分子醫(yī)學(xué)-T細(xì)胞的活化與調(diào)節(jié)

T細(xì)胞的活化與調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化的經(jīng)典學(xué)說

---------雙信號(hào)學(xué)說234T細(xì)胞活化的調(diào)節(jié)一、正向調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)第一、第二信號(hào),降低

T細(xì)胞活化的閾值5二、負(fù)向調(diào)節(jié)涉及T細(xì)胞上表達(dá)的抑制性受體6共信號(hào)分子7

這里再次驗(yàn)證了反饋性調(diào)節(jié)中的一個(gè)重要現(xiàn)象:沒有激活就沒有抑制。同樣重要的是,這一抑制必定嚴(yán)格地針對(duì)已激活的T細(xì)胞,即反饋?zhàn)饔盟抡{(diào)的,是已經(jīng)出現(xiàn)的特異性免疫應(yīng)答。(負(fù)反饋調(diào)節(jié))891011

BTLA(BandTLymphocyteAttenuator)分子的結(jié)構(gòu)特征BTLA是一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，胞外區(qū)含有一IgV樣結(jié)構(gòu)域，一個(gè)跨膜區(qū)和一個(gè)胞內(nèi)區(qū)。其胞內(nèi)區(qū)含有3個(gè)酪氨酸位點(diǎn)，分布于3個(gè)基序內(nèi)，即：生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白2識(shí)別基序（人Y226，鼠Y245），一個(gè)免疫受體酪氨酸抑制基序（人Y257，鼠Y274）和一個(gè)免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序（人Y282，鼠Y299）。BTLA信號(hào)可以誘導(dǎo)胞內(nèi)酪氨酸的磷酸化，并結(jié)合酪氨酸磷酸酶SHP-1和SHP-2。12BTLA分子的配體近期的研究發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白超家族成員BTLA和腫瘤壞死因子受體超家族成員HVEM結(jié)合可以介導(dǎo)抑制T細(xì)胞增殖的負(fù)性信號(hào)。13BTLA分子的表達(dá)（1）BTLA分子組成性高表達(dá)于靜止T細(xì)胞表面，T細(xì)胞活化后,BTLA分子維持高表達(dá)。（2）HVEM在未成熟DC表達(dá)較高，DC成熟后表達(dá)下降。14

根據(jù)BTLA分子表達(dá)特點(diǎn)，BTLA分子的發(fā)現(xiàn)者M(jìn)urphy提出了BTLA可能在T細(xì)胞活化的各個(gè)階段發(fā)揮調(diào)節(jié)作用,但該分子能否在T細(xì)胞活化的起始和早期階段發(fā)揮作用，尚無文獻(xiàn)進(jìn)行論證報(bào)導(dǎo)。

15CTLA-4，PD-1，BTLA在靜止T細(xì)胞的表達(dá)

CTLA-4PD-1BTLA16BTLA、CTLA-4和PD-1在活化T細(xì)胞上的表達(dá)0d1d2d3d5dBTLAPD-1CTLA-417BTLA單抗8H9對(duì)CD3抗體聯(lián)合CD28抗體刺激T細(xì)胞增殖的抑制18

BTLA單抗8H9對(duì)T細(xì)胞活化不同時(shí)間的抑制19BTLA對(duì)預(yù)先活化T細(xì)胞增殖的影響purifiedTcellswerestimulatedwith0.5ug/mlanti-CD3mAband5ug/mlanti-CD28mAbinthepresenceofindicateddoseofcrosslinked8H9(

)orcontrolIg(

).Inpreactivatedassay,purifiedTcellswerestimulatedwith0.5ug/mlanti-CD3mAband5ug/mlanti-CD28mAbfor24h(

)or48h(

),thenindicateddoseofcrosslinked8H9wereaddedtotheculture.20HVEM在未成熟和成熟DC上的表達(dá)imDCmDC

CD80

CD86

CD83

HVEM

21阻斷HVEM-BTLA信號(hào)增強(qiáng)DC誘導(dǎo)的T細(xì)胞活化22有關(guān)T細(xì)胞活化的理論中，雙信號(hào)學(xué)說已為免疫學(xué)界普遍接受。證明BTLA信號(hào)在T細(xì)胞活化的起始和早期階段就能夠發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用，說明在T細(xì)胞活化啟動(dòng)時(shí)，不僅僅有第一信號(hào)和第二信號(hào)這樣的正性信號(hào)參與，也有BTLA分子產(chǎn)生的負(fù)性信號(hào)參與，起著拮抗作用，提高T細(xì)胞活化的閾值。23說明在T細(xì)胞活化過