行業(yè)與FDA工作人員的指導(dǎo)原則貝葉斯統(tǒng)計(jì)在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中應(yīng)用指南

行業(yè)與FDA工作人員的指導(dǎo)原則

貝葉斯統(tǒng)計(jì)在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中應(yīng)用指南

文件發(fā)布日期：2010年2月5日

文件草稿于2006年5月23日發(fā)布

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評(píng)與研究中心，CBER）,電話：1-800-8354709或者301-827-1800。

美國(guó)衛(wèi)生和人類服務(wù)部

食品藥品管理局

器械和輻射健康中心

生物統(tǒng)計(jì)處

監(jiān)控與生物識(shí)別技術(shù)辦公司

CIB

生物制品審評(píng)與研究中心

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前吉

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包含非約束性建議

目錄

1.介紹..................................................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

2.序言..................................................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

2.1什么是貝葉斯統(tǒng)計(jì)?.................................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

2.2為什么使用貝葉斯方法進(jìn)行醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)？...................錯(cuò)誤!未定義書簽。

2.3為什么目前廣泛使用貝葉斯統(tǒng)計(jì)？....................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

2.4FDA應(yīng)該什么時(shí)候參加貝葉斯試驗(yàn)規(guī)劃？..............................錯(cuò)誤!未定義書簽。

2.5貝葉斯方法不能代替可靠的科學(xué)。....................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

2.6使用貝葉斯方法的潛在優(yōu)勢(shì)是什么？..................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

2.7使用貝葉斯方法的潛在挑戰(zhàn)是什么？..................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

2.8什么軟件程序可以進(jìn)行貝葉斯分析？..................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

2.9什么途徑可以用于更多了解貝葉斯統(tǒng)計(jì)？..............................錯(cuò)誤!未定義書簽。

3.貝葉斯統(tǒng)計(jì)............................................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

3.1結(jié)果和參數(shù)........................................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

3.2貝葉斯范式........................................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

3.3什么是先驗(yàn)分布?...................................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

3.4什么是觀測(cè)數(shù)據(jù)的似然性？..........................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

3.5什么是后驗(yàn)分布?...................................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

3.6什么是預(yù)測(cè)分布？.................................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

3.7什么是可交換性?...................................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

3.8似然原理是什么?...................................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

4.規(guī)劃貝葉斯臨床試驗(yàn)....................................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

4.1貝葉斯試驗(yàn)始于完善的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)..................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

4.2選擇相關(guān)的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)............................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

4.3選擇其它重要信息：協(xié)變量..........................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

4.4選擇對(duì)照：對(duì)照組.................................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

4.5試驗(yàn)終點(diǎn)的先驗(yàn)信息：先驗(yàn)分布......................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

4.6從其他研究借力：層次模型..........................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

4.7確定樣本量.......................................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

4.8評(píng)估貝葉斯設(shè)計(jì)的可操作特性........................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

4.9貝葉斯多因素分析調(diào)整.............................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

4.10貝葉斯自適應(yīng)設(shè)計(jì)................................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

5.分析貝葉斯臨床試驗(yàn)....................................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

5.1后驗(yàn)分布概要......................................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

5.2假設(shè)檢驗(yàn).........................................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

5.3區(qū)間估計(jì)..........................................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

5.4預(yù)測(cè)概率..........................................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

5.5中期分析..........................................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

5.6模型校驗(yàn).........................................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

5.7敏感性分析.......................................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

5.8決策分析..........................................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

6.上市后監(jiān)管............................................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

7.技術(shù)細(xì)節(jié)..............................................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

7.1試驗(yàn)計(jì)劃書中所包含的建議信息......................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

7.2模擬獲得工作特性.................................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

7.3模型選擇.........................................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

7.4應(yīng)用后驗(yàn)預(yù)測(cè)校驗(yàn)可交換性..........................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

7.5計(jì)算..............................................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

8.參考文獻(xiàn)..............................................................錯(cuò)誤!未定義書簽。

行業(yè)與FDA工作人員的指導(dǎo)原則

在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中應(yīng)用

貝葉斯統(tǒng)計(jì)的指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則代表了食品藥品管理局(FDA)關(guān)于該主題目前的想法。它不創(chuàng)造或賦予任何

人任何權(quán)利,其操作也不綁定FDA或公眾。在選擇的方法能夠滿足適用的法規(guī)和規(guī)章要求

的前提下,可以選擇使用貝葉斯統(tǒng)計(jì)之外的另一種方法。如果您想討論一種替代方法,可

以聯(lián)系FDA專門負(fù)責(zé)該指南實(shí)施的工作人員。如果您不能確定適當(dāng)?shù)腇DA工作人員,請(qǐng)撥

打本指導(dǎo)原則封面所列出的相應(yīng)的電話號(hào)碼。

1.介紹

該文件主要提供了應(yīng)用貝葉斯統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及分析統(tǒng)計(jì)方面的指導(dǎo)。

本指導(dǎo)原則的目的是討論在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中應(yīng)用貝葉斯所遇到的重要統(tǒng)計(jì)問題，而并不

是描述醫(yī)療器械提交的內(nèi)容。而且，盡管本文件提供了在貝葉斯臨床試驗(yàn)中所遇到的許多統(tǒng)

計(jì)學(xué)問題的指導(dǎo)，但并非包羅萬象。關(guān)于貝葉斯統(tǒng)計(jì)的理論與方法有豐富的書籍與論文等統(tǒng)

計(jì)學(xué)文獻(xiàn)；為進(jìn)一步討論具體議題已列出選定參考書目。

FDA的指導(dǎo)文件，包括本指導(dǎo)原則，不具任何強(qiáng)制性法律責(zé)任。相反，指導(dǎo)原則僅描述了機(jī)

構(gòu)關(guān)于本議題目前的想法，應(yīng)僅被視為建議，除非引用了具體的法規(guī)或法令要求。在機(jī)構(gòu)指

導(dǎo)原則中使用“應(yīng)該(should)”一詞表示某些事情是建議或推薦的，而非必需的。

2.序言

2.1什么是貝葉斯統(tǒng)計(jì)？

貝葉斯統(tǒng)計(jì)是一種從積累的證據(jù)中學(xué)習(xí)的方法。在臨床試驗(yàn)中，傳統(tǒng)的（頻率論）統(tǒng)計(jì)

方法僅在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段利用以往的研究信息。然后，在數(shù)據(jù)分析階段，從試驗(yàn)中所獲得

的信息僅被認(rèn)為是正式分析的補(bǔ)充數(shù)據(jù)而不是其中一部分?jǐn)?shù)據(jù)。相反，貝葉斯方法使用

貝葉斯理論在考慮數(shù)量利益的前提下正式將之前的信息與當(dāng)前的信息結(jié)合。貝葉斯的想

法是將先驗(yàn)信息和試驗(yàn)結(jié)果均考慮作為連續(xù)數(shù)據(jù)流的一部分，因此，每當(dāng)有新數(shù)據(jù)產(chǎn)生，

推論就會(huì)更新。

在整個(gè)文件中，我們將使用術(shù)語“先驗(yàn)分布”，”先驗(yàn)概率"，或簡(jiǎn)單的“先驗(yàn)”來指貝葉

斯計(jì)算中所用到的數(shù)學(xué)實(shí)體（概率分布）。術(shù)語“先驗(yàn)信息”是指用以構(gòu)建先驗(yàn)分布的

所有信息。

2.2為什么使用貝葉斯方法進(jìn)行醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)？

有先驗(yàn)的信息

當(dāng)某器械具有良好的臨床使用相關(guān)的經(jīng)驗(yàn)性信息時(shí)，貝葉斯方法就將此信息納入臨床試

驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析。在某些情況下，器械的先驗(yàn)信息很有可能僅是小規(guī)?；蚨虝r(shí)間的關(guān)鍵試

驗(yàn)的理由。

良好的先驗(yàn)信息往往由于其作用機(jī)制及進(jìn)化發(fā)展而可用于醫(yī)療器械。醫(yī)療器械的作用機(jī)

制通常是物理的。因此，器械的影響通常是局部的，而不是系統(tǒng)的。在對(duì)現(xiàn)有器械僅進(jìn)

行了較小改變的前提下，局部效應(yīng)有時(shí)是可以通過前幾代器械的先驗(yàn)信息而預(yù)測(cè)的。良

好的先驗(yàn)信息也可以從器械的國(guó)外臨床研究中獲得。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，對(duì)照組的

先驗(yàn)信息可以從歷史對(duì)照數(shù)據(jù)中獲得。

我們的經(jīng)驗(yàn)是，如果先驗(yàn)信息是基于諸如臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)等經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)而得來的，那么貝葉

斯方法通常爭(zhēng)議較少。但是，如果先驗(yàn)信息主要是基于個(gè)人意見（往往來源于“專家”

的啟發(fā)），那么貝葉斯方法就會(huì)起爭(zhēng)議。

沒有先驗(yàn)的信息

貝葉斯方法也經(jīng)常用在沒有先驗(yàn)信息時(shí)。首先，該方法適用于適應(yīng)性試驗(yàn)（例如，中期

分析，樣本量改變，或者隨機(jī)方案改變等），甚至是一些計(jì)劃外的但必須要做出調(diào)整的

試驗(yàn)。第二，當(dāng)頻率論難以實(shí)施或者不存在時(shí)，貝葉斯方法可以用于復(fù)雜模型的分析。

貝葉斯方法的其他潛在用途包括丟失數(shù)據(jù)的調(diào)整，靈敏度分析,多重比較和最優(yōu)決策(貝

葉斯決策理論)。

減少麻煩

當(dāng)正確使用時(shí)，貝葉斯方法所產(chǎn)生的麻煩比頻率論方法要少得多I。聯(lián)邦食品、藥品和

化妝品法案(FFDCA)513(a)(3)部分規(guī)定，F(xiàn)DA在評(píng)價(jià)一種器械的效果并有可能導(dǎo)致該

器械批準(zhǔn)時(shí)應(yīng)考慮最小麻煩的恰當(dāng)方法(參見21U.S.C.360c(a)(3))。

2.3為什么目前廣泛使用貝葉斯統(tǒng)計(jì)？

貝葉斯分析常常計(jì)算強(qiáng)度很大。但是，最近計(jì)算算法和運(yùn)算速度的突破使人們能夠?qū)崿F(xiàn)

對(duì)非常復(fù)雜和現(xiàn)實(shí)的貝葉斯模型進(jìn)行計(jì)算。這些進(jìn)展導(dǎo)致了貝葉斯方法普及的巨大增長(zhǎng)

(cf.Malakoff,1999)。基本的計(jì)算工具是一種叫MarkovChainMonteCarlo(MCMC)

采樣的方法，該方法可模擬隨機(jī)量分布。

2.4FDA應(yīng)該什么時(shí)候參加貝葉斯試驗(yàn)規(guī)劃？

對(duì)于任何臨床試驗(yàn)，我們都建議您安排會(huì)議，討論試驗(yàn)設(shè)計(jì)和模型。對(duì)于貝葉斯設(shè)計(jì)，

我們建議您在研究開始前先與FDA討論先驗(yàn)信息。如果需要器械臨床研究豁免(IDE),

我們建議您在遞交IDE之前先與FDA溝通。

2.5貝葉斯方法不能代替可靠的科學(xué)。

無論您是使用貝葉斯方法還是使用頻率論的方法,科學(xué)合理的臨床試驗(yàn)規(guī)劃和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑?/p>

驗(yàn)實(shí)施均是非常重要的。我們建議您在考慮隨機(jī)，同期對(duì)照，前瞻性規(guī)劃，盲法，偏見,

精度和進(jìn)入成功的臨床試驗(yàn)的所有其他因素時(shí)保持警惕。見章節(jié)4.1:貝葉斯試驗(yàn)始于

完善的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

1應(yīng)用貝葉斯方法進(jìn)行醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的兩個(gè)成功例子：

TRANSCAN().將先驗(yàn)信息與之前.的研究結(jié)果結(jié)合起來，大大減少了可顯示有效性所需的樣本量。

INTERFIX().本試驗(yàn)采用的是中期分析；基于貝葉斯方法對(duì)未來成功率的預(yù)測(cè)模型，試驗(yàn)提前結(jié)束。未使用先驗(yàn)

信息。

2.6使用貝葉斯方法的潛在優(yōu)勢(shì)是什么？

2.6.1更多的決策信息

在貝葉斯分析過程中結(jié)合先驗(yàn)信息可以將從當(dāng)前試驗(yàn)所獲得的信息放大，精確度提高。

貝葉斯分析還將承擔(dān)額外的，相關(guān)的，先驗(yàn)信息，這可以幫助FDA做出決定。

2.6.2通過先驗(yàn)信息可以減少試驗(yàn)樣本量

在某些情況下，使用先驗(yàn)信息可減少大規(guī)模臨床試驗(yàn)的樣本量。

但是，貝葉斯分析結(jié)合先驗(yàn)信息不一定能夠保證當(dāng)前試驗(yàn)樣本量的減少。參見章節(jié)4.7,

本章節(jié)會(huì)進(jìn)一步討論貝葉斯臨床試驗(yàn)中所涉及的樣本量問題。

另外，如果先驗(yàn)信息與臨床試驗(yàn)結(jié)果不是十分一致，那么貝葉斯分析實(shí)際上可能就是不

結(jié)合先驗(yàn)信息的相對(duì)保守的頻率論或者貝葉斯分析。

2.6.3通過適應(yīng)性試驗(yàn)設(shè)計(jì)可以減少樣本量

適應(yīng)性設(shè)計(jì)使用積累的數(shù)據(jù)，以決定如何根據(jù)預(yù)先指定的計(jì)劃來修改臨床試驗(yàn)的某些方

面。若條件許可，他們經(jīng)常被用來提前結(jié)束試驗(yàn)，從而潛在性地減少了臨床試驗(yàn)樣本量。

有些時(shí)候，使用貝葉斯方法比頻率論的方法更容易實(shí)現(xiàn)適應(yīng)性試驗(yàn)設(shè)計(jì)?。秉承似然原理,

貝葉斯方法可以提供靈活的適應(yīng)性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和分析(參見章節(jié)3.8和4.10)。

2.6.4.試驗(yàn)設(shè)計(jì)的中段變化

通過適當(dāng)?shù)囊?guī)劃，貝葉斯方法也可以提供靈活的試驗(yàn)設(shè)計(jì)的中段變化。一些可能性包括

刪除不利的治療裝備或修改隨機(jī)計(jì)戈I」。當(dāng)涉及倫理敏感性研究或者是治療裝備臨床試驗(yàn)

入組困難時(shí)需要進(jìn)行隨機(jī)方案的修改。貝葉斯方法在臨床試驗(yàn)過程中可以特別靈活地改

變控制隨機(jī)化。討論參見Kadane(1996),

2.6.5其它潛在的優(yōu)勢(shì)

精確分析

當(dāng)相應(yīng)的頻率論分析僅能達(dá)到近似或者難以實(shí)現(xiàn)時(shí),使用貝葉斯方法將可以獲得準(zhǔn)確的

分析。

漏失數(shù)據(jù)

貝葉斯方法在處理漏失數(shù)據(jù)方面具有更大的靈活性。使用這些貝葉斯方法的討論參見章

節(jié)5.4。

多因素分析

多因素分析在臨床試驗(yàn)中很普遍。例如，多終點(diǎn)推論或者多亞群試驗(yàn)(例如種族或者性

別)等都是多因素分析的實(shí)例。貝葉斯方法的多因素分析問題不同于頻率論，可能更有

優(yōu)勢(shì)。參見章節(jié)4.9關(guān)于貝葉斯方法多因素分析調(diào)整的討論。

2.7使用貝葉斯方法的潛在挑戰(zhàn)是什么？

廣泛的預(yù)計(jì)劃

從監(jiān)管的角度來看，對(duì)于任何臨床試驗(yàn)來說，規(guī)劃設(shè)計(jì)，實(shí)施和分析數(shù)據(jù)始終都是非常

重要的，但是對(duì)于貝葉斯試驗(yàn)來說顯得尤為重要。在貝葉斯試驗(yàn)中，必須在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)階

段就考慮到以下因素并作出決斷：

?先驗(yàn)信息

?本次試驗(yàn)所能獲得的信息，以及

?將二者有機(jī)結(jié)合所需的數(shù)學(xué)模型。

對(duì)于先驗(yàn)信息的不同選擇或者對(duì)于模型的不同選擇將會(huì)產(chǎn)生不同的結(jié)論。因此，在監(jiān)管

的環(huán)境中，貝葉斯臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)涉及先驗(yàn)信息和計(jì)算模型相關(guān)的規(guī)范和協(xié)議。由于達(dá)

成協(xié)議往往是一個(gè)反復(fù)的過程，所以我們建議您盡早與FDA溝通協(xié)調(diào)以便就貝葉斯臨床

設(shè)計(jì)的基本方面與FDA達(dá)成一致。2

在臨床試驗(yàn)的后期改變先驗(yàn)信息或者計(jì)算模型將可能危及試驗(yàn)結(jié)果的科學(xué)有效性。基于

此原因，在使用貝葉斯方法時(shí)提前召開正式的協(xié)議會(huì)是適當(dāng)?shù)摹?/p>

2聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案提供了兩種早期協(xié)作會(huì)議方式：協(xié)定會(huì)議和決定會(huì)議。

參見§§513(a)(3)(D),520(g)(7)。具體細(xì)節(jié)，請(qǐng)通過互聯(lián)網(wǎng)參考FDA關(guān)于早期合作會(huì)議的

指導(dǎo)原則，。

具體來講，確證先驗(yàn)信息可能是協(xié)議會(huì)議的適當(dāng)主題。

廣泛的建模工作

使用貝葉斯方法進(jìn)行臨床試驗(yàn)涉及廣泛的數(shù)學(xué)建模工作，包括：

?選擇能夠反映先驗(yàn)信息的概率分布，

?多個(gè)先驗(yàn)信息數(shù)據(jù)源之間的關(guān)系，

?協(xié)變量對(duì)于患者治療結(jié)果及漏失數(shù)據(jù)的影響，以及

?模型選擇的靈敏度分析。

關(guān)于數(shù)學(xué)模型的選擇，我們建議您通過與FDA以及統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床試驗(yàn)專家進(jìn)行密切合作

從而達(dá)成一致。

特殊的統(tǒng)計(jì)學(xué)和計(jì)算專家

貝葉斯方法往往涉及特殊的統(tǒng)計(jì)學(xué)專家進(jìn)行貝葉斯分析和計(jì)算。常用的專門計(jì)算法如

MCMC可用于：

?分析臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，

?檢查模型假設(shè)，

?在設(shè)計(jì)階段評(píng)價(jià)先驗(yàn)概率，

?通過模擬評(píng)估各種結(jié)果的概率，以及

?估計(jì)樣本量。

通過結(jié)合先驗(yàn)信息或沒有先驗(yàn)信息，或者通過靈活的貝葉斯的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)（例如，中

期分析所導(dǎo)致的預(yù)期較小樣本量）所獲得的器械性能精確度的提高可以抵消成功設(shè)計(jì)，

實(shí)施和分析貝葉斯試驗(yàn)所涉及的技術(shù)和統(tǒng)計(jì)的成本。

考慮先驗(yàn)分析的選擇

FDA顧問小組可能會(huì)質(zhì)疑您和FDA事先商定的先驗(yàn)信息。我們建議您從臨床和統(tǒng)計(jì)兩方

面準(zhǔn)備證明您對(duì)于先驗(yàn)信息的選擇。另外，我們還建議您通過進(jìn)行靈敏性分析來檢驗(yàn)?zāi)?/p>

所選擇的數(shù)學(xué)模型在選擇不同先驗(yàn)分布時(shí)的穩(wěn)定性。

醫(yī)療器械的標(biāo)簽

貝葉斯試驗(yàn)結(jié)果與器械標(biāo)簽慣常所描述的試驗(yàn)結(jié)果有不同的表達(dá)。貝葉斯術(shù)語尚未在器

械標(biāo)簽中普及3。

與往常一樣，我們建議您確保醫(yī)療器械標(biāo)簽所反映的試驗(yàn)結(jié)果簡(jiǎn)單易懂。

核對(duì)計(jì)算

貝葉斯模型的靈活性以及貝葉斯分析計(jì)算技術(shù)的復(fù)雜性大大增加了錯(cuò)誤和誤解發(fā)生的

可能性。對(duì)于任何提交的文件，F(xiàn)DA都會(huì)進(jìn)行詳細(xì)的統(tǒng)計(jì)審查，包括使用相同的或者替

代的軟件進(jìn)行結(jié)果驗(yàn)證。FDA建議您以電子文檔的形式提交數(shù)據(jù)和使用統(tǒng)計(jì)分析程序獲

得的指令集。

貝葉斯分析和頻率論分析可能得出不同的結(jié)論

兩組研究人員，每組具有相同的數(shù)據(jù)及不同的預(yù)先計(jì)劃的分析方法（一種是貝葉斯分析,

一種是頻率論分析），可以想象，他們會(huì)得出不同的結(jié)論，而且每種結(jié)論都科學(xué)有效。

貝葉斯方法往往因其良好的先驗(yàn)信息而對(duì)研究者有利，這種方法也比頻率論方法更為保

守。（例如，參見章節(jié)：規(guī)劃貝葉斯臨床試驗(yàn)）。

如果臨床試驗(yàn)已經(jīng)啟動(dòng)，我們就不建議從頻率論分析改變?yōu)樨惾~斯分析（反之亦然）。

這種事后分析不科學(xué)合理，往往會(huì)削弱提交材料的可信度。

2.8什么軟件程序可以進(jìn)行貝葉斯分析？

一種名為WinBUGS的較常用的非商品化軟件包，可專用于進(jìn)行貝葉斯計(jì)算4。BUGS是

“應(yīng)用吉布斯模型進(jìn)行貝葉斯推理”的首字母縮略語，是MCMC采樣的一種常見類型。

WinBUGS催生了另外兩個(gè)軟件包，BRUGS和OpenBUGS。BRUGS使BUGS能夠在流

行的非商品化軟件包R運(yùn)行。OpenBUGS是BUGS的開源版本，允許用戶修改軟件包的

編程代碼。不久的將來有望出現(xiàn)其它的貝葉斯軟件包。我們建議您在選擇特定的軟件產(chǎn)

品之前，應(yīng)就您提交材料時(shí)所采用的計(jì)算方法來咨詢FDA的統(tǒng)計(jì)學(xué)專家。

3但是，在下述網(wǎng)址的相關(guān)標(biāo)簽可以看到一個(gè)例子（SSE:）.

4WinBUGS程序可以從劍橋醫(yī)學(xué)研究中心的網(wǎng)址下載：www.mrc-bsu.cam.ac.uk。

OpenBUGS程序可從下述網(wǎng)站下載：。

2.9什么途徑可以用于更多了解貝葉斯統(tǒng)計(jì)?

關(guān)于貝葉斯統(tǒng)計(jì)和他們?cè)卺t(yī)學(xué)方面應(yīng)用的非技術(shù)性介紹參考資料包括Malakoff(1999),

Hively(1996),Kadane(1995),Brophy&Joseph(1995),Lilford&Braunholtz(1996),

Lewis&Wears(1993),Bland&Altman(1998),和Goodman(1999a,1999b)。O'Malley&

Normand(2003)討論了關(guān)于醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的FDA進(jìn)程和貝葉斯方法。Berry(1997)

專門為FDA撰寫了關(guān)于貝葉斯醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的介紹。

Brophy&Joseph(1995)提供了一個(gè)眾所周知的應(yīng)用貝葉斯方法進(jìn)行的三個(gè)臨床試驗(yàn)的

合成體。Spiegelhalter,Abrams,&Myles(2004)全面總結(jié)了使用貝葉斯方法進(jìn)行設(shè)計(jì)和分

析臨床試驗(yàn)或進(jìn)行醫(yī)療評(píng)估。

Berry(1996),DeGroot(1986),Stern(1998),Lee(1997),Lindley(1985),Gelman等(2004)

和CarlinandLouis(2008)介紹了并不強(qiáng)調(diào)醫(yī)療應(yīng)用的貝葉斯統(tǒng)計(jì)。

Spiegelhalter等(2000),Spiegelhalter等(1994),Berry&Stangl(1996).Breslow(1990),

Stangl&Berry(1998)和Box&Tiao(1992)討論了貝葉斯方法的技術(shù)細(xì)節(jié)和統(tǒng)計(jì)學(xué)術(shù)

語。

Gamerman&Lopes(2006)和Gilks,RichardsonandSpiegelhalter(1996)第一章包含了貝

葉斯計(jì)算的馬爾科夫鏈蒙特卡羅方法的技術(shù)概述。

貝葉斯分析的實(shí)際應(yīng)用出現(xiàn)在包括Spiegelhalter等(2004),Congdon(2003),Broemeling

(2007),Congdon(2007),Congdon(2005),Albert(2007)和Gilks等(1996)許多優(yōu)秀的書

籍中。

最佳貝葉斯決策的優(yōu)秀書籍(又稱貝葉斯決策理論)包括Berger(1986),Robert(2007),

RaiffaandSchlaifer(2000)和MHDeGroot(1970)。

互聯(lián)網(wǎng)上的貝葉斯分析國(guó)際協(xié)會(huì)網(wǎng)站有一系列相關(guān)資源。5

3.貝葉斯統(tǒng)計(jì)

5

3.1結(jié)果和參數(shù)

統(tǒng)計(jì)關(guān)注的是針對(duì)感興趣的未知量做出推論。感興趣的變量可能包括：

?與患者或者一些其它的試驗(yàn)或者研究單位相關(guān)的結(jié)果，或者

?一個(gè)參數(shù)，一個(gè)描述樣本人群特征的變量。

例如，器械臨床試驗(yàn)的結(jié)果包括：

?不良事件（例如：死亡，腎衰竭，出血，心肌梗塞，復(fù)發(fā)），

?有效性測(cè)量（例如心臟功能，視力，患者的滿意度）和診斷性試驗(yàn)結(jié)果。

參數(shù)能夠描述：

?嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率，

?器械對(duì)患者有效的概率，

?患者的存活概率，和

?診斷性器械的靈敏性和特異性。

3.2貝葉斯范式

貝葉斯范式規(guī)定概率是唯一可以衡量未知量的不確定性的方法。在貝葉斯臨床試驗(yàn)中，

根據(jù)概率來描述感興趣變量的不確定性，這種概率會(huì)隨著從試驗(yàn)中收集到的信息變化而

更新。

先驗(yàn)分布

在貝葉斯試驗(yàn)開始和獲得數(shù)據(jù)之前，感興趣未知量的概率可能是所有可能的值（或值的

范圍）。這些概率，綜合在一起，構(gòu)成了那個(gè)變量的先驗(yàn)分布。.在接受監(jiān)管審查的臨

床試驗(yàn)，先驗(yàn)分布往往基于之前的臨床試驗(yàn)（盡管從數(shù)學(xué)上講，他們實(shí)際上并不需要按

照時(shí)間排序）。

貝葉斯理論和后驗(yàn)概率

根據(jù)貝葉斯學(xué)說，當(dāng)取得試驗(yàn)數(shù)據(jù)之后，先驗(yàn)分布即可更新。這種更新后的分布稱為后

驗(yàn)分布，從中可以獲得未知變量的概率值。該方法將當(dāng)前數(shù)據(jù)與以往信息（先驗(yàn)概率）

相結(jié)合，是一種科學(xué)有效的方法。

該方法可應(yīng)用于隨知識(shí)積累的迭代方式：今天的后驗(yàn)概率可能成為明天的先驗(yàn)概率。

貝葉斯推理基于后驗(yàn)分布。例如，貝葉斯決策過程中可能會(huì)排除后驗(yàn)概率較小的一組參

數(shù)值（給定的觀測(cè)數(shù)據(jù)）。

決策規(guī)則

對(duì)于醫(yī)療器械的前期市場(chǎng)評(píng)估，主要目的是合理地證明新器械的安全性和有效性，往往

通過預(yù)先制定的決策規(guī)則。傳統(tǒng)的假設(shè)檢驗(yàn)就是一種類型的決策規(guī)則。對(duì)于貝葉斯試驗(yàn)

而言，一種常見類型的決策規(guī)則認(rèn)為如果后驗(yàn)概率足夠大（稍后會(huì)討論“足夠大”）就

可以證明假說成立（有合理保證）。

貝葉斯方法包括許多重要概念，其中有一些不屬于傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)方法。下面，我們將簡(jiǎn)單地

討論這些概念并對(duì)比貝葉斯方法與頻率論方法。

3.3什么是先驗(yàn)分布？

假設(shè)希臘字母。（“theta”）在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中代表一個(gè)參數(shù)。關(guān)于數(shù)據(jù)收集之前0的初始

知識(shí)用9的先驗(yàn)分布表示，我們用符號(hào)P（0）表示。

作為一個(gè)例子，假設(shè)0代表嚴(yán)重不良事件發(fā)生率。其可能的值位于0與1之間。先驗(yàn)分布

可能優(yōu)先考慮較低的0值。圖1展示了一個(gè)這種先驗(yàn)分布的例子。任何特定數(shù)值下0的概

率是由該組數(shù)值的曲線下面積決定的。因此，不良事件發(fā)生率0大于0.4的概率（陰影面

積）大約是0.38。

圖1.嚴(yán)重不良事件發(fā)生率（表示為0）先驗(yàn)分布的單峰，右偏示意圖。0值大于0.4的先驗(yàn)概率（陰影

面積）大約為0.38。

此外，另一種先驗(yàn)分布是均勻分布的，對(duì)于任何0值均無偏好（圖2）。對(duì)于均勻分布而

言，8值位于0.2與0.3之間的概率是0.10,與。值位于0.7與0.8之間，或者0.55與0.65之間,

或者任何間隔長(zhǎng)度是0.1的兩個(gè)數(shù)值之間的概率相同。對(duì)于這種先驗(yàn)分布來說，0值大于

0.4（也以陰影部分的面積表示）的先驗(yàn)概率是0.6。

0.00.8

圖2.嚴(yán)重不良事件發(fā)生率（表示為8）先驗(yàn)分布均勻分布示意圖。。大于0.4的先驗(yàn)概率（陰影部分面

積）為0.60。

3.4什么是觀測(cè)數(shù)據(jù)的似然性？

現(xiàn)在，假設(shè)結(jié)果是從臨床試驗(yàn)獲得的。似然函數(shù)是觀察到的結(jié)果和參數(shù)0之間關(guān)系的數(shù)

學(xué)表示。似然函數(shù)可用符號(hào)P（數(shù)據(jù)|0）表示，代表每個(gè)可能的。值，在給定具體數(shù)值后

其觀測(cè)數(shù)據(jù)的條件概率。

3.5什么是后驗(yàn)分布？

最終目標(biāo)是得到后驗(yàn)分布，在獲得觀測(cè)數(shù)據(jù)的前提下，參數(shù)?？赡軘?shù)值的概率，用符號(hào)

P（9|數(shù)據(jù)）表示。貝葉斯理論通過似然性P（數(shù)據(jù)|0）更新。的先驗(yàn)分布P（0）,獲得0的后驗(yàn)

分布（P（0|數(shù)據(jù)））o0的信息通過后驗(yàn)分布得知，貝葉斯推理也正是基于此。

舉一個(gè)例子，圖3展示的是如果我們以之前的圖1為基礎(chǔ)，觀測(cè)數(shù)據(jù)顯示10例患者中有1

例發(fā)生不良事件，所得到的后驗(yàn)分布。既然在這群患者中不良事件發(fā)生率是0.10,那么

曲線分布就應(yīng)該更向左偏移（也就是說，現(xiàn)在的。值更低）。。值大于0.4的后驗(yàn)概率（陰

影部分面積）約為0.04。通過分析觀察到的試驗(yàn)結(jié)果，0值大于0.4的不良事件發(fā)生率的

概率從約為0.38（先驗(yàn)概率）降為0.04（后驗(yàn)概率）。

圖3.嚴(yán)重不良事件發(fā)生率（表示為0）后驗(yàn)分布的單峰，右偏示意圖。以圖1為基礎(chǔ)，觀測(cè)到10例患

者中有1例發(fā)生不良事件，更新圖1的先驗(yàn)概率所得。9值大于0.4的后驗(yàn)概率（陰影部分面積）約為0.04。

當(dāng)收集到更多的數(shù)據(jù)之后，今天所獲得的后驗(yàn)分布就可能成為今后的先驗(yàn)分布。累計(jì)的

信息越多，。值后驗(yàn)分布的不確定性越小。隨著收集數(shù)據(jù)的增多，初始先驗(yàn)分布的影響

逐漸減小。如果收集的數(shù)據(jù)足夠多，那么與似然性相比，先驗(yàn)分布的相對(duì)重要性就可以

被忽略。

3.6什么是預(yù)測(cè)分布？

貝葉斯方法允許推導(dǎo)出特殊類型的后驗(yàn)概率；就是說，可以通過已觀測(cè)到的結(jié)果預(yù)測(cè)未

觀測(cè)到的結(jié)果（未來或漏失數(shù)據(jù)）的概率。這種概率成為預(yù)測(cè)概率?？偟膩碚f，未觀測(cè)

到的結(jié)果的所有可能值的概率被稱為預(yù)測(cè)分布.預(yù)測(cè)分布有許多種用途，包括：

?決定停止試驗(yàn)的時(shí)間（基于尚未觀測(cè)患者的預(yù)測(cè)結(jié)果），

?幫助醫(yī)生和患者通過預(yù)測(cè)患者的臨床結(jié)果而做出決定，給出臨床試驗(yàn)中已觀測(cè)

患者的臨床結(jié)果，

通過早期的或者更容易測(cè)量的結(jié)果預(yù)測(cè)患者的臨床結(jié)果,

?為漏失數(shù)據(jù)充實(shí)臨床試驗(yàn)結(jié)果（插補(bǔ)），

?模型校驗(yàn)。

第5章“貝葉斯臨床試驗(yàn)分析”中將更詳細(xì)地討論這些用途。

3.7什么是可交換性？

可交換性是一個(gè)基于統(tǒng)計(jì)推斷的基本概念，在貝葉斯試驗(yàn)中非常重要。正式地，如果在

某一組人群或試驗(yàn)觀測(cè)到某些特殊結(jié)果的概率與重新排序后的沒變化，我們會(huì)說這一組

群體被認(rèn)為是可交換的。通過一些實(shí)例可以把這個(gè)概念表述的更加清晰。

患者可交換性

在臨床試驗(yàn)中，入組的患者常被假定為可交換。在可交換性基礎(chǔ)上，臨床試驗(yàn)的結(jié)果就

不依賴于患者的入組順序，觀測(cè)結(jié)果順序或者患者的任何重新索引或重新編號(hào)。臨床試

驗(yàn)中，如果入組患者可以與其來源群體（即預(yù)期用途人群）患者交換的話，那么就可以

基于試驗(yàn)患者的觀測(cè)數(shù)據(jù)推斷出人群的結(jié)果。因此，代表性樣本的概念就可以用可交換

性表示。

試驗(yàn)可交換性

對(duì)于貝葉斯臨床試驗(yàn)而言，通常會(huì)假定另一層次的可交換性。也就是說，當(dāng)以前的試

驗(yàn)具有良好的初始信息時(shí)，可假定當(dāng)前試驗(yàn)可與之交換。盡管承認(rèn)試驗(yàn)不是在所有方面

均相同，但試驗(yàn)可交換性的假說使得當(dāng)前的試驗(yàn)可以向以前的試驗(yàn)“借力”。因此，試

驗(yàn)可交換性對(duì)于將試驗(yàn)數(shù)據(jù)與先驗(yàn)信息相結(jié)合而發(fā)展現(xiàn)實(shí)模型是非常重要的。

假設(shè)在未來的貝葉斯試驗(yàn)中可以評(píng)價(jià)器械不良事件發(fā)生率，幾個(gè)歷史試驗(yàn)可被提出作為

先驗(yàn)信息。假設(shè)不良事件發(fā)生率在任何試驗(yàn)都不會(huì)比其他試驗(yàn)更大或者更小，那么所有

的試驗(yàn)就可以被認(rèn)為是可交換的。

也就是說，試驗(yàn)結(jié)果預(yù)期不會(huì)依賴任何特殊順序及試驗(yàn)的重新索引或重新編號(hào)。特別是,

未來試驗(yàn)不良事件發(fā)生率不比歷史試驗(yàn)更低或者更高。

例如，假定兩個(gè)歷史試驗(yàn)的不良事件發(fā)生率分別為0.05和0.07。那么，如果我們沒有任

何信息提示未來試驗(yàn)的不良事件發(fā)生率低于，高于或者在兩個(gè)歷史試驗(yàn)發(fā)生率之間，那

么就支持試驗(yàn)的可交換性。

試驗(yàn)可交換性可以被認(rèn)為是臨床試驗(yàn)超總體的代表性樣本。歷史試驗(yàn)為超總體提供信

息，而這些信息反過來也為未來試驗(yàn)提供信息。以這種方式，就可實(shí)現(xiàn)未來試驗(yàn)向歷史

試驗(yàn)借力。

在實(shí)踐中決定可交換性

從實(shí)用角度來看，關(guān)于可交換性的判斷應(yīng)該綜合從臨床，工程以及統(tǒng)計(jì)學(xué)角度考慮。

?如果臨床醫(yī)生看到當(dāng)前試驗(yàn)在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施方面與作為初始信息的歷史試

驗(yàn)足夠相似的話會(huì)很滿意的?先驗(yàn)的，他們不應(yīng)該有任何理由相信在任何給定

方向上，這些試驗(yàn)之間有系統(tǒng)差異。特別地，他們不應(yīng)該能夠預(yù)測(cè)在提議的試

驗(yàn)與其他之前的試驗(yàn)之間有方向上的差異。

?如果試驗(yàn)器械之間在設(shè)計(jì)及制造方面的任何差異都不會(huì)顯著改變器械的預(yù)期

性能，至少在感興趣參數(shù)方面，那么工程師就會(huì)很滿意。

?統(tǒng)計(jì)學(xué)家對(duì)于使用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)模型會(huì)達(dá)成一致。統(tǒng)計(jì)模型應(yīng)該咨詢臨床醫(yī)師和

工程師。在某些情況下，可以通過消除試驗(yàn)之間系統(tǒng)的，方向性的差異來構(gòu)建

模型，這樣就可以通過調(diào)整這些差異來達(dá)到仍然假定試驗(yàn)可交換性的目的（參

見章節(jié)4.6）。

在試驗(yàn)中使用貝葉斯層次模型可完成臨床試驗(yàn)可交換性和患者可交換性（參見第4章節(jié):

規(guī)劃貝葉斯臨床試驗(yàn)）。

對(duì)于可交換性的入門討論，參見Gelman等(2004),Spiegelhalter等(2004)或Lad(1996)。

關(guān)于可交換性的技術(shù)定義請(qǐng)參見Bernardo&Smith(1995)。

3.8似然原理是什么？

似然原理是一個(gè)重要的統(tǒng)計(jì)學(xué)概念，是貝葉斯方法的中樞?該原則指出，從臨床試驗(yàn)獲

得的感興趣參數(shù)0的所有信息均包含在似然函數(shù)中。在貝葉斯方法，。的先驗(yàn)分布通過

似然函數(shù)，使用臨床試驗(yàn)所提供的信息更新，沒有別的。貝葉斯分析關(guān)于。的所有推論

僅基于由此方式所產(chǎn)生的后驗(yàn)分布。

一項(xiàng)試驗(yàn)可以在很多方面改變，但不會(huì)改變其似然函數(shù)。堅(jiān)持似然原則可以靈活地進(jìn)行

貝葉斯臨床試驗(yàn)，特別是在以下幾方面：

?改變樣本量，

?適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)，

?中期查找可能提早停止試驗(yàn)的目的，

?多因素分析。

需要注意的是，處于監(jiān)管考慮，臨床試驗(yàn)的修改需要在設(shè)計(jì)階段預(yù)先指定。

如上面所概述，貝葉斯分析的所有推論均基于堅(jiān)持似然原則的后驗(yàn)分布，后者僅是先驗(yàn)

函數(shù)和似然函數(shù)的產(chǎn)物。盡管頻率論方法也廣泛使用似然函數(shù)，但頻率論分析卻不能始

終堅(jiān)持似然原則。例如，P值是基于有可能發(fā)生的結(jié)果，而不是試驗(yàn)中實(shí)際觀測(cè)到的結(jié)

果，也就是說，基于外部似然性。

欲了解更多的似然原則，請(qǐng)參見Berger&Wolpert(1988),Berger&Berry(1988),Irony

(1993)和Barlow等(1989)。

4.規(guī)劃貝葉斯臨床試驗(yàn)

4.1貝葉斯試驗(yàn)始于完善的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

貝葉斯和頻率論關(guān)于良好的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的原則是相同的。部分綜合臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)包

括：

試驗(yàn)?zāi)繕?biāo),

,評(píng)價(jià)終點(diǎn)，

,臨床試驗(yàn)實(shí)施的條件，

?研究的人群，和

?計(jì)劃好的統(tǒng)計(jì)分析。

我們建議您遵循良好臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施原則，包括最大限度地減少偏差。在選擇患者

得到何種治療方面引入隨機(jī)化原則會(huì)大大減少偏差。隨機(jī)化取樣使得關(guān)于協(xié)變量失衡概

率的具體陳述僅歸于偶然。對(duì)于相當(dāng)大的樣本量，隨機(jī)化可以確保所有協(xié)變量一定程度

的平衡，包括那些研究中沒有測(cè)量的變量。

醫(yī)師的掩蔽（也被稱為盲法）可以避免偏差，這些偏差可以在有意或無意的情況下被

引入患者的護(hù)理中，或者是引入評(píng)價(jià)基于臨床試驗(yàn)期間接受治療而得到的患者臨床結(jié)果

中?；颊叩难诒慰梢詼p少因獲益期望而帶來的偏差。

我們建議您事先選擇要使用的分析類型（貝葉斯或者頻率論）。在獲得臨床觀測(cè)數(shù)據(jù)之

后再改變分析方法使之能夠獲得更理想的結(jié)果是有問題的。在分析階段很難證明這樣的

轉(zhuǎn)變。在某些情況下，新臨床試驗(yàn)的貝葉斯分析可能會(huì)挽救之前偏離初始協(xié)議的非貝葉

斯臨床試驗(yàn)所獲得的某些信息。這樣的試驗(yàn)所提供的信息可由前瞻性貝葉斯臨床試驗(yàn)所

使用的先驗(yàn)分布所代表。

對(duì)于規(guī)劃試驗(yàn)的進(jìn)一步信息，參見FDA的“非診斷醫(yī)療器械統(tǒng)計(jì)指南”。6

4.2選擇相關(guān)的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)

終點(diǎn)（在本文件中也稱作參數(shù)）是指用于支持器械某種權(quán)利要求的安全性和有效性的措

施。理想的終點(diǎn)是：

?臨床相關(guān)性，

?直接觀察，

?與器械的權(quán)利要求相關(guān)，和

6

對(duì)患者重要。

例如，終點(diǎn)可以衡量試驗(yàn)中觀察到的一個(gè)重要結(jié)果（發(fā)病率，死亡率，生活質(zhì)量）的平

均變化。

臨床試驗(yàn)的目的是從試驗(yàn)受試者收集信息，從而對(duì)那些未知的終點(diǎn)或者參數(shù)做出推論。

4.3選擇其它重要信息：協(xié)變量

協(xié)變量，又稱致混淆因子，是可以影響試驗(yàn)結(jié)果的受試者的特征。有許多統(tǒng)計(jì)技術(shù)，包

括貝葉斯和頻率論，可以調(diào)整協(xié)變量。在通過隨機(jī)化不能確保某種程度協(xié)變量平衡的情

況下，調(diào)整協(xié)變量就顯得尤為重要，例如在貝葉斯試驗(yàn)中使用了其他試驗(yàn)的先驗(yàn)信息。

如果調(diào)整無助于試驗(yàn)之間協(xié)變量的差異，那么分析必然產(chǎn)生偏差。調(diào)整協(xié)變量也可以減

少變異，從而導(dǎo)致更有力的分析。

4.4選擇對(duì)照：對(duì)照組

為便于評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)結(jié)果，我們建議您使用比較或者對(duì)照組作為參考?？梢钥紤]的對(duì)照

組類型有：

?同期對(duì)照，

?自身對(duì)照，和

?歷史對(duì)照。

我們相信自身對(duì)照和歷史對(duì)照與同期對(duì)照相比具有更多潛在的偏差，因?yàn)椋?/p>

?協(xié)變量調(diào)整存在的潛在問題，

?安慰劑效應(yīng)，和

?回歸平均。

另一種表示對(duì)照類型的方法是區(qū)分有效的治療對(duì)照（陽性對(duì)照組）和不治療對(duì)照（無效

對(duì)照組）或者假器械對(duì)照（安慰劑對(duì)照）。貝葉斯方法在陽性對(duì)照試驗(yàn)中尤其有用，可

以證明新器械不僅不遜于陽性對(duì)照組，同時(shí)還優(yōu)于不治療組或者假器械對(duì)照組。貝葉斯

試驗(yàn)可以通過比較之前試驗(yàn)陽性對(duì)照組與無效對(duì)照組的結(jié)果來研究這個(gè)問題。Gould

（1991）和Simon（1999）對(duì)貝葉斯方法的陽性對(duì)照問題進(jìn)行了討論。

貝葉斯方法可以將歷史對(duì)照與同期對(duì)照很好地結(jié)合起來。歷史對(duì)照可以看作是同期對(duì)照

的先驗(yàn)信息。Pocock（1976）,Spiegelhalter等（2004））,O,Malley,Normand和Kuntz（2003）

等均就貝葉斯方法中利用歷史對(duì)照作為先驗(yàn)信息進(jìn)行了討論,他們將歷史對(duì)照方法應(yīng)用

于冠狀動(dòng)脈支架臨床試驗(yàn)。

4.5試驗(yàn)終點(diǎn)的先驗(yàn)信息：先驗(yàn)分布

回想一下，我們?cè)趯?shí)施一項(xiàng)研究之前對(duì)于一系列感興趣問題的知識(shí)（或者是缺乏的）是

通過先驗(yàn)分布描述的。要仔細(xì)篩選恰當(dāng)?shù)南闰?yàn)信息并將之正確地納入分析中。就試驗(yàn)設(shè)

計(jì)與FDA進(jìn)行討論時(shí)，無疑會(huì)包含對(duì)將先驗(yàn)信息納入分析所選用模型的評(píng)價(jià)。

選擇先驗(yàn)信息的來源

我們建議對(duì)盡量多來源的良好先驗(yàn)信息進(jìn)行鑒別。對(duì)于先驗(yàn)信息“好”的判斷是主觀的。

因?yàn)槟囼?yàn)的目的是通過臨床試驗(yàn)FDA會(huì)批準(zhǔn)您的醫(yī)療器械，因此，您應(yīng)該在研究開始

之前將您所選擇的先驗(yàn)信息遞交給FDA的審查員（臨床的，工程的和統(tǒng)計(jì)的），并就相

關(guān)問題與他們展開討論。

先驗(yàn)信息的可能來源包括：

?國(guó)外開展的同類臨床試驗(yàn)，

?患者登記表，

?類似產(chǎn)品的臨床資料，和

?初步研究結(jié)果。

一旦需要器械臨床研究豁免（IDE）,您就必須提交完整的早前研究報(bào)告。7除了報(bào)告，

我們建議您同時(shí)提交構(gòu)成先驗(yàn)信息時(shí)分析所用到的任何附加信息。在某些情況下，某些

有效的先驗(yàn)信息可能無法取得（例如，數(shù)據(jù)可能屬于某些人，他們不愿意自己的數(shù)據(jù)被

別人合法使用）。我們建議您在提交IDE之前，與FDA召開會(huì)議，就將來使用什么樣的

先驗(yàn)信息和在分析時(shí)如何使用等問題達(dá)成一致。

直接基于其他研究數(shù)據(jù)的先驗(yàn)分布最容易評(píng)估。雖然我們承認(rèn)從來沒有一模一樣的兩個(gè)

研究，我們?nèi)匀唤ㄗh在下列幾方面，

7See21CFR812.20(b)(2)和21CFR812.27.

可以借用與當(dāng)前研究類似的歷史研究所構(gòu)建的先驗(yàn)信息:

?試驗(yàn)計(jì)劃（終點(diǎn)，目標(biāo)人群，等），和

?收集數(shù)據(jù)的時(shí)間范圍（例如，確保醫(yī)療實(shí)踐與研究人群具有可比性）。

在某些情況下，如果研究者與研究場(chǎng)所也類似的話對(duì)實(shí)驗(yàn)研究是有益的。

要納入有利的和不利的研究。只納入有利的研究會(huì)產(chǎn)生偏差。基于選擇研究所產(chǎn)生的偏

差可通過以下兩方面評(píng)估：

?納入的研究所具有的代表性，和

?納入或者排除每項(xiàng)研究的原因。

基于專家意見而不是試驗(yàn)數(shù)據(jù)的先驗(yàn)分布是由問題的。如果FDA咨詢小組成員或者其他

臨床評(píng)估員不同意之前專家意見所形成的先驗(yàn)信息，那么，器械獲批將延遲或者陷于困

境。

有信息的和無信息的先驗(yàn)分布

有信息先驗(yàn)分布可以較其他先驗(yàn)分布提供更多的感興趣參數(shù)的數(shù)值（例如圖1）。這些

參數(shù)選擇大多基于以往的研究。數(shù)值之間缺乏選擇或者缺乏信息可以通過無信息先驗(yàn)分

布表示（例如圖2）。

納入有信息先驗(yàn)分布

對(duì)新器械當(dāng)前研究的貝葉斯分析應(yīng)該包括來自于以下器械的先驗(yàn)信息：

?新器械，

?對(duì)照器械，或

?這兩種器械。

當(dāng)納入先前研究的先驗(yàn)信息時(shí)，很少認(rèn)為先前研究的受試者與當(dāng)前研究的受試者之間具

有可交換性。相反，經(jīng)常會(huì)使用層次模型從先前的研究“借力”。在第一級(jí)的層次結(jié)構(gòu)

中，模型假設(shè)同一研究?jī)?nèi)部受試者具有可交換性，而不同研究之間受試者不具有可交換

性。在第二級(jí)的層次結(jié)構(gòu)中，假定先前的研究可與當(dāng)前的研究進(jìn)行互換，但是承認(rèn)研究

之間的差異。欲了解更多的關(guān)于層次模型的細(xì)節(jié)，參見章節(jié)4.6。

如果一項(xiàng)研究的先驗(yàn)信息來源于較本次研究預(yù)計(jì)入組人群大得多的患者群體的話，那么

該先驗(yàn)分布就更加有益了。

判斷由什么信息構(gòu)成非常有益信息是一項(xiàng)逐案決定。在這種情況下，可能有必要對(duì)研究

設(shè)計(jì)和分析計(jì)劃進(jìn)行一些修改

無信息先驗(yàn)分布

當(dāng)沒有先驗(yàn)信息可用時(shí)，貝葉斯適應(yīng)性試驗(yàn)常使用無信息先驗(yàn)分布。作為另一個(gè)例子，

在結(jié)合研究的貝葉斯分層模型中，無信息先驗(yàn)分布可被放置在一個(gè)可捕獲試驗(yàn)之間不同

的參數(shù)上，因?yàn)?，一般來說，該參數(shù)沒有可用的有信息先驗(yàn)。

圍繞先驗(yàn)分布的問題有大量的文獻(xiàn)報(bào)道，例如“無信息”的定義，測(cè)量尺度改變的影

響，等。對(duì)于這些問題的討論可參考Lee(1997),Kass&Wasserman(1996),Box&Tiao

(1973).Bernardo&Smith(1993),Bernardo,Berger和Sun(2008)等人的文獻(xiàn)。Irony&

Pennello(2001)討論了處于監(jiān)管審查的臨床試驗(yàn)的先驗(yàn)分布。

4.6從其他研究借力：層次模型

貝葉斯層次模型是一種特殊的方法論，可用于將多項(xiàng)研究的結(jié)果整合，從而獲得關(guān)于安

全性和有效性參數(shù)的評(píng)價(jià)。層次模型的名字來源于觀測(cè)與參數(shù)構(gòu)建的分層方式。一些貝

葉斯分析家將這種方法稱為“借力”。對(duì)于器械試驗(yàn)而言，借力的強(qiáng)度可轉(zhuǎn)換為樣本量,

借力程度取決于當(dāng)前研究(感興趣的研究)結(jié)果反映先前研究(我們借力的根源；注意，

從數(shù)學(xué)角度講，這些不一定必然發(fā)生在較早的時(shí)間點(diǎn))結(jié)果的密切性。

如果結(jié)果非常相似，當(dāng)前研究可以借到相當(dāng)?shù)膶?shí)力。如果當(dāng)前的結(jié)果與先前的信息差異

很大，那么當(dāng)前研究可借之力越來越少。完全不同的結(jié)果根本談不上借力，甚至產(chǎn)生潛

在的“負(fù)力”。在恰當(dāng)?shù)谋O(jiān)管環(huán)境下，層次模型可具有非凡的吸引力：他們對(duì)于有良好

先驗(yàn)信息的獎(jiǎng)勵(lì)是可以通過較小的負(fù)擔(dān)證明器械性能的安全性和有效性。同時(shí)，該方法

可以防止過分依賴以往的研究，發(fā)生關(guān)鍵研究參數(shù)過于樂觀的情況。

一個(gè)層次模型的例子

假定您希望將兩個(gè)已批準(zhǔn)器械的早期研究成功概率與新近研究的結(jié)果相結(jié)合。您可以決

定使用兩個(gè)水平的層次模型：患者層次和研究層次。

層次的第一水平(患者)假定在每項(xiàng)研究(當(dāng)前的或歷史的)中患者都是可交換的。

但是，來自先前研究的患者與當(dāng)前研究的患者是不可交換的，所以先前研究的患者資料

不能簡(jiǎn)單地與當(dāng)前研究的混合。

層次的第二水平（研究）所用模型假定先前研究的成功概率與當(dāng)前研究的可以互換，但

是，成功概率可能有差別。這種假設(shè)的得出是很謹(jǐn)慎的，因?yàn)槟荒艽_定先前研究的患

者是否可以與當(dāng)前研究的患者直接交換。但是，在假定它們之間具有可交換性的前提下，

所有三項(xiàng)研究的成功概率是相關(guān)的。其結(jié)果是，盡管不如將三項(xiàng)研究的患者混合所得到

信息多，先前的研究也為當(dāng)前研究的成功概率提供了一些信息。

先前研究與當(dāng)前研究的相似性

使用層次模型從先前研究借力的主要臨床問題是先前的研究與當(dāng)前的研究是否有足夠

的相似性從而被認(rèn)為是可交換的，如章節(jié)3.7中討論。

為實(shí)現(xiàn)研究可交換，有必要對(duì)使用患者水平數(shù)據(jù)獲得的人口統(tǒng)計(jì)和預(yù)后變量等協(xié)變量的

某些差異進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)的調(diào)整的。這稱為協(xié)變量條件可交換性。一般來說，準(zhǔn)確校準(zhǔn)您的

研究取決于患者水平具有與以往研究相同的協(xié)變量信息以及正確地納入這些信息。例

如，使用從歷史對(duì)照中獲得的先驗(yàn)信息在同期對(duì)照組中擴(kuò)大樣本量，但是協(xié)變量顯示同

期對(duì)照患者更健康，那么歷史對(duì)照和同期對(duì)照的可交換性只有在調(diào)整協(xié)變量后才合理

（Pennello和Thompson,2008,第3章;CXMalley,Normand和Kuntz,2003）。

僅僅基于協(xié)變量概要（例如來自文獻(xiàn)）的校準(zhǔn)是不充足的，因?yàn)閰f(xié)變量級(jí)別與結(jié)果之間

的關(guān)系是由當(dāng)前研究而不是以往研究所決定的。這就迫使得出了協(xié)變量的影響在您的研

究和以往的研究中是相同的這樣一個(gè)無法驗(yàn)證的假設(shè)；亦即，研究與協(xié)變量影響無關(guān).

以往應(yīng)用層次模型開展的大樣本研究可以提供大量信息。如我們將在章節(jié)7.1中討論到，

如果一項(xiàng)成功試驗(yàn)的先驗(yàn)概率太高的話，就有必要修改研究設(shè)計(jì)和分析計(jì)劃。

層次模型還可用于將多中心臨床試驗(yàn)中不同中心的數(shù)據(jù)整合。例如，參見PMAP980048,

應(yīng)用SulzerSpine-Tech進(jìn)行的BAK/頸椎椎體間融合術(shù)系統(tǒng)的安全性與有效性摘要。8

器械的結(jié)果因部位不同有很大的差別，原因在于存在下述差異：

?醫(yī)師培訓(xùn)，

?操作技巧，

?對(duì)該器械的經(jīng)驗(yàn)，

?患者管理，和

?受試對(duì)象。

多中心層次結(jié)構(gòu)模型假定感興趣參數(shù)在中心之間存在差異,但是該中心的具體參數(shù)可通

過可交換性達(dá)到相關(guān)。當(dāng)估計(jì)所有中心的參數(shù)時(shí)通過這種模型來校準(zhǔn)中心與中心之間的

差異。

Gelman等(2004)將涉及層次模型的入門討論及具體實(shí)施時(shí)的技術(shù)細(xì)節(jié)。Ibrahim&Chen

(2000)和Dey等(1998)將描述其他更為復(fù)雜的方法。

4.7確定樣本量

臨床試驗(yàn)中的樣本量取決于以下幾方面：

?樣本的變異性，

?先驗(yàn)信息，

?分析時(shí)所使用的數(shù)學(xué)模型，

?分析模型中參數(shù)的分布，和

?具體的決策標(biāo)準(zhǔn)。

如果結(jié)果高度可變，所需的樣本量就大。如果沒有變異性(即，群體中每個(gè)個(gè)體感興趣

參數(shù)的數(shù)值均相同)，單一的觀察就足夠了。為臨床試驗(yàn)設(shè)定樣本量是為了既能夠收集

到足夠多的信息以便得出結(jié)論，同時(shí)又不浪費(fèi)資源或者為患者來帶不必要的風(fēng)險(xiǎn)。

在傳統(tǒng)的頻率論臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，樣本量是預(yù)先決定的。

8

作為預(yù)先指定固定樣本量的替代，貝葉斯方法(以及一些現(xiàn)代頻率論方法)可以指定特

定的標(biāo)準(zhǔn)從而終止試驗(yàn)。恰當(dāng)?shù)慕K止原則基于有關(guān)參數(shù)信息的具體數(shù)量(例如，足夠窄

的置信區(qū)間，在第5章中定義：貝葉斯臨床試驗(yàn)分析)或者是預(yù)先指定假設(shè)的適當(dāng)高概

率。

在貝葉斯臨床試驗(yàn)之前或中間的任何時(shí)間點(diǎn)，您都可以獲得樣本大小的預(yù)測(cè)分布。因此,

在試驗(yàn)的任何一點(diǎn)，您都能夠計(jì)算為滿足終止原則所需的預(yù)期額外觀測(cè)數(shù)量。換言之,

樣本大小的預(yù)期分布隨著試驗(yàn)的進(jìn)展在不斷更新。由于樣本大小不是明確終止試驗(yàn)的一

部分內(nèi)容，因此，試驗(yàn)終止的準(zhǔn)確時(shí)刻是在收集到足夠多信息用于回答重要問題之時(shí)。

估計(jì)貝葉斯臨床試驗(yàn)驗(yàn)本大小時(shí)的特殊考慮

當(dāng)估計(jì)貝葉斯臨床試驗(yàn)樣本大小時(shí),FDA建議您事先根據(jù)安全性和有效性終點(diǎn)決定最小

樣本量，因?yàn)榘踩越K點(diǎn)可能會(huì)產(chǎn)生更大的樣本量。FDA還建議，從目前的試驗(yàn)獲得最

低層次的信息，以便能夠驗(yàn)證模型假設(shè)和適當(dāng)使用先驗(yàn)信息。這種做法也使得醫(yī)療界能

夠獲得器械相關(guān)經(jīng)驗(yàn)。

當(dāng)使用層次模型時(shí)，我們也建議您提供最小樣本量，以便決定將從其他研究所“借”的

信息量。

我們建議根據(jù)經(jīng)濟(jì)、倫理和監(jiān)管考慮來確定最大樣本量。

Inoue等(2005),Katsis&Toman(1999),Rubin&Stem(1998),Lindley(1997)

和Joseph等(1995a,b)的文章中描述了各種估計(jì)貝葉斯試驗(yàn)樣本量的方法。

4.8評(píng)估貝葉斯設(shè)計(jì)的可操作特性

由于貝葉斯臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的固有靈活性，徹底評(píng)估其可操作特性就成為試驗(yàn)計(jì)劃的一部

分。評(píng)估的內(nèi)容包括：

?批準(zhǔn)無效或不安全器械的錯(cuò)誤概率(I型錯(cuò)誤率)，

不批準(zhǔn)安全有效器械的錯(cuò)誤率(II型錯(cuò)誤率)，

效能（逆向n型錯(cuò)誤率：正確批準(zhǔn)安全有效器械的概率），

?樣本量分布（和預(yù)期樣本大?。?/p>

?器械權(quán)項(xiàng)先驗(yàn)概率，和

?如果適用，終止在每個(gè)中期的概率。

在第7章（技術(shù)細(xì)節(jié)）中有更為全面的討論。

“純粹”貝葉斯方法的統(tǒng)計(jì)不需要向傳統(tǒng)頻率論方法那樣同樣重視控制I型錯(cuò)誤的概念。

但是，也有一些文獻(xiàn)建議貝葉斯方法需要進(jìn)行“校準(zhǔn)”，以便具有良好的頻率論特性（例

如，Rubin,1984;Box,1980）?本著這一精神，以及遵守監(jiān)管機(jī)構(gòu)的實(shí)踐，F(xiàn)DA建議您

對(duì)提出的貝葉斯分析計(jì)劃提供I型和II型錯(cuò)誤率（參見第7章“技術(shù)細(xì)節(jié)”）?

對(duì)于貝葉斯試驗(yàn)，關(guān)于I型錯(cuò)誤有幾點(diǎn)需要考慮：

FDA在評(píng)估報(bào)告提交時(shí)會(huì)考慮I型錯(cuò)誤，連同實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的其他工作特性。我們會(huì)爭(zhēng)取合

理地控制I型錯(cuò)誤率。任何一個(gè)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)工作特性的充分描述都需要廣泛模擬。更

多討論，請(qǐng)參見章節(jié)7.4（技術(shù)細(xì)節(jié)）。

有先驗(yàn)信息可用時(shí)，對(duì)于I型錯(cuò)誤控制較不嚴(yán)格可能比沒有先驗(yàn)信息可用時(shí)恰當(dāng)。例如,

如果有良好的先驗(yàn)信息，當(dāng)前的試驗(yàn)就可能不需要提供盡可能多的關(guān)于安全性和有效性

的信息。我們放松控制I型錯(cuò)誤的程度是一個(gè)逐案決定，取決于許多因素，主要是我們

從先驗(yàn)信息所獲得的信心.

如果先驗(yàn)分布相對(duì)當(dāng)前研究能提供太多信息，我們就建議對(duì)歷史/先驗(yàn)信息打折扣。何

謂“太豐富”也是逐案決定。

4.9貝葉斯多因素分析調(diào)整

在臨床試驗(yàn)中，多因素分析可能是重要的監(jiān)管考慮，因?yàn)闄C(jī)構(gòu)關(guān)注的是作出不正確的決

定；多因素分析能擴(kuò)大不正確決定獲批的概率。

多因素分析可以極大地影響臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)解釋。例如，如果頻率論試驗(yàn)的20個(gè)獨(dú)立亞

群，各重大器械效果測(cè)試I類錯(cuò)誤水平為5%,那么，至少一項(xiàng)錯(cuò)誤顯著結(jié)果的發(fā)生幾率

將iWj達(dá)64%o

經(jīng)典的頻率論方法可降低個(gè)別測(cè)試的誤差水平，使得整體虛假顯著結(jié)果的機(jī)會(huì)被控制在

合理水平，比如說5%。但是，這種方法也同時(shí)降低了檢測(cè)到實(shí)際效果的機(jī)會(huì)(即功效)，

往往是本質(zhì)的效果。等價(jià)地，沒有檢測(cè)到真正效果的機(jī)會(huì)(即n型錯(cuò)誤)也增加了。

相反的，在處理上述亞群?jiǎn)栴}時(shí)，可能的貝葉斯方法會(huì)通過使用層次模型將亞群看作是

可交換的，先驗(yàn)的。這種模型使得可以通過從其他亞群借力來得出本亞群器械效果的貝

葉斯估計(jì)。如果觀測(cè)到某亞群器械效果大，那么將根據(jù)其他亞群是支持還是懷疑這一觀

測(cè)結(jié)果來調(diào)整貝葉斯評(píng)價(jià)。對(duì)于更多的討論，請(qǐng)參見Dixon和Simon(1991)及Pennello

和Thompson(2008)。

倘若分析計(jì)劃已預(yù)先指定，工作特點(diǎn)的分析足夠(參見章節(jié)4.8),那么，F(xiàn)DA可以接

受貝葉斯多因素分析調(diào)整。請(qǐng)盡早就包括貝葉斯多因素分析調(diào)整的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃咨詢

FDA,.

關(guān)于貝葉斯多因素分析調(diào)整的參考文獻(xiàn)選自Scott和Berger(2006),Duncan和Dixon

(1983),Berry(1988),Gonen等(2003),Pennello(1997)及Lewis和Thayer(2004)。

4.10貝葉斯自適應(yīng)設(shè)計(jì)

介紹

自適應(yīng)設(shè)計(jì)利用積累的資料，根據(jù)預(yù)先制定的計(jì)?劃，在不破壞試驗(yàn)有效性和完整性的基

礎(chǔ)上，決定如何修改試驗(yàn)的某些方面。自適應(yīng)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)具有提供最佳統(tǒng)計(jì)推斷，提高決

策質(zhì)量、速度和效率的潛能。

固有的貝葉斯方法似然原則，使自適應(yīng)設(shè)計(jì)及中期分析變得自然。自適應(yīng)貝葉斯臨床試

驗(yàn)包含：

?中期注意適應(yīng)樣本量(終止或繼續(xù)患者的入選)

?中期尋找可能提前終止試驗(yàn)的目的，或成功，或無益，或有害

?將非劣效性轉(zhuǎn)變?yōu)閮?yōu)效性或反之

?丟棄對(duì)照組或劑量

適用的隨機(jī)化法，即：試驗(yàn)中修改隨機(jī)化率以增加患者被分配到最佳治療的概

率。

高效的決策

根據(jù)累計(jì)信息進(jìn)行自適應(yīng)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)可高效作出決定。依據(jù)貝葉斯方法，只有當(dāng)被視為

足夠作出決定才開始收集試驗(yàn)信息。但是，在試驗(yàn)開始之前，對(duì)于能夠提供足夠信息作

出決定所學(xué)的樣本量具有很大的不確定性。如果樣本的差異性大于預(yù)期，就需要較大的

樣本量，反之，如果樣本的差異性小于預(yù)期，那么較小的樣本量就足夠了。當(dāng)采用自適

應(yīng)設(shè)計(jì)時(shí)，隨著試驗(yàn)的進(jìn)展，就會(huì)知道樣本的變異性，從而僅更少的信息會(huì)缺失或者浪

費(fèi)。

舉一個(gè)例子，考慮主動(dòng)控制試驗(yàn)（非劣效性試驗(yàn)），其終點(diǎn)即是器械成功率。這里，樣

本大小關(guān)鍵取決于對(duì)照和治療成功率。例如，考慮非劣效性限度為0」的情況。假設(shè)真

正對(duì)照組與治療組成功率均為0.6,那么所需樣本量為每組300名患者。如果治療組成功

率是0.65而不是0.6,那么每組的樣本量將減少到大約130名患者。很明顯，如果能夠適

應(yīng)這兩種情況則是最理想的，因?yàn)闇p少的樣本量是相當(dāng)大的。

監(jiān)管的思考

機(jī)構(gòu)承認(rèn)，純粹的貝葉斯方法將允許在實(shí)驗(yàn)過程中進(jìn)行持續(xù)的設(shè)計(jì)適應(yīng)。但是，從監(jiān)管

角度考慮，為了在減少操作偏差的同時(shí)保持試驗(yàn)的完整性，強(qiáng)烈建議提前計(jì)劃適應(yīng)性試

驗(yàn)，在提交IDE的階段需要在各種場(chǎng)景下評(píng)估設(shè)計(jì)的工作特性（參見4.8）。換句話說，

貝葉斯自適應(yīng)試驗(yàn)應(yīng)該是自適應(yīng)設(shè)計(jì)。

實(shí)際執(zhí)行

執(zhí)行自適應(yīng)設(shè)計(jì)可能具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)橐S持?jǐn)?shù)據(jù)的機(jī)密性以避免操作偏差，亦即研究

者偏倚，選擇偏倚和患者偏倚。例如，如果研究者在中期分析中知道一種治療方法更好,

那么在未來的試驗(yàn)中他或她為患者分配該療法的概率更高。為了較少操作偏差，需提前

設(shè)計(jì)試驗(yàn)計(jì)劃，預(yù)先指定自適應(yīng)算法。建議經(jīng)第三方分析并設(shè)置防火墻。盲法是確保無

偏性所必需的，自適應(yīng)設(shè)計(jì)能揭示不斷變化的治療差異，因此最好能就的設(shè)計(jì)細(xì)節(jié)向機(jī)

構(gòu)審查委員會(huì)（IRBs）咨詢，從而避免揭盲問題。

入組率大大影響適應(yīng)性試驗(yàn)。當(dāng)相對(duì)于隨訪時(shí)間來說，入組率太高的話，自適應(yīng)就變得

不可能，因?yàn)楫?dāng)中間結(jié)果出現(xiàn)時(shí)，所有的患者可能都已經(jīng)入組。其結(jié)果是，主辦方為了

從自適應(yīng)性設(shè)計(jì)中獲益而控制入組率。另外，在自適應(yīng)設(shè)計(jì)決定之前，要權(quán)衡快速入組

與慢速可控入組之間的利益

5.分析貝葉斯臨床試驗(yàn)

5.1后驗(yàn)分布概要

回憶一下，后驗(yàn)分布包含了所有從先驗(yàn)分布得來的信息，并結(jié)合了通過似然函數(shù)得到的

試驗(yàn)結(jié)果。貝葉斯試驗(yàn)的結(jié)論僅基于后驗(yàn)分布。FDA建議將后驗(yàn)分布總結(jié)為幾個(gè)數(shù)字(例

如，后驗(yàn)均值，標(biāo)準(zhǔn)差，置信區(qū)間)，尤其是當(dāng)有許多終點(diǎn)需要考慮的時(shí)候。FDA還建

議包括適當(dāng)分布的圖形表示。

5.2假設(shè)檢驗(yàn)

統(tǒng)計(jì)推斷可能包括假設(shè)檢驗(yàn)，區(qū)間估計(jì)，或者二者兼有。對(duì)于貝葉斯假設(shè)檢驗(yàn)，您可以

根據(jù)給定的數(shù)據(jù)，使用后驗(yàn)分布計(jì)算某一特定假設(shè)正確的概率。

5.3區(qū)間估計(jì)

貝葉斯區(qū)間估計(jì)基于后驗(yàn)分布，也稱為置信區(qū)間。如果終點(diǎn)落在區(qū)間的后驗(yàn)概率為0.95,

那么這個(gè)區(qū)間就稱為95%置信區(qū)間。FDA強(qiáng)烈鼓勵(lì)在標(biāo)簽的貝葉斯試驗(yàn)報(bào)告置信區(qū)間。

關(guān)于如何報(bào)告置信區(qū)間的例子，請(qǐng)參見InFuse骨移植/LT-CAG