來配制。配置方法:將一水合鄰二氮菲和4·7H2O溶于100mL水中來配制。取代基與活性關(guān)系次序:H<甲基<環(huán)烷基<苯基或取代苯基為活性必需,若為乙?;蚯杌钚越档停魹橄趸鶆t激活鈣通道并且開辟了新型的鈣通道拮抗劑。鄰、間位有吸電子基團活性較佳,對位取代活性下降苯環(huán)上大多有硝基,具有氧化性,可被還原劑還原為芳伯氨基,可用重氮化-偶合反應(yīng)鑒別。第九章
二氫吡啶類鈣通道阻滯藥物的分析
硝苯地平在光照和氧化劑存在條件下分別生成兩種降解氧化產(chǎn)物:雜質(zhì)I:2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸二甲酯雜質(zhì)II:2,6-二甲基-4-(2-亞硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸二甲酯
具體方法(P259-260)1.供試液Ⅰ和Ⅱ的制備2.有關(guān)雜質(zhì)對照品液Ⅰ和Ⅱ的制備3.色譜條件填充劑:十八烷基硅烷鍵合硅膠;流動相:甲醇-水(3:2);檢測波長:235nm。結(jié)果:按外標法以峰面積計算,均不得超過0.1%,其他單個雜質(zhì)的峰面積不得大于對照品溶液中硝苯地平峰面積,雜質(zhì)總量不得過0.5%。第四節(jié)、含量測定一、鈰量法二氫吡啶類藥物具有還原性,可用鈰量法測定該類藥物的含量。鈰量法簡介:也稱為硫酸鈰法,是以Ce(SO4)2為標準溶液的氧化還原滴定法。優(yōu)點:
①以Ce(SO4)2標準溶液穩(wěn)定,長時間放置、曝光、加熱不會引起濃度的變化。
②Ce4+還原為Ce3+是單電子轉(zhuǎn)移,不是生成中間價態(tài),反應(yīng)簡單,副反應(yīng)少。
③大部分有機物不與Ce(SO4)2作用,不干擾測定。
④特別適用于糖漿劑以及片劑等制劑藥物的測定。
終點指示:①Ce4+為黃色,Ce3+為無色,Ce4+可自身作為指示劑,但不夠靈敏。②常用鄰二氮菲作為指示劑,即稍過量的Ce4+將指示液中的Fe2+氧化成Fe3+,使橙紅色配合物離子呈無色,以指示終點的到達。鄰二氮菲指示液:鄰二氮菲-Fe(II)指示劑:配置方法:將一水合鄰二氮菲和4·7H2O溶于100mL水中來配制。如硝苯地平的測定測定原理:可用下列反應(yīng)式表示:
終點時(鄰二氮菲-Fe(II)指示劑):微過量的Ce4+將指示劑中的Fe2+氧化成Fe3+,使橙紅色配合物離子呈無色,以指示終點的到達。如:尼莫地平,尼群地平,非洛地平,硝苯地平采用該法定量。(ChP)ChP硝苯地平的含量測定:取本品約(),精密稱定,加無水乙醇50ml,微熱使溶解,加高氯酸溶液(取70%高氯酸,加水至100ml)50ml、鄰二氮菲指示液3滴,立即用硫酸鈰滴定液()滴定(實際濃度為),至近終點時,在水浴中加熱至50℃左右,繼續(xù)緩緩滴定至橙紅色消失,消耗滴定液23.37mL;并將滴定的結(jié)果用空白試驗校正,消耗滴定液。每1ml硫酸鈰滴定液()相當于的C17H18N2O6。含量計算公式:二、紫外-可見分光光度法ChP尼群地平軟膠囊(10mg/粒)的含量測定:避光操作,取本品10粒置小燒杯中,用剪刀剪破嚢殼,加無水乙醇少量,振搖使溶解后,將內(nèi)容物與嚢殼全部轉(zhuǎn)移至具塞錐形瓶中,用無水乙醇反復沖洗剪刀及小燒杯,洗液并入錐形瓶中,將錐形瓶密塞,置40℃水浴中加熱15分鐘,并時時振搖,將內(nèi)容物移入100ml量瓶中,用無水乙醇反復沖洗嚢殼和錐形瓶,洗液并入量瓶中,用無水乙醇稀釋至刻度,搖勻,精密量取2ml,置100ml量瓶中,用無水乙醇稀釋至刻度,搖勻,在353nm的波長處測定吸光度;比色法取本品約(),精密稱定,加無水乙醇50ml,微熱使溶解,加高氯酸溶液(取70%高氯酸,加水至100ml)50ml、鄰二氮菲指示液3滴,立即用硫酸鈰滴定液()滴定(實際濃度為),至近終點時,在水浴中加熱至50℃左右,繼續(xù)緩緩滴定至橙紅色消失,消耗滴定液23.二氫吡啶環(huán)氨基質(zhì)子解離性出現(xiàn)橙紅色沉淀E.第三節(jié)、有關(guān)物質(zhì)的檢查取代基與活性關(guān)系次序:H<甲基<環(huán)烷基<苯基或取代苯基本類藥物的C4位多為手性碳原子,具有旋光性。二氫吡啶類藥物具有還原性,可用鈰量法測定該類藥物的含量。拉西地平(Lacidipine)ChP硝苯地平的鑒別:雜質(zhì)II:2,6-二甲基-4-(2-亞硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸二甲酯以甲醇-乙腈-水(35∶38∶27)為流動相;①Ce4+為黃色,Ce3+為無色,Ce4+可自身作為指示劑,但不夠靈敏。取本品約25mg,加丙酮1ml溶解,加20%氫氧化鈉溶液3~5滴,振搖,溶液顯橙紅色。第九章二氫吡啶類鈣通道阻滯藥物的分析文檔ppt另精密稱定尼群地平對照品,置50mL量瓶中,流動相溶解并稀釋至刻度,精密量取1mL,流動相溶解并稀釋至10mL,(制成1ml中約含20μg的溶液),同法測定吸光度為,計算即得本品含量。三、高效液相色譜法ChP尼莫地平分散片(2mg/片)的含量測定:色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;以甲醇-乙腈-水(35∶38∶27)為流動相;檢測波長為235nm。理論板數(shù)按尼莫地平峰計算不低于8000,尼莫地平峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。測定法:避光操作。取本品20片,精密稱定為,研細,精密稱取1.0012g(約相當于尼莫地平10mg),置50ml量瓶中,加流動相適量,超聲處理15
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