心血管藥物的藥物相互作用與CYP450的關系

臨床迷惑：藥品相互作用聯(lián)適用藥觀念廣泛接收與實踐：聯(lián)合降壓、降糖等。?？漆t(yī)生對非本專業(yè)藥品特征了解不深入。社會老齡化。患者同時罹患各種疾病，服用3種以上藥品非經(jīng)常見。心血管藥物的藥物相互作用與CYP450的關系第1頁藥品相互作用倍受關注Manchon追蹤了639位老年住院患者，藥品相互作用發(fā)生率37％。在1980～1998年近里，F(xiàn)DA將其同意13種新藥從市上撤出。其中5種與代謝性DDI相關(特非那丁，阿司咪唑，西沙比利，米貝拉地爾，西立伐他?。?。在研發(fā)新藥階段即開始藥品相互作用研究。歐盟及美國均先后提出對應指南、草案，使藥品相互作用研究工作標準化。心血管藥物的藥物相互作用與CYP450的關系第2頁藥品相互作用（Drug-DrugInteractionDDI)定義某種藥品與其它藥品或物質同時或先后使用，這些藥品之間或藥品與其它物質之間相互影響，使藥品藥效或藥動學情況發(fā)生改變，造成藥品療效及藥品毒副作用發(fā)生改變（增加或降低）。心血管藥物的藥物相互作用與CYP450的關系第3頁藥品相互作用種類理化相互作用藥效學相互作用藥動學相互作用：可發(fā)生在吸收、分布、代謝、排泄四個階段。其中代謝性藥品相互作用(Metabolism-Baseddrug-druginteractions)發(fā)生率最高，占藥動學相互作用40％。心血管藥物的藥物相互作用與CYP450的關系第4頁藥品代謝第1相反應：即生物轉化（biotransformation)。包含氧化，還原、水解等反應。藥品分子上引入一些極性基團，增加其水溶性。細胞色素450酶系在其中發(fā)揮主要作用。第2相反應：即結合反應（conjugation)。在第1相反應中引入極性基團與葡萄糖醛酸、硫酸等結合形成水溶性復合物，從尿、膽汁排出。心血管藥物的藥物相互作用與CYP450的關系第5頁細胞色素450酶系細胞色素P450酶系（CYP450)叫混和功效氧化酶，是參予肝臟生物轉化(第1相反應)最主要酶系。又叫肝藥酶，單加氧酶。90％以上藥品經(jīng)其代謝。主要位于肝臟微粒體上功效：此酶系統(tǒng)基本作用是從輔酶II及細胞色素b5取得兩個H+，另外接收一個氧分子，其中一個氧原子使藥品羥化，另一個氧原子與兩個H+結合成水。心血管藥物的藥物相互作用與CYP450的關系第6頁人類細胞色素P450家族細胞色素P450命名：CYP族/亞族/亞型，CYP3A4當前已證實人CYP450家族（18個基因家族，42個亞家族）:CYP1～5、7、8、11、17、19、21、24、26、27、39、46、5198%藥品氧化歸功于7種CYP450酶：1A2,2A6,2C9,2C19,2D6,2E1,3A4。與心血管藥品代謝相關CYP450酶主要有5種：1A2,2C9,2C19,2D6,3A4。心血管藥物的藥物相互作用與CYP450的關系第7頁藥酶活性調整藥酶誘導劑藥酶抑制劑心血管藥物的藥物相互作用與CYP450的關系第8頁病例1（葡萄柚與調脂藥）患者，女，88歲雙下肢肌痛，肌無力3天入院。既往有2－DM4年，高血壓40余年。當前服用拜糖平、代文、拜新同、辛伐他?。ㄒ蚜鶄€月）。近半月天天進食西柚1－2個。入院檢驗：BMI18kg/m2BP126/80mmHgEKG:ST-T改變。CK6807IU/L,MYO3014.6ng/ml,TNI0.03ng/ml.腎功效正常。心血管藥物的藥物相互作用與CYP450的關系第9頁肌酶升高原因為辛伐他汀所致藥品性肌病?？赡軝C制：辛伐他汀主要經(jīng)過CYP3A4代謝。葡萄柚汁中呋喃香豆素衍生物是CYP3A4不可逆強抑制劑。二者適用造成辛伐他汀代謝障礙，血藥濃度升高。心血管藥物的藥物相互作用與CYP450的關系第10頁心血管藥品藥品相互作用與CYP450關系各種心血管藥品主要經(jīng)過哪種CYP450代謝路徑？哪些是藥酶誘導劑/藥酶抑制劑?心血管藥物的藥物相互作用與CYP450的關系第11頁心血管藥品主要CYP450代謝路徑抗心律失常藥@：奎尼?。?A4底物，2D6抑制劑美西律-1A2,2D6底物，1A2抑制劑心律平-1A2，2D6底物,2D6，3A4抑制劑

胺碘酮-3A4,2C9底物，5種酶(3A4,2D6,2C19,2C9,1A2)廣譜抑制決奈達隆-3A4,2D6底物調脂藥@：阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀-3A4底物氟伐他汀-2C9底物，2C9抑制劑

普伐他汀、瑞蘇伐他汀-水溶性僅少許經(jīng)CYP450代謝。非諾貝特，吉非羅齊-3A4底物

伊折麥布-不經(jīng)CYP450代謝心血管藥物的藥物相互作用與CYP450的關系第12頁心血管藥品主要CYP450代謝路徑ACEI/ARB：ACEI類除卡托普利，賴諾普利外，其它藥均為需肝臟進行生物轉化前體藥，但與其它藥發(fā)生由CYP450介導相互作用少。氯沙坦、伊貝沙坦、坎地沙坦-2C9纈沙坦、替米沙坦不經(jīng)過CYP450代謝β受體阻斷劑@：美托洛爾、比索洛爾、卡維地洛-2D6底物普奈洛爾-2D6,1A2,2C19底物,1A2,2D6,3A4抑制劑索他洛爾、阿替洛爾不經(jīng)過CYP450代謝心血管藥物的藥物相互作用與CYP450的關系第13頁心血管藥品主要CYP450代謝路徑CCB@：硝苯地平、非洛地平、氨氯地平、尼群地平、維拉帕米、地爾硫卓-3A4底物硝苯地平、維拉帕米－1A2,2C9底物硝苯地平、維拉帕米、地爾硫卓-3A4抑制劑抗凝藥@：華法令-2C9,3A4,2C19,1A2底物抗血小板藥：氯吡格雷@-3A4底物(經(jīng)肝酶轉化為活性藥）阿斯匹林-3A4底物西洛他唑-3A4,2C9，2D6底物心血管藥物的藥物相互作用與CYP450的關系第14頁心血管藥品主要CYP450代謝路徑利尿劑：托拉噻米-2C9底物硝酸酯類藥品：多不經(jīng)CYP450代謝，藥品相互作用主要發(fā)生再藥效學方面。地高辛：不經(jīng)CYP450代謝，但經(jīng)地高辛跨膜轉運體P-糖蛋白代謝，有藥品相互作用(紅霉素）

心血管藥物的藥物相互作用與CYP450的關系第15頁藥酶抑制劑多酶抑制劑：胺碘酮SSRI抗抑郁藥(舍曲林,帕羅西汀,氟西汀,氟伏沙明，1A2主要是氟伏沙明),西咪替?。ǔ?C19)強3A4抑制劑：咪唑類抗真菌藥（氟康唑，酮康唑，伊曲康唑），大環(huán)內酯類抗生素，抗病毒藥（茚地那韋，利托那韋），葡萄柚汁，奧美拉唑強2D6抑制劑：奎尼丁，心律平2C9抑制劑：氯霉素，氟伐他汀，安替比林，保泰松1A2抑制劑：喹諾酮類，氟伏沙明心血管藥物的藥物相互作用與CYP450的關系第16頁CYP3A4底物及抑制劑底物抑制劑3A4大環(huán)內酯類抗真菌藥抗病毒藥葡萄柚汁奧美拉唑CCB可達龍，西咪替丁SSRICCB調脂藥抗心律失常藥（奎尼丁，可達龍，心律平）氯吡格雷心血管藥物的藥物相互作用與CYP450的關系第17頁CYP2D6底物及抑制劑底物抑制劑2D6奎尼丁心律平可達龍，西咪替丁SSRIβ受體阻滯劑抗心律失常藥（心律平，慢心律）心血管藥物的藥物相互作用與CYP450的關系第18頁CYP2C9底物及抑制劑底物抑制劑2C9氯霉素氟伐他汀安替米林保泰松可達龍，西咪替丁SSRI氯沙坦氟伐他汀華發(fā)令可達龍心血管藥物的藥物相互作用與CYP450的關系第19頁CYP1A2底物及抑制劑底物抑制劑1A2喹諾酮類可達龍，西咪替丁SSRI抗心律失常藥（心律平，慢心律）普奈洛爾維拉帕米硝苯地平心血管藥物的藥物相互作用與CYP450的關系第20頁病例2：降壓藥與抗抑郁藥

患者，男79歲。因氣急，氣短加重，下肢浮腫，尿少1個月于4月6日入院。1年半前曾因陣發(fā)性AF/Af及心跳長間歇而安裝起搏器。后長久服用專心律平150mgtid及康可2.5mgQD至入院時。入院時血壓110/60～125/70mmＨg,心率60－70bpm,陣發(fā)房顫。心血管藥物的藥物相互作用與CYP450的關系第21頁

因為患者處抑郁狀態(tài)，于4.9起加用左洛復50mg/日，4.28加量至100mg/日。5.9～5.11血壓降至84/50mg,后停用Concor及左洛復，血壓漸趨穩(wěn)定。出院前已恢復應專心律平及康可。心血管藥物的藥物相互作用與CYP450的關系第22頁康可（比索洛爾）主要經(jīng)過2D６代謝。左洛復（舍曲林）為2D6抑制劑。心血管藥物的藥物相互作用與CYP450的關系第23頁什么情況下要考慮藥品相互作用？出現(xiàn)不可解釋副作用