靜脈注射免疫球蛋白輔助治療嚴(yán)重膿毒癥患者有效性meta分析

靜脈注射免疫球蛋白輔助治療嚴(yán)重膿毒癥患者有效性meta分析目的：嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克的死亡率一直居高不下，而IVIG作為嚴(yán)重膿毒癥的輔助治療一直尚未確定，本文回顧RCT文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，探討不同種類多克隆免疫球蛋白作為嚴(yán)重膿毒癥患者的輔助療法能否改善預(yù)后。方法：通過檢索美國國立醫(yī)學(xué)圖書館Pubmed數(shù)據(jù)庫、EMbase、Cochrane臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫。并輔以手工檢索和文獻(xiàn)追溯的方式，檢索時(shí)限均自建庫至2015年9月份，納入所有成年嚴(yán)重膿毒癥患者比較IVIG有效性的前瞻性研究，并由2位研究者對納入研究進(jìn)行資料提取和質(zhì)量評價(jià)后，采用RevMan5.4軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：最終納入16個(gè)前瞻性研究，共計(jì)1787例患者進(jìn)行分析，其中免疫球蛋白組患者876例，人血白蛋白或空白對照組911例。與對照組比較，免疫球蛋白組能降低嚴(yán)重膿毒癥患者總死亡率[RR：0.78，95%CI：0.70～0.88，I2=55%，P<0.0001]。在剔除高風(fēng)險(xiǎn)研究后顯示免疫球蛋白仍能降低嚴(yán)重膿毒癥患者的總死亡率[RR：0.80，95%CI：0.65～0.98，I2=47%，P=0.03]，但不能降低嚴(yán)重膿毒癥患者的28天死亡率[RR：0.60，95%CI：0.34～1.04，I2=81%，P=0.07]以及短期死亡率[RR：1.06，95%CI：0.76～1.46，I2=0%，P=0.74]；也不降低ICU住院時(shí)間[均數(shù)差（MD）：-0.02，95%CI：-0.03～0.25，I2=81%，P=0.07]和總住院時(shí)間[均數(shù)差（MD）：-2.34，95%CI：-7.05～2.37，I2=40%，P=0.33]以及嚴(yán)重膿毒癥休克的死亡率[RR：0.55，95%CI：0.29～1.03，I2=63%，P=0.06]和多器官衰竭（MOF）的死亡率[RR：0.91，95%CI：0.59～1.55，I2=0%，P=0.64]。在亞組分析中，嚴(yán)重膿毒癥患者的28天死亡率富含IgM組（RR：0.50，95%CI：0.25～1.01，I2=56%，P=0.05）要明顯低于IgG組（RR：0.72，95%CI：0.40～1.30，I2=70%，P=0.28）。結(jié)論：與對照組比較，靜脈注射免疫球蛋白能降低嚴(yán)重膿毒癥患者的總死亡率，相比于IgG,富含IgM可能有助于降低嚴(yán)重膿毒癥患者的28天死亡率，但并不降低短期死亡率、ICU住院時(shí)間以及膿毒癥休克的死亡率和多器官衰竭的死亡率。關(guān)鍵詞：注射用免疫球蛋白、嚴(yán)重膿毒癥、meta分析前言:經(jīng)過幾十年的研究，嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克仍然是導(dǎo)致全球性ICU病死率的首要原因。國際登記處的數(shù)據(jù)顯示病死率仍約為50％[1]。對于嚴(yán)重膿毒癥的治療，近年提倡早期液體復(fù)蘇維持重要臟器的灌注和抗生素等基本治療外,免疫系統(tǒng)的調(diào)理也是重要的輔助手段。雖然2012SSC指南還沒有將IVIG作為集束化輔助治療來推薦[3]，但臨床實(shí)踐中，IVIG用于嚴(yán)重膿毒癥患者由來已久。能通過多種方式調(diào)節(jié)宿主的免疫反應(yīng)，究竟IVIG能否改善嚴(yán)重膿毒癥患者的預(yù)后？本文在RCT文獻(xiàn)基礎(chǔ)上進(jìn)行有效性meta分析，并針對不同種類的IVIG進(jìn)一步行亞組分析，為臨床實(shí)踐提供依據(jù)。1資料與方法1.1納入標(biāo)準(zhǔn)1.1.1研究類型：比較使用IVIG與非使用IVIG（空白對照或沒有給予干預(yù)措施）對成人嚴(yán)重膿毒癥患者有效性的前瞻性研究，文體不限。1.1.2研究對象：成年嚴(yán)重膿毒癥患者（嚴(yán)重膿毒癥：指膿毒癥合并由膿毒癥導(dǎo)致的器官功能障礙或組織低灌注[收縮壓(SBP)<90mmHg或平均動(dòng)脈壓(MAP)<70mmHg，或SBP下降超過40mmHg，或下降超過年齡校正后正常值的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上]，除外其他導(dǎo)致低血壓的原因。膿毒性休克：指在充分液體復(fù)蘇情況下仍持續(xù)存在組織低灌注——由感染導(dǎo)致的低血壓、乳增高或少尿[3])。1.1.3干預(yù)措施：干預(yù)組為使用多克隆免疫球蛋白組，對照組為安慰劑對照或空白對照組。1.1.4結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)：總的死亡率次要結(jié)局指標(biāo)：短期死亡率（小于7天）、28天死亡率、ICU住院時(shí)間、醫(yī)院住院時(shí)間、死于膿毒癥休克的死亡率以及死于多器官衰竭的死亡率。1.2文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)=1\*GB3①自身對照；=2\*GB3②使用單克隆免疫球蛋白；=3\*GB3③年齡小于18周歲=4\*GB3④重復(fù)報(bào)導(dǎo)；=5\*GB3⑤回顧性的研究；=6\*GB3⑥報(bào)道信息太少、質(zhì)量差；=7\*GB3⑦嚴(yán)重偏倚及無法利用的文獻(xiàn)；=8\*GB3⑧僅能獲得摘要而無法獲得全文的文獻(xiàn)；=9\*GB3⑨除英文及中文以外其他文種的文獻(xiàn)；1.3文獻(xiàn)質(zhì)量評定由2名評價(jià)員分別獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)和資料提取沒確認(rèn)實(shí)驗(yàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立記錄實(shí)驗(yàn)特征和結(jié)果，價(jià)差核對結(jié)果。如遇到任何分歧，通過討論解決或由第三方評價(jià)員仲裁解決。獲得臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)如資料不全，與原作者取得聯(lián)系，由其補(bǔ)充，如無法獲取原始資料，則將該研究剔除。采用Jadad評分[4]評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，評價(jià)內(nèi)容包括：患者是否隨機(jī)分組；是否采用盲法；失訪情況及處理，組間基線是否具有可比性；除干預(yù)措施外其他處理措施的估計(jì)是否準(zhǔn)確。1.4研究選擇和資料提?。喊凑瘴墨I(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)選取比較IVIG對成年膿毒癥患者有效性的前瞻性研究，本文Meta分析的研究終點(diǎn)包括：總的死亡率、短期死亡率（小于7天）、28天死亡率、ICU住院時(shí)間、醫(yī)院住院時(shí)間、死于膿毒癥休克的死亡率以及死于多器官衰竭的死亡率。由2名研究員獨(dú)立進(jìn)行資料提取，然后交叉核對結(jié)果。1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)型變量采用加權(quán)均數(shù)差值（WMD）及其95%CI表示，分類型變量采用相對危險(xiǎn)度(RR)及其95%CI表示。采用x2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，根據(jù)是否存在異質(zhì)性P<0.05)，分別使用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。2結(jié)果2.1文獻(xiàn)提取及質(zhì)量評價(jià)初檢出231相關(guān)文獻(xiàn)篇，其中中文文獻(xiàn)32篇，英文文獻(xiàn)199篇。經(jīng)閱讀文題和摘要，初篩出26篇，進(jìn)一步查找和閱讀全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，最終納入篇17篇文章，其中有重復(fù)報(bào)道1篇，最終納入16篇文章，其中12篇RCT研究，4篇前瞻性隊(duì)列研究。按照標(biāo)準(zhǔn)對納入的RCT進(jìn)行評價(jià)并分級。評價(jià)內(nèi)容及結(jié)局指標(biāo)詳解表1。納入研究的一般情況及評價(jià)指標(biāo)和結(jié)果亦見表1。2.2meta分析結(jié)果2.2.1主要指標(biāo)使用IVIG與非使用IVIG作為輔助治療措施對患者總的死亡率的影響（圖1）:共16項(xiàng)研究報(bào)道了使用IVIG與非使用IVIG對嚴(yán)重膿毒癥患者總死亡率的影響[4-19]。與非使用IVIG組比較，使用IVIG組能明顯降低嚴(yán)重膿毒癥患者總的死亡率[RR：0。71，95%CI：0.57～0.87，I2=56%，P=0.001]。在剔除高風(fēng)險(xiǎn)研究后的亞組分析顯示，免疫球蛋白組仍能降低嚴(yán)重膿毒癥患者總死亡（RR：0.80，95%CI：0.65～0.98，I2=47%，P=0.03）。在亞組分析中，發(fā)現(xiàn)IgG組和IgM組不能降低嚴(yán)重膿毒癥患者的總死亡率（RR：0.70，95%CI：0.48～1.03，I2=69%，P=0.07vsRR：0.89，95%CI：0.69～1.15，I2=24%，P=0.39）。2.2.2次要指標(biāo)2.2.2.1使用IVIG與非使用IVIG對于嚴(yán)重膿毒癥患者28天死亡率的影響（圖2）。共6項(xiàng)研究報(bào)道了使用IVIG與非使用IVIG對患者28天死亡率的影響[5、8、9、11、13、14]。與非使用IVIG組比較，使用IVIG組并不能降低嚴(yán)重膿毒癥患者28天死亡率[RR：0.60，95%CI：0.34～1.04，I2=81%，P=0.07]。在亞組分析中，與IgG組比較，富含IgM組可能會降低嚴(yán)重膿毒癥患者的28天死亡率[RR：0.50，95%CI：0.25～1.01，I2=56%，P=0.05]。2.2.2.2使用IVIG與非使用IVIG對于嚴(yán)重膿毒癥患者短期死亡率的影響（圖3）。共4項(xiàng)研究評價(jià)了使用使用IVIG與非使用IVIG作為輔助治療措施對嚴(yán)重膿毒癥患者短期死亡率的影響[5、6、13、14]。與非使用IVIG組比較，使用IVIG組并不能降低嚴(yán)重膿毒癥患者短期死亡率[RR：1.06，95%CI：0.76～1.46，I2=0%，P=0.74]。在亞組分析中，無論是IgM組或是在IgG組，亦都不能降低嚴(yán)重膿毒癥患者的短期死亡率（分別為P=0.78vsP=0.79）。2.2.2.3使用IVIG與非使用IVIG對于患者膿毒癥休克的死亡率的影響（圖4）：共5項(xiàng)研究評價(jià)了使用IVIG與非使用IVIG作為輔助治療措施對患者死于膿毒癥休克死亡的死亡率的影響[5-8、19]。與非使用IVIG組比較，使用IVIG組并不能降低膿毒癥休克的死亡率[RR：0.55，95%CI：0.29～1.03，I2=63%，P=0.06]。在亞組分析中，與IgM組比較，IgG組能明顯降低嚴(yán)重膿毒癥患者的膿毒癥休克的死亡率（分別為P=0.0007vsP=0.41）2.2.2.4使用IVIG與非使用IVIG對于嚴(yán)重膿毒癥患者因MOF死亡的死亡率的影響（圖5）。共3項(xiàng)研究對此進(jìn)行了評價(jià)[5、7、8]。無論在IgM組或是在IgG組，使用IVIG組并不能降低嚴(yán)重膿毒癥患者M(jìn)OF死亡率，分別為（RR：0.85，95%CI：0.46～1.54，I2=0%，P=0.59vsRR：0.96，95%CI：0.59～1.55，I2=0%，P=0.87）。2.2.2.5使用IVIG與非使用IVIG對于嚴(yán)重膿毒癥患者ICU住院時(shí)間的影響（圖6）。共5項(xiàng)研究評價(jià)了使用使用IVIG與非使用IVIG對嚴(yán)重膿毒癥患者ICU住院時(shí)間的影響[5-7、13、14]。無論在IgM組或是在IgG組，與非使用IVIG組比較，IVIG組都不能降低患者ICU住院時(shí)間（分別為RR：0.24，95%CI：-0.16～0.65，I2=0%，P=0.24vsRR：-0.16，95%CI：-0.55～0.24，I2=65%，P=0.86）。2.2.2.6使用IVIG與非使用IVIG對于嚴(yán)重膿毒癥患者總住院時(shí)間的影響（圖7）。共2項(xiàng)研究評價(jià)了使用IVIG與非使用IVIG作為輔助治療措施對嚴(yán)重膿毒癥患者醫(yī)院住院時(shí)間的影響[5、13]。與非使用IVIG組比較，使用IVIG組并不能降低嚴(yán)重膿毒癥患者醫(yī)院住院時(shí)間[均數(shù)差（MD）：-2.34，95%CI：-7.05～2.37，I2=40%，P=0.33]。3討論本研究顯示，使用IVIG能降低嚴(yán)重膿毒癥患者的總死亡率，剔除隊(duì)列研究后敏感性分析仍提示IVIG組可以降低嚴(yán)重膿毒癥患者總的死亡率（P=0.03），而2013年Alejandria[20]等人的meta分析在剔除高風(fēng)險(xiǎn)研究后敏感性分析則提示IVIG組對降低嚴(yán)重膿毒癥患者總的死亡率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），本文亞組分析發(fā)現(xiàn)IgG組與IgM組均不能降低嚴(yán)重膿毒癥患者的死亡率(分別為P=0.86和P=0.29圖8），可能與分組后各組樣本量較少有關(guān)，這與2013年Alejandria等人的meta分析結(jié)果類似。由于本文在旨在探討IVIG對嚴(yán)重膿毒癥患者的療效，故剔除膿毒癥患者，且我們研究納入的近幾年對富含IgM的免疫球蛋白研究較多，結(jié)果提示病情更嚴(yán)重的患者可能獲益；但本文所納入研究時(shí)間跨度大，IVIG給藥時(shí)機(jī)不同，還有劑型、劑量以及療程等試驗(yàn)條件存在較大的差異，劑型、劑量以及療程從最小量190mg/kg到最大劑量65g/天；7ml/Kg到3000ml/天，3天到30天不等，所以基于本研究的結(jié)論，對于嚴(yán)重膿毒癥的患者是否都應(yīng)給予大劑量的IVIG輔助治療呢？需要謹(jǐn)慎分析。本研究提示：富含IgM的免疫球蛋白與IgG比較有可能降低嚴(yán)重膿毒癥患者28天死亡率[RR：0.50，95%CI：0.25～1.01，I2=56%，P=0.05]，在正常人群中，IgM在血清里的濃度要比IgG低8～10倍，且IgG的半衰期是IgM的4倍。研究表明在嚴(yán)重感染期間患者體液中所合成的免疫球蛋白會減少[2]。從免疫球蛋白產(chǎn)生及代謝的特點(diǎn)來看，體內(nèi)的IgM相對更加缺乏，有研究發(fā)現(xiàn)用B細(xì)胞靶向治療自身免疫性疾病時(shí)引起IgM的減少，能潛在的破壞患者的免疫調(diào)節(jié)分子的功能增加機(jī)體感染的機(jī)會【21】；由于IgM在血液中較IgG的含量相對較少、提取工藝復(fù)雜、具有更大的分子量、更短的半衰期、不易保存、價(jià)格昂貴等，在本研究中IgM組的統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)剛好為0.05，處于邊緣數(shù)值，提示需要進(jìn)一步的RCT研究，應(yīng)用這一結(jié)論指導(dǎo)臨床實(shí)踐時(shí)應(yīng)注意根據(jù)患者的具體情況來選擇。本研究提示IVIG不能降低嚴(yán)重膿毒癥患者的短期死亡率（RR：1.06，95%CI：0.76～1.46，I2=0%，P=0.74）。IVIG通過與B細(xì)胞表面受體結(jié)合，抑制自身抗原誘導(dǎo)的B細(xì)胞活化、增殖和自身抗體的產(chǎn)生，來調(diào)節(jié)自身的免疫反應(yīng)，IVIG的這種免疫調(diào)節(jié)作用緩慢而持久[22]，這可能與上述IVIG的作用機(jī)制有關(guān)，在疾病治療的早期，這種緩慢而持久的免疫調(diào)節(jié)作用可能還未充分體現(xiàn)，且有研究提示早期過度應(yīng)用IVIG會抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，影響病原體的清除【23】。本研究提示使用IVIG并不能降低severesepsis患者膿毒癥休克的死亡率[RR：0.55，95%CI：0.29～1.03，I2=63%，P=0.06]，但在亞組分析中，IgG組較IgM組能明顯降低膿毒癥休克的死亡率（分別為P=0.0007vsP=0.41），既往的meta分析報(bào)道[20]使用IVIG與對照組比較能明顯降低膿毒癥休克的死亡率（P值=0.0003），原因可能是所納入的研究對象不同，本文納入severesepsis患者進(jìn)行分析；其次IgG組所納入的研究的年代相對久遠(yuǎn)，特別是在2002年以后，隨著膿毒癥集束化治療理念的推廣，明顯降低了嚴(yán)重膿毒癥的死亡率，因此需要更新的數(shù)據(jù)來論證這種輔助性治療手段。本研究也提示，使用免疫球蛋白不能降低嚴(yán)重膿毒癥患者總住院時(shí)間與ICU住院時(shí)間[分別為：均數(shù)差（MD）：-2.34，95%CI：-7.05～2.37，I2=40%，P=0.33，均數(shù)差（MD）：-0.02，95%CI：-0.03～0.25，I2=