生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)藥物不良反應培訓教案0222

藥品安全性監(jiān)測試點工作培訓教案(藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)部分)[培訓對象]藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)[題目]強化企業(yè)藥品安全性監(jiān)測責任意識、提升企業(yè)安全性監(jiān)測水平[培訓目的]提高企業(yè)對ADR的正確理解和認識,理解開展藥品不良反應監(jiān)測工作的重要性、必要性,樹立開展安全性監(jiān)測工作的責任意識和主動意識,提升企業(yè)自身安全性監(jiān)測工作管理水平,為人類生命健康事業(yè)做出積極的貢獻[授課方式]集中授課幻燈片講解[培訓時間]2課時[培訓內(nèi)容]★基本知識★開展藥品不良反應監(jiān)測工作的必要性（重點）★企業(yè)開展藥品不良反應監(jiān)測工作現(xiàn)狀★企業(yè)如何開展藥品不良反應工作（重點）★藥品不良反應報告表的填寫及網(wǎng)絡(luò)使用[教案詳細內(nèi)容]要將下述理念灌輸講課始終：不良反應監(jiān)測系統(tǒng)收集的是“藥品不良事件”，藥品不良事件的原因多種多樣，除藥物不良反應外，還可能是質(zhì)量問題、醫(yī)療差錯等，所以不良反應監(jiān)測體系發(fā)揮的作用已遠遠超過了狹義的“不良反應”監(jiān)測的范圍，不良反應監(jiān)測已成為藥品上市后藥品安全性監(jiān)測的重要手段?！锊糠只脽羝袀渥脽羝瑑?nèi)容進行解釋1基本知識1.1基本概念（重大藥害事件引入）通過“反應停”案例引入ADR有關(guān)的概念，包括ADR、嚴重ADR、新的ADR、群體事件、ADR報告和監(jiān)測。1.1.1藥品不良反應（AdverseDrugReaction，簡稱ADR）：《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》中將ADR定義為：合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應?！預DR理解要點：（1）藥品質(zhì)量合格、（2）用藥方法劑量正確、（3）與用藥目的無關(guān)，（4）對人造成不良結(jié)果。☆理解誤區(qū)：ADR就是醫(yī)療差錯或事故，發(fā)生ADR的藥品就是劣藥、假藥。可根據(jù)實際情況對學員提問，進行互動。1.1.2藥物不良事件（AdverseDrugEvent，ADE）：是指藥物治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)學事件，但該事件并非一定與用藥有因果關(guān)系?！罾斫猓簽榱俗畲笙薅鹊慕档腿巳旱挠盟庯L險，本著“可疑即報”的原則，對有重要意義的ADE也要進行監(jiān)測。舉例，如不合理用藥導致的不良事件即為ade。☆通過幻燈片P10理解ADR和ade之間的關(guān)系1.1.3群體不良反應/事件：是指在同一地區(qū)，同一時間段內(nèi)，使用同一種藥品對健康人群或特定人群進行預防、診斷、治療過程中出現(xiàn)的多人藥品不良反應/事件?！罾斫庖c：同一地區(qū)，同一時間段，同一藥品（三同），多人發(fā)生1.1.4新的藥品不良反應：是指藥品說明書中未載明的不良反應。1.1.5藥品嚴重不良反應事件：是指因服用藥品引起的以下?lián)p害情形之一的反應/事件：引起死亡；致癌、致畸、致出生缺陷；對生命有危險并能夠?qū)е掠谰玫幕蝻@著的傷殘；對器官功能產(chǎn)生永久損傷；導致住院或住院時間延長。1.1.6藥品不良反應報告和監(jiān)測：指藥品不良反應的發(fā)現(xiàn)、報告、評價和控制的過程。其目的主要是為了盡早發(fā)現(xiàn)各種類型的不良反應，研究藥物不良反應的因果關(guān)系和誘發(fā)因素,使藥品監(jiān)督管理部門及時了解有關(guān)不良反應的情況，并采取必要的預防措施，以保障人民用藥安全,維護人民身體健康。1.2藥品不良反應分型及發(fā)生機制1.2.1藥品不良反應分型根據(jù)藥品不良反應與藥理作用的關(guān)系，藥品不良反應一般分為A、B、C三型：A型不良反應：是由于藥品的藥理作用增強所致，其特點是可以預測，通常與劑量相關(guān)，停藥或減量后癥狀減輕或消失，一般發(fā)生率高、死亡率低。副作用、毒性反應、繼發(fā)反應、后遺效應、首劑效應和撤藥反應等均屬A型不良反應。☆例如：感冒藥-嗜睡、阿司匹林-胃腸道反應、普萘洛爾和心臟傳導阻滯；抗膽堿能類和口干B型不良反應：是指與藥品本身藥理作用無關(guān)的異常反應，其特點是與使用劑量無關(guān)，一般難以預測，發(fā)生率低，死亡率高，而且時間關(guān)系明確。過敏反應、特異質(zhì)反應屬于此類。☆例如：注射用青霉素鈉-過敏性休克C型不良反應：一般在長期用藥后出現(xiàn)，其潛伏期較長，藥品和不良反應之間沒有明確的時間關(guān)系，其特點是背景發(fā)生率高，用藥史復雜，難以用試驗重復，其發(fā)生機理不清，有待于進一步研究和探討。例如：己烯雌酚-陰道腺癌：己烯雌酚是一種廣泛用于治療先兆流產(chǎn)的藥物,1966～1969年間,美國波士頓婦科醫(yī)院的醫(yī)務人員發(fā)現(xiàn)8名青少年婦女患陰道腺癌，比同年齡組20世紀以來報道的陰道癌總數(shù)還多。通過流行病學調(diào)查,證明這種情況與患者母親在懷孕期間服用己烯雌酚保胎有關(guān),服藥婦女所生的女兒患此癌的相對危險度比對照組的女兒大132倍。醫(yī)務人員在此基礎(chǔ)上又擴大調(diào)查,在其它地方也證明了這種情況。到1972年,各地共報告91名8～25歲的陰道癌病歷,其中49名患者的母親在懷孕期間肯定服用過己烯雌酚。1.2.2發(fā)生機制：1.副作用2.毒性效應3.后遺效應4.變態(tài)反應5.繼發(fā)反應6.特異性遺傳素質(zhì)反應7.藥物依賴性8.致癌作用9.致突變10.致畸作用11.其它表現(xiàn)：首劑效應、停藥反跳反應1.3不良反應的特點：◆普遍性：凡藥三分毒?！籼禺愋裕阂蛩幎悺⒁蛉硕??！魷笮裕荷鲜星把芯渴芟?，有一量變過程，重在積累?！糸L期性：罕見的反應需幾十年，上百年才能發(fā)現(xiàn)?！艨伤苄裕簤氖驴勺兒檬?，老藥新用；創(chuàng)新制藥?！艨煽匦裕簢?、社會有關(guān)單位有組織監(jiān)管，可將ADR減少到最低限度。1.4我國不良反應監(jiān)測體系☆本部分結(jié)合幻燈P22內(nèi)容簡單介紹下我國ADR的監(jiān)測機構(gòu)，各部分的工作職責（詳見備注）。2開展藥品不良反應監(jiān)測工作的必要性☆本部分通過藥品不良反應的危害性、藥品上市前研究的局限性、法律法規(guī)的要求、開展ADR監(jiān)測對企業(yè)生存發(fā)展的意義來闡述企業(yè)開展ADR工作的必要性。最后介紹企業(yè)開展ADR監(jiān)測的優(yōu)勢。2.1藥品不良反應的危害本部分第一節(jié)通過案例介紹每個案例的藥品不良反應給社會、企業(yè)、家庭帶來的危害。第二部分通過數(shù)字的列舉強調(diào)ADR發(fā)生的常見性。損害=每個案例的損失值＊案例的個數(shù)。一、二部分共同強調(diào)藥品不良反應的重大危害。2.1.1通過“反應?！?、”苯甲醇注射液”、“龍膽瀉肝丸—腎衰”、“藥物性耳聾-千手觀音”等事件著重強調(diào)藥品不良反應給社會、企業(yè)、家庭帶來的危害?！睢胺磻！笔录簱?jù)統(tǒng)計，在1956～1963年17個國家中發(fā)現(xiàn)海豹畸形兒有1萬余例，其中德國6000多例，日本1000多例。強調(diào)其中僥幸存者無自理能力和工作能力，終身要依靠家庭和社會力量的幫助，成為社會的沉重負擔?！睢氨郊状甲⑸湟骸迸c臀肌攣縮事件：苯甲醇：青毒素注射用溶媒，20世紀后期廣泛用作青霉素鉀鹽的注射溶媒，以減輕注射部位疼痛。國家藥品不良反應監(jiān)測中心收集到大量有關(guān)苯甲醇做溶媒肌肉注射引起兒童臀肌攣縮癥的報道。臀肌攣縮：臀肌攣縮癥患兒的主要臨床表現(xiàn)為：步態(tài)異常，單側(cè)臀肌攣縮呈跛行，雙側(cè)并列呈八字行，不能翹“二郎腿”。站立時雙下肢輕度外旋，不能完全并攏。下蹲受限，雙髖呈外展、外旋姿態(tài)。雙膝分開呈“蛙形腿”。體檢可見臀部注射部位皮膚凹陷或臀部正常外形消失。臀肌萎縮可觸及與臀大肌纖維走向一致的索狀硬塊，可移動或稍有壓痛感。髖關(guān)節(jié)屈曲，內(nèi)收、內(nèi)旋時束狀帶更加明顯。影響：群眾上訪，造成一定社會影響。舉例目的：其中湖北恩施州鶴峰縣中營鄉(xiāng)治療費用就高達148.5萬元，強調(diào)藥品不良反應給社會、家庭、個人帶來巨大經(jīng)濟損失?！褒埬憺a肝丸—腎衰”（用以說明巨大經(jīng)濟損失）：第二期《藥品不良反應信息通報》(2002年7月)對龍膽瀉肝丸與腎損害進行了通報。當時國家中心數(shù)據(jù)庫內(nèi)僅北大醫(yī)院（北京大學附屬第一醫(yī)院）一家就有腎衰病人130例。由于存在的漏報、低報現(xiàn)象，該數(shù)字為不完全統(tǒng)計。龍膽瀉肝丸是由龍膽、柴胡、黃芩、梔子（炒）、澤瀉、關(guān)木通、車前子（鹽炒）、當歸（酒炒）、地黃、炙甘草制備而成的中藥復方制劑，廣泛應用于臨床。腎衰病人采取的治療措施主要有透析和換腎：◆透析費用：每周需要透析２～３次，每次５００元。一年的花費就是500元×(2～3)次/周×52周/年＝5.2～7.8萬元/年?！魮Q腎手術(shù)費（每人）：需要的費用有手術(shù)費和抗排異藥費用。手術(shù)費（加腎）為5萬元；抗排異用藥５年，用藥第一年5萬元，第二年4萬元，第三年3萬元，第四年2萬元，第五年1萬，5年以后如沒問題，基本不用再服藥?！睢八幬镄远@-千手觀音”：“千手觀音”21位演員中18位因藥致聾。由中國殘疾人藝術(shù)團表演的舞蹈千手觀音之所以帶給人們震撼，不僅僅是因為舞蹈本身的華美，更在于參加這個舞蹈表演的全部都是聾啞演員。這些聾啞演員中，絕大大部分都是由藥物導致的耳聾?！扒钟^音”21位演員中18人因藥致聾。在中國聾兒康復中心，我國七歲以下的聾兒中，超過30%是由藥物毒副作用導致的耳聾，導致耳聾的藥物主要有兩類常用抗生素。一種叫氨基甙類抗生素，它的主要代表就是鏈霉素，慶大霉素和小諾霉素，第二大類就是非氨基甙類抗生素，代表藥物就是潔霉素和紅霉素。其實除了大家比較熟悉的抗生素類藥物之外，像阿司匹林這樣的藥物和利尿劑也會影響聽力。1999年，國家頒布了《常用耳毒性藥物的臨床使用規(guī)范》，公布了30種容易導致耳聾的藥物，而這其中最用的藥物就有十多種：鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、小諾霉素、紅霉素、氯霉素、鹽酸萬古霉素、阿司匹林、奎寧、速尿、利尿酸。2.1.2列舉ADR發(fā)生的頻率據(jù)WHO統(tǒng)計，住院病人中住院原因5-10％是ADR,住院治療期間的住院病人10-20％出現(xiàn)ADR。美國根據(jù)醫(yī)院提供的39項研究報告得出的結(jié)論：即使按照醫(yī)囑正常用法、用量來用藥，每年仍有200多萬病人由于發(fā)生不良反應而導致病情惡化，其中，10.6萬人因此死亡。2.2藥品上市前研究的局限性通過以下四部分講解藥品上市前研究具有局限性◆動物實驗的局限性：動物在遺傳、新陳代謝、體內(nèi)酶系統(tǒng)等與人類有巨大的種屬差異；許多藥品不良反應在動物體中難以發(fā)現(xiàn)?！襞R床試驗的局限性：臨床前研究的樣本量少，按目前的《藥品注冊管理辦法》規(guī)定，Ⅰ期臨床20-30例，Ⅱ期臨床100例，Ⅲ期臨床300例，Ⅳ期臨床2000例?！襞R床實驗對象的嚴格篩選,如如很多試驗對年齡和人群都有限制。◆臨床實驗時間短上市前研究的局限性用5too來概括：（1）病例少（Toofew）。（2）研究時間短（Tooshort）。（3）試驗對象年齡范圍窄（Toomedium-aged）。（4）用藥條件控制較嚴（Toohomogeneous）。（5）目的單純（Toorestricted）。☆理解：由于實驗的局限性，上市前發(fā)現(xiàn)的ａｄｒ只是發(fā)現(xiàn)藥品安全的“冰山一角”，冰山的整體（大量的藥品安全性因素）需要通過藥品上市后來發(fā)現(xiàn)。通過講解引出臨床試驗不等于臨床應用的結(jié)論，同時提示：藥品不良反應監(jiān)測工作是上市后藥品安全性評價的重要手段。2.3法律法規(guī)☆本部分通過羅列相關(guān)法律法規(guī)，重點介紹《藥品法》和《辦法》的相關(guān)規(guī)定，指出開展ADR工作是企業(yè)法定的責任和義務。2.3.1相關(guān)法律法規(guī)：《中華人民共和國藥品管理法》、《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》、《中華人民共和國執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》、《中華人民共和國中醫(yī)藥條例》、《藥品注冊管理辦法》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》、《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》、《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》、《醫(yī)療機構(gòu)藥事管理暫行規(guī)定》、《藥品召回管理辦法》。2.3.2法規(guī)詳細介紹◆《中華人民共和國藥品管理法》的有關(guān)規(guī)定：第四十二條國務院藥品監(jiān)督管理部門對已經(jīng)批準生產(chǎn)或者進口的藥品，應當組織調(diào)查；對療效不確、不良反應大或者其他原因危害人體健康的藥品，應當撤銷批準文號或者進口藥品注冊證書。第七十一條國家實行藥品不良反應報告制度。藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機構(gòu)必須經(jīng)?？疾毂締挝凰a(chǎn)、經(jīng)營、使用的藥品質(zhì)量、療效和反應。發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關(guān)的嚴重不良反應，必須及時向當?shù)厥　⒆灾螀^(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生行政部門報告。具體辦法由國務院藥品監(jiān)督管理部門會同國務院衛(wèi)生行政部門制定?！端幤凡涣挤磻獔蟾婧捅O(jiān)測管理辦法》第十三條藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)必須指定專（兼）職人員負責本單位生產(chǎn)、經(jīng)營、使用藥品的不良反應報告和監(jiān)測工作，發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關(guān)的不良反應應詳細記錄、調(diào)查、分析、評價、處理，并填寫《藥品不良反應/事件報告表》，每季度集中向所在地的省、自治區(qū)、直轄市藥品不良反應監(jiān)測中心報告，其中新的或嚴重的藥品不良反應應于發(fā)現(xiàn)之日起15日內(nèi)報告，死亡病例須及時報告。第二十七條省級以上（食品）藥品監(jiān)督管理部門對藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和除醫(yī)療機構(gòu)外的藥品使用單位有下列情形之一的，視情節(jié)嚴重程度，予以責令改正、通報批評或警告，并可處以一千元以上三萬元以下的罰款；情節(jié)嚴重并造成不良后果的，按照有關(guān)法律法規(guī)的規(guī)定進行處罰。(一)無專職或兼職人員負責本單位藥品不良反應監(jiān)測工作的；(二)未按要求報告藥品不良反應的；(三)發(fā)現(xiàn)藥品不良反應匿而不報的；(四)未按要求修訂藥品說明書的；(五)隱瞞藥品不良反應資料?！簟端幤纷怨芾磙k法》（局令第28號）第四十三條臨床試驗中出現(xiàn)大范圍、非預期的不良反應或者嚴重不良事件，或者有證據(jù)證明臨床試驗用藥物存在嚴重質(zhì)量問題時，國家食品藥品監(jiān)督管理局或者省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門可以采取緊急控制措施，責令暫?；蛘呓K止臨床試驗，申請人和臨床試驗單位必須立即停止臨床試驗。第一百二十六條有下列情形之一的藥品不予再注冊：………（四）未按照規(guī)定進行藥品不良反應監(jiān)測的；（五）經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局再評價屬于療效不確、不良反應大或者其他原因危害人體健康的；………第一百四十四條申請人應當跟蹤藥品上市后的安全性和有效性情況，及時提出修改藥品說明書的補充申請。2.4企業(yè)開展ADR的意義通過本部分的介紹讓企業(yè)了解到開展ADR工作對企業(yè)的生存和發(fā)展具有重要的意義。本部分包括以下部分：2.4.1通過ADR開展有利于發(fā)現(xiàn)藥品生產(chǎn)和流通中的問題，提高藥品質(zhì)量藥品不良反應的產(chǎn)生除藥品有效成分本身外，相當一部分是源于生產(chǎn)過程中使用的添加劑，如：穩(wěn)定性、著色劑、賦形劑、乳化劑等；或者由于化學合成、生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)；藥品在貯存、運輸和保管過程中產(chǎn)生的氧化、分解、降解、聚合產(chǎn)物等也可引起不良反應。如30年代美國馬森吉爾藥廠在磺胺酏劑制備工藝中采用工業(yè)溶劑二甘醇代替乙醇和糖，因二甘醇在人體內(nèi)經(jīng)氧化代謝成草酸從而導致了嚴重的腎臟損害事件。藥品生產(chǎn)企業(yè)通過藥品不良反應監(jiān)測，掌握藥品不良反應信息，通過匯總整理、研究分析，發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)中存在的問題，繼而改進工藝、處方或儲運方式等，有利于提高產(chǎn)品質(zhì)量?！钆e例：“欣弗”事件和“齊二藥”事件，實際上不是ADR的工作范疇，但兩件事件均通過ADR監(jiān)測工作發(fā)現(xiàn)。舉例的意圖是向企業(yè)說明通過開展ADR監(jiān)測工作可以使企業(yè)更早發(fā)現(xiàn)藥品生產(chǎn)和流通中的問題，采取相應的措施，提高藥品質(zhì)量，避免損失。☆理解：開展ADR工作不但能夠發(fā)現(xiàn)上市前由于實驗局限性而未發(fā)現(xiàn)的藥品安全性因素。還能夠發(fā)現(xiàn)藥品質(zhì)量等方面的問題。企業(yè)可通過ADR工作對企業(yè)內(nèi)部的質(zhì)量進行控制。另外，ADR工作也可以幫助企業(yè)及時發(fā)現(xiàn)類似的重大藥品責任性安全性事件，使企業(yè)主動采取必要的措施，盡可能的挽回對公眾的傷害，同時也降低企業(yè)自身的損失。2.4.2為企業(yè)發(fā)展決策提供依據(jù)2.4.2.1掌握藥品安全性信息，支持產(chǎn)品生產(chǎn)經(jīng)營決策一種藥品被批準上市是其利益與風險之間關(guān)系比較和平衡的結(jié)果，但這種關(guān)系不是一成不變的，通過ADR監(jiān)測工作，可以隨時掌握本企業(yè)所生產(chǎn)藥品所發(fā)生的ADR情況，并結(jié)合有效性、經(jīng)濟性、質(zhì)量等因素進行綜合評估，這種ADR監(jiān)測和評估給利益—風險平衡帶來的改變，以及與同類藥品的比較情況，可使得企業(yè)主動地預測產(chǎn)品定位和生命周期，及時制定和調(diào)整產(chǎn)品甚至企業(yè)的經(jīng)管策略。2.4.2.2積累藥品ADR資料，用于上市后申報管理工作藥品ADR資料可以用于政府管理部門對上市藥品評價的申報要求，例如藥品再注冊、藥品再評價、基本藥物目錄透選、處方藥向非處方藥轉(zhuǎn)換，尤其是藥品使用說明書的修訂工作。據(jù)統(tǒng)計，美國FDA閃76～1985年間上市的198種新藥中，在上市后對其使用說明書進行顯著修改的就有102種；僅1999年FDA因安全性原因就對約210個藥品使用說明書進行了修改。2.4.2.3化弊為利，促進新藥研究開發(fā)藥品不良反應有的是其藥理作用的延伸，有的是某種新的藥理作用，在不同的使用范圍、使用方式或劑量情況下，某種原本的不良反應可能會成為新的治療作用，這為新藥開發(fā)提供了一種新的思路。如輝瑞公司通過它的藥品監(jiān)測系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)其生產(chǎn)的一種用于心血管疾病的藥品具有明顯的增強男性性功能的不良反應，受此啟發(fā)，他們開發(fā)了治療男性性功能障礙的新藥枸櫞酸丁地那非（萬艾可），獲得了巨大的經(jīng)濟效益?！钆e例：輝瑞公司（萬艾可），舉例意圖向企業(yè)說明開展ADR工作可以為企業(yè)提供新藥研發(fā)思路?！钶x瑞公司（萬艾可）案例：西地那非是一種研發(fā)治療心血管疾病藥物時意外發(fā)明出的男性勃起障礙治療藥物，西地那非由美國輝瑞制藥公司研發(fā)，最早是作為一個用于治療心血管疾病的而進入臨床研究的。研究者希望西地那非能夠通過釋放生物活性物質(zhì)一氧化氮舒張心血管平滑肌，達到擴張血管緩解心血管疾病的目的。但是臨床研究顯示，西地那非對心血管的作用并不能達到研究人員的預期，作為一個心血管藥物，西地那非的表現(xiàn)是令人失望的，無法成長成為一個成功的治療藥物。1991年4月，西地那非的臨床研究正式宣告失敗。研究員發(fā)現(xiàn)，治療者在領(lǐng)過試藥之后都不愿意交出餘下的藥物。追查之下，發(fā)現(xiàn)這一種藥對病者的性生活有改善。在經(jīng)輝瑞高層許可后，研究人員就西地那非對陰莖海綿體平滑肌的作用展開了研究，并于1998年2.4.3有利于維護企業(yè)利益當制藥企業(yè)受到不恰當?shù)乃幤钒踩詥栴}侵擾時，應用自己藥品不良反應監(jiān)數(shù)據(jù)庫，快速、有效、科學地對藥品安全性進行評估，以維護企業(yè)和產(chǎn)品的信譽和利益?！钆e例：“愛若華”事件：2004年初，有新聞報道日本5名患者在服用法國安萬特公司生產(chǎn)的來氟米特期間死于間質(zhì)性肺炎。我國雖然沒有進口安萬特生產(chǎn)的來氟米特，但卻使用著由中美蘇州長征-欣凱制藥有限公司生產(chǎn)的來氟米特制劑“愛若華”。國內(nèi)愛若華面臨安全性危機。“來氟米特”用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎，我國使用的“來氟米特”制劑商品名為“愛若華”。中美蘇州長征-欣凱制藥有限公司面對產(chǎn)品安全性問題，主動搜集各種資料證明自己產(chǎn)品的安全性，包括不良反應信息、文獻、咨詢專家及公司開展安全性觀察試驗（23個?。ㄖ陛犑校?06家醫(yī)院980位風濕科醫(yī)生參加本試驗，歷時一年半）等。長征-欣凱的大量數(shù)據(jù)證據(jù)得出結(jié)論：愛若華（主要成分來氟米特）與法國安萬特公司生產(chǎn)的來氟米特在制劑配方、質(zhì)量標準、用法用量方面均有差異，另外長征-欣凱制藥公司搜集到的大量不良反應信息、文獻及安全性觀察試驗均顯示該公司的愛若華不會引起間質(zhì)性肺炎。中美蘇州長征-欣凱制藥有限公司完善的安全性監(jiān)測部門發(fā)揮了重要作用，為企業(yè)挽回了損失?！钆e例：“魚腥草”暫停案例（備注）：在魚腥草注射劑暫停以后，某企業(yè)魚腥草種植基地在暫停前后的變化，綠油油的魚腥草最終爛在了地里。由于暫停魚腥草注射液等7個注射劑直接和間接經(jīng)濟損失高達20多億，特別是生產(chǎn)魚腥草的企業(yè)，有的企業(yè)幾乎處于癱瘓狀態(tài)。魚腥草注射液靜脈滴注的嚴重不良事件：該藥ADR臨床表現(xiàn)為抽搐、昏迷、過敏性休克、呼吸困難、過敏性皮疹。2003年8月，國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）《藥品不良反應信息通報》明示:魚腥草注射液可能引起嚴重不良反應，提醒醫(yī)生和患者慎用這類藥品。國家藥品不良反應監(jiān)測中心統(tǒng)計:截止2006年5月，魚腥草注射液等7個注射劑品種ADR報告5,488例，其中嚴重的258例、死亡的44例。2006年6月1日，國家局作出決定，暫停使用魚腥草注射液等7個注射劑，暫停受理和審批魚腥草注射液等7個注射劑的各類注冊申請。通過該事件如何闡述企業(yè)能夠通過ADR工作開展維護企業(yè)自身利益：暫停事件后，多數(shù)生產(chǎn)企業(yè)認為對魚腥草注射液等7個品種采取暫停措施感到委屈，認為本企業(yè)產(chǎn)品使用多年，是質(zhì)量穩(wěn)定且安全的產(chǎn)品。藥品監(jiān)管部門要求其提供魚腥草產(chǎn)品的安全性監(jiān)測的相關(guān)數(shù)據(jù)，但沒有一家企業(yè)能夠科學權(quán)威的數(shù)據(jù)。假設(shè)：每個企業(yè)均已較好的開展藥品安全性工作，開展ADR工作，能夠拿出科學權(quán)威的數(shù)據(jù)證明魚腥草注射液是安全的，勢必能夠影響監(jiān)管部門的決策，為企業(yè)挽回損失。2.4.4有利于樹立良好的企業(yè)形象藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)積極開展藥品不良反應監(jiān)測，及時向用戶反饋藥品的安全性信息，從而提高公眾對其信任度、業(yè)內(nèi)的知名度，有利于創(chuàng)立品牌、樹立企業(yè)形象?！钆e例：西立伐他汀撤市：2001年8月8日拜耳公司宣布將Baycol(西立伐他汀，中文商品名：拜斯亭)從市場上撤銷。拜耳的這一舉措令投資者震驚，當日公司的股票價格跌幅達162.4.5企業(yè)開展ADR監(jiān)測工作的優(yōu)勢藥品生產(chǎn)企業(yè)涉及藥品研究、質(zhì)量控制、生產(chǎn)、儲運、銷售及售后報告等各環(huán)節(jié)，掌握藥品有關(guān)環(huán)節(jié)的第一手資料，開展藥品不良反應報告監(jiān)測工作有很多優(yōu)勢。藥品生產(chǎn)企業(yè)依托自己的營銷、技術(shù)支持網(wǎng)絡(luò)，可方便、快捷地收集到醫(yī)療機構(gòu)或個人發(fā)生的藥品不良反應信息并可及時、準確、有針對性地反饋藥品的安全性資料。藥品生產(chǎn)企業(yè)掌握其藥品的質(zhì)量研究、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準、藥品穩(wěn)定性、儲運條件及包裝等方面的信息，有助于從源頭上判斷、分析藥品的不良反應及其發(fā)生原因，有能力組織藥品不良反應的流行病學調(diào)查，并進行藥品不良反應監(jiān)測的方法學研究。3企業(yè)開展藥品不良反應監(jiān)測工作現(xiàn)狀☆通過本部分講解，讓企業(yè)了解企業(yè)在ADR監(jiān)測工作方面還存在很多不足，沒有充分發(fā)揮企業(yè)在ADR監(jiān)測工作中的主體地位。3.1現(xiàn)狀：我國的不良反應監(jiān)測工作起步較晚，經(jīng)過國家相關(guān)部門的努力，到目前為止，全國31個省、直轄市、自治區(qū)均已建立了不良反應監(jiān)測機構(gòu)，初步形成了覆蓋面較廣的監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)。幾年來，國家藥品不良反應監(jiān)測中心收到的ADR報告數(shù)量逐年上升，截止到監(jiān)測工作2007年報告數(shù)量超過100萬份。我國藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)眾多（生產(chǎn)企業(yè)4600多家、批發(fā)企業(yè)約1.3萬、零售企業(yè)約32.9萬），但是報送的藥品不良反應報告數(shù)卻寥寥無幾。據(jù)國家藥品不良反應監(jiān)測中心提供的數(shù)據(jù)，1998年至2006年7月，藥品生產(chǎn)企業(yè)報送的藥品不良反應報告僅占總報告數(shù)的1%。2007年報告數(shù)量不足仍不足10%（9%）。與國外（美國90以上，日本64%）存在很大差距，盡管我國在法規(guī)要求上與國外有差異，但企業(yè)在我國ADR工作中的主體地位在目前沒有體現(xiàn)出來。3.2企業(yè)開展ADR工作存在的問題3.2.1企業(yè)領(lǐng)導層對藥品不良反應監(jiān)測工作認識不到位。許多藥品生產(chǎn)企業(yè)決策層領(lǐng)導沒有充分認識到藥品不良反應監(jiān)測工作對企業(yè)生存與發(fā)展的重大意義，甚至錯誤地認為開展藥品不良反應監(jiān)測、宣傳藥品不良反應知識會影響企業(yè)藥品的銷路，增加工作量，加重企業(yè)負擔，不利于企業(yè)的發(fā)展。這種認識嚴重阻礙企業(yè)藥品不良反應報告和監(jiān)測工作的開展。3.2.2制度流于形式，監(jiān)測機構(gòu)多形同虛設(shè)。許多藥品生產(chǎn)企業(yè)在形式上建立了藥品不良反應監(jiān)測制度，也成立了相應的監(jiān)測機構(gòu)，但實際上，制度只是一紙空文，機構(gòu)也是形同虛設(shè)，無法有效地開展藥品不良反應監(jiān)測工作。3.2.3缺乏有效監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)和管理機制。藥品生產(chǎn)企業(yè)大多依托自己的營銷網(wǎng)絡(luò)進行藥品不良反應監(jiān)測工作，而營銷人員缺乏對該項工作的認識和熱情，又缺乏激勵約束機制，導致不良反應報告和監(jiān)測工作缺乏力度。3.2.4藥品生產(chǎn)企業(yè)忽視藥品不良反應的表現(xiàn)：①藥品包裝、標簽和說明書印制不規(guī)范。藥品生產(chǎn)企業(yè)的藥品包裝、標簽和說明書未嚴格按照《藥品包裝、標簽和說明書管理規(guī)定》進行印制。其中：說明書中禁忌癥、不良反應、注意事項不全的占一定比例。②有些藥品廣告宣傳失實。有些企業(yè)在藥品營銷中未嚴格按照藥品監(jiān)督管理部門審批的廣告內(nèi)容進行宣傳，藥品廣告中出現(xiàn)無任何不良反應的用語；隨意增加用量，延長療程，增加適應癥；甚至擴大藥品療效，回避藥品不良反應，誤導消費者的用藥觀念。③營銷人員素質(zhì)亟待提高。藥品營銷人員中，醫(yī)藥學專業(yè)人員較缺乏，有些營銷人員對藥品的特點、適應癥、禁忌癥、不良反應、注意事項等基本知識不熟悉，難以全面介紹藥品的合理使用。4企業(yè)如何開展ADR工作☆本部分介紹企業(yè)如何開展ADR監(jiān)測工作，但講課者要明確一點，目前法律法規(guī)中沒有規(guī)定企業(yè)具體如何去開展ADR監(jiān)測工作，本章介紹企業(yè)如何開展ADR監(jiān)測工作旨在為企業(yè)開展相關(guān)工作提供思路。切忌讓企業(yè)認為我們講解的方法就是在實際工作中企業(yè)必須按部就班的做法。如果企業(yè)真正意識到了開展ADR相關(guān)工作的重大意義，勢必探索各種方法去開展工作。4.1加強培訓：培訓的目的是使監(jiān)測人員提高監(jiān)測意識，認識監(jiān)測的重要性，使監(jiān)測人員掌握報告方法。藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)各級管理人員，生產(chǎn)、經(jīng)營、檢驗人員以及與生產(chǎn)經(jīng)營活動、藥品質(zhì)量安全有關(guān)的其他人員均應接受培訓教育。培訓形式可以分為新員工培訓、崗位培訓、繼續(xù)培訓等。培訓的內(nèi)容可包括國家有關(guān)法律法規(guī)、ADR的概念界定、ADR的分類、ADR的報告范圍、常用ADR監(jiān)測方法、企業(yè)藥品不良反應報告標準操作規(guī)程、與患者溝通的技巧、ADR報告表的填寫方法、ADR因果關(guān)系分析方法、ADR報告程序、藥學知識、合理用藥、藥物相互作用、藥物流行病學知識、重大ADR事件分析等。4.2建立健全藥品不良反應監(jiān)測組織機構(gòu)☆組織機構(gòu)是開展工作的保障4.3完善制度：建立ADR監(jiān)測運行管理制度、ADR監(jiān)測工作制度、人員培訓制度、ADR文件管理制度等制度?！钔ㄟ^講解讓企業(yè)了解制度的重要性，制度是行動的指南，用制度來規(guī)范行為，用制度來明確責任，用制度來監(jiān)督執(zhí)行。4.4生產(chǎn)企業(yè)開展ADR監(jiān)測方法

通過營銷代表收集情況，自主監(jiān)測

聯(lián)合專業(yè)醫(yī)療機構(gòu)、ADR監(jiān)測中心開展專題監(jiān)測

要收集整理產(chǎn)品ADR檔案

加強藥品ADR發(fā)生情況與新藥研發(fā)、生產(chǎn)過程工藝、原輔料、設(shè)備相關(guān)性分析

加強與藥監(jiān)部門聯(lián)系和匯報

加強生產(chǎn)企業(yè)與經(jīng)營企業(yè)的信息溝通4.5經(jīng)營企業(yè)開展ADR方法和措施經(jīng)營企業(yè)監(jiān)測藥品不良反應的途徑：1、通過顧客退換貨，營業(yè)人員要認真細致的詢問顧客，什么原因退換此藥，用該藥品后是否身體有什么不適的癥狀?是否嚴格按藥品說明書服用?是否與其他藥物合用?幫助顧客分析確認，如確因藥品不良反應退換該藥，就主動拿出藥品不良反應報表進行填寫。2、為了做好監(jiān)測工作，還應注意搜集顧客用藥反應情況。通過開展用藥品咨詢活動，在店內(nèi)設(shè)有用藥咨詢臺并設(shè)有專職的駐店藥師(駐店藥師由藥師或執(zhí)業(yè)藥師以上的藥學專業(yè)技術(shù)人員擔任)，不僅企業(yè)的營業(yè)人員遇到用藥問題可以咨詢，顧客也可以直接詢問駐店藥師，通過咨詢的渠道，也能了解到用藥動態(tài)并及時發(fā)現(xiàn)藥品不良反應。大多數(shù)的零售藥店的駐店藥師就是該企業(yè)的藥品不良反映監(jiān)測專職負責人。4、建立顧客健康檔案、定期組織回訪。顧客健康檔案按照患者病種分類建立，定期組織回訪，回訪形式有顧客來店回訪與電話回訪。設(shè)立一部藥品咨詢電話，在日常用藥咨詢服務和回訪中駐店藥師和營業(yè)員了解患者用藥情況。在此基礎(chǔ)上與顧客近距離溝通了解，對因用藥而出現(xiàn)的藥品不良反應，及時分析整理填寫藥品不良反應記錄。5、藥店以品種新、全、雜為經(jīng)營特點，新品種不斷上柜，為加強新品種不良反應的監(jiān)測，建立首營品種質(zhì)量檔案，將本店首次經(jīng)營的品種均列為新品種藥品不良反應監(jiān)測的范圍之內(nèi)，監(jiān)測期為一年，對于在店經(jīng)營一年以內(nèi)的新品種要重點監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)藥品不良反應立即上報。總之，醫(yī)藥經(jīng)營企業(yè)要在專業(yè)人員少，臨床用藥經(jīng)營缺乏的情況下，作好藥品不良反應監(jiān)測和報告工作，就應注重勤學習、勤宣傳、勤解釋、勤提醒。作到“四勤”立足實際，做出成績。4.6安全性監(jiān)測監(jiān)測結(jié)果的處理經(jīng)營企業(yè)及時將情況反饋給企業(yè)或向當?shù)厮幈O(jiān)部門報告、醫(yī)療機構(gòu)監(jiān)測站報告。生產(chǎn)企業(yè)：初步分析，內(nèi)部進行調(diào)查，查確定性質(zhì)，按可疑必報的原則上報。對新的、疑似重大的不良反應，必須深入開展專項調(diào)查，投入專項資源進行監(jiān)測，分析。做好研究，宣傳，調(diào)整給藥方向及時根據(jù)不良反應監(jiān)測情況補充修改產(chǎn)品說明書或采取其他措施。、4.7案例介紹惠氏GSSE☆本部分介紹惠氏制藥公司如何開展上市后藥品安全性監(jiān)測工作，詳見幻燈。5不良反應報告表的填寫及網(wǎng)絡(luò)使用5.1報告程序國家對藥品不良反應實行逐級、定期報告制度。嚴重或罕見的藥品不良反應須隨時報告，必要時可以越級報告。依照《辦法》的有關(guān)規(guī)定，實行逐級、定期報告制度，必要時可以越級報告。即基層單位（包括藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)）發(fā)生、發(fā)現(xiàn)的可疑不良反應病例均應填寫《藥品不良反應/事件報告表》，按《辦法》的有關(guān)規(guī)定及所在行政區(qū)域的要求報告省級ADR監(jiān)測中心；省級ADR監(jiān)測中心進行核實，作出客觀、科學、全面的分析，提出關(guān)聯(lián)性評價后上報國家ADR監(jiān)測中心；國家ADR監(jiān)測中心按規(guī)定向國家食品藥品監(jiān)督管理局和衛(wèi)生部報告。個人發(fā)現(xiàn)藥品引起的新的或嚴重的ADR，可直接向所在地的省、自治區(qū)、直轄市ADR監(jiān)測中心或（食品）藥品監(jiān)督管理局報告?！顖蟾娉绦驁D見幻燈片5.2報告的原則報告的原則可疑即報！☆這里要強調(diào)的是盡管監(jiān)測單個報告的ADR可能沒有詳盡的因果關(guān)系判斷，但如果某藥物確實會產(chǎn)生某種ADR，只要用藥者出現(xiàn)可疑征兆即報，就可能收集到大量有關(guān)該藥物的ADR報告，當報