輸血相關(guān)移植物抗宿主疾病課件

輸血相關(guān)移植物抗宿主疾病

——TA-GVHD

TA-GVHD是一種致命性輸血并發(fā)癥；

本病是輸入含免疫活性淋巴細(xì)胞的血液后發(fā)生的；

該病發(fā)病率0.01%～0.1%，病死率高達(dá)84%～90%；

臨床表現(xiàn)缺乏特異性，極易漏診或誤診；

采用γ射線(xiàn)輻照血液是預(yù)防本病的唯一可靠方法。

早在1955年，日本學(xué)者報(bào)告一例“術(shù)后紅皮病”類(lèi)似今天的TA-GVHD；

直到1970年才正式命名為T(mén)A-GVHD；

此后國(guó)外報(bào)告的病例逐漸增多；

我國(guó)首例TA-GVHD是1991年報(bào)道的；

至今僅有少數(shù)個(gè)案報(bào)告。一、發(fā)病率與歷史回顧

發(fā)病率報(bào)道不一，估計(jì)0.01%～0.1%，但在高危人群為0.1%～1%；

有人統(tǒng)計(jì)惡性淋巴瘤發(fā)生TA-GVHD為0.1%～2.0%；

亦有報(bào)告強(qiáng)烈放、化療患者更易發(fā)生TA-GVHD；

近年發(fā)現(xiàn)TA-GVHD的發(fā)病人群有日益擴(kuò)大趨勢(shì)；

手術(shù)或常規(guī)輸血的患者也可發(fā)生TA-GVHD；

這種情況多見(jiàn)于一、二級(jí)親屬間輸血；

一級(jí)親屬間輸血發(fā)生TA-GVHD的危險(xiǎn)性比非親屬間輸血高18～21倍。

我國(guó)人口眾多，不少醫(yī)生還喜歡輸新鮮血；

獻(xiàn)血法提倡家庭互助獻(xiàn)血；

對(duì)所輸血液普遍未經(jīng)γ射線(xiàn)輻照處理；

為何我國(guó)報(bào)道TA-GVHD如此之少？有專(zhuān)家推測(cè)有以下幾個(gè)原因：

*臨床醫(yī)生對(duì)TA-GVHD認(rèn)識(shí)不足；

*TA-GVHD的癥狀易于藥物及放、化療副反應(yīng)相混淆；

*TA-GVHD的癥狀易被原發(fā)病所掩蓋；

*TA-GVHD病情嚴(yán)重，進(jìn)展快，未及時(shí)診斷就死亡;

死因往往歸咎于原發(fā)病或其它并發(fā)癥。

TA-GVHD的確切發(fā)病機(jī)制尚未明了。

人體有完善的免疫系統(tǒng)（細(xì)胞免疫和體液免疫）；

免疫能防止侵入機(jī)體的病原體的危害；

免疫還能識(shí)別和排斥進(jìn)入機(jī)體的異體組織細(xì)胞。

在正常情況下，受血者會(huì)把輸入的淋巴細(xì)胞視為異物加以排斥；

供者的淋巴細(xì)胞在受者體內(nèi)不能增殖與分化；

通常輸血或血液成分不發(fā)生TA-GVHD。二、發(fā)病機(jī)制TA-GVHD的發(fā)生必須同時(shí)具備以下三個(gè)條件：

*供、受者HLA不相合；

*輸入的血液中有免疫活性淋巴細(xì)胞；

*受者不能清除供者的免疫活性淋巴細(xì)胞。

輸血時(shí)供、受者HLA絕不相合，具有TA-GVHD的發(fā)病條件；

TA-GVHD是供者T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。

供者T淋巴細(xì)胞→受者體內(nèi)植活與增殖→攻擊和破壞受者體內(nèi)的細(xì)胞和組織→引起一系列病理癥候群（TA-GVHD）。

TA-GVHD的發(fā)病與下列三個(gè)因素有關(guān)：

*受血者的免疫狀態(tài);

*供血者的HLA抗原;

*輸入血中的淋巴細(xì)胞數(shù)量。

㈠受血者免疫狀態(tài)

受血者免疫系統(tǒng)有嚴(yán)重缺陷或嚴(yán)重抑制；

缺乏識(shí)別、清除輸入體內(nèi)T淋巴細(xì)胞的能力。

供者T淋巴細(xì)胞在受者體內(nèi)植活并增殖；

然后視受者為“異己”，攻擊和破壞受者的細(xì)胞和組織而發(fā)生TA-GVHD。有兩個(gè)現(xiàn)象令人費(fèi)解：

*免疫功能“相對(duì)”正常的患者也可發(fā)生TA-GVHD；

如：正常新生兒、心臟手術(shù)的患者等。

*艾滋病是嚴(yán)重免疫缺陷病，但無(wú)TA-GVHD。

前者可能引發(fā)TA-GVHD所需免疫抑制的程度和性質(zhì)尚未確定；

后者可能是TA-GVHD的臨床表現(xiàn)與艾滋病相似而漏診。

㈡供者的HLA抗原

有許多非免疫損害患者發(fā)生了TA-GVHD；

此類(lèi)患者多見(jiàn)于一級(jí)親屬間輸血（父母與子女）；

即受血者是雜合子，而供血者是HLA純合子，并與患者一個(gè)單倍型相同；

受者不能識(shí)別供者的T淋巴細(xì)胞為“異物”而加以排斥（讓其植活并增殖）；

但供者的T淋巴細(xì)胞植活后可識(shí)別受者的T淋巴細(xì)胞為異物而予以排斥；

進(jìn)而對(duì)受血者的所有細(xì)胞均看成是外來(lái)物而發(fā)起攻擊→TA-GVHD。㈢輸入的淋巴細(xì)胞數(shù)量

輸入供者的淋巴細(xì)胞數(shù)量越多，其病情越重；死亡率也就越高；

由于新鮮全血中含淋巴細(xì)胞數(shù)量最多，故特別不主張使用新鮮全血；

引起TA-GVHD的淋巴細(xì)胞數(shù)量應(yīng)>107/kg（受者體重）；

如若<105/kg，則不會(huì)引起TA-GVHD；

但也有報(bào)道輸注104/kg而產(chǎn)生TA-GVHD的病例。

FFP冷沉淀無(wú)完整的淋巴細(xì)胞存在，不會(huì)引起TA-GVHD；

其余血液成分中的淋巴細(xì)胞含量都比較多，足以引起TA-GVHD。

有人觀察4℃保存2～3周的血液仍能分離出具有轉(zhuǎn)化、增殖及有活性的淋巴細(xì)胞；

洗滌或過(guò)濾后，只要血中仍殘留106～108個(gè)淋巴細(xì)胞就足以使高危受者發(fā)生TA-GVHD。

表1各種血液成分中淋巴細(xì)胞含量血液成分淋巴細(xì)胞/單位全血1～2×109洗滌紅細(xì)胞1～2×108冰凍RBC5×107手工采PLT4×107機(jī)采PLT3×108手工采粒細(xì)胞1×1010單采血漿1.5～105FFP0冷沉淀0TA-GVHD的發(fā)生取決于以下三個(gè)因素：

*受血者免疫反應(yīng)的能力；

*供、受者HLA相合的程度；

*輸入的血液含淋巴細(xì)胞的數(shù)量。三、易發(fā)因素表2TA-GVHD的高危人群

高?；颊撸築MT受者接受親屬血液者先天免疫缺陷者HLA相合PLT輸血者宮內(nèi)輸血者、未成熟兒新生兒換血者何杰金氏病患者中度危險(xiǎn)患者：何杰金氏病患者以外的惡性血液?。喊籽?、非何杰金淋巴瘤、實(shí)體器官移植受者、化療或放療的實(shí)體瘤患者、神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者等與普通患者類(lèi)似，無(wú)特別風(fēng)險(xiǎn)的患者：足月新生兒、AIDS患者、免疫抑制劑治療患者

㈠受血者

近年發(fā)現(xiàn)引起TA-GVHD的受血者范圍日益擴(kuò)大；

凡接受輸血的患者均有發(fā)生TA-GVHD的危險(xiǎn)性。

有人把易患TA-GVHD的受血者分為4類(lèi)：

高危者：骨髓移植、先天性細(xì)胞或聯(lián)合免疫缺

陷；

中危者：換血治療之新生兒和未成熟兒、宮內(nèi)

輸血；

低危者：白血病、淋巴瘤化療后骨髓抑制期、

實(shí)體瘤化療后；

偶發(fā)者：再障、心臟外科、胃腸道外科及大量

輸血。㈡供血者

單倍型純合子所供血液容易誘發(fā)TA-GVHD；有人統(tǒng)計(jì)15例TA-GVHD中有13例為單倍型純合子。

供者若是受者的親屬，單倍型相同者明顯增加。

⒈親屬供者

已報(bào)告的TA-GVHD，由親屬供血引發(fā)者居多。

日本的高發(fā)病率，與日本喜歡用親屬血有關(guān)。

TA-GVHD常發(fā)生在雜合子受者接受純合子供者的血液。

第一代血親供者引發(fā)TA-GVHD的潛在危險(xiǎn)最大；

第二代血親供者比第一代血親供者危險(xiǎn)性更大。

AABB建議對(duì)所有血親所供血液都要進(jìn)行輻照。⒉無(wú)關(guān)供者（隨機(jī)供者）

無(wú)關(guān)供者引起TA-GVHD有逐年增多趨勢(shì)。

有人報(bào)告15例TA-GVHD中有7例是親屬供者，8例為無(wú)關(guān)供者。

無(wú)關(guān)供者引發(fā)TA-GVHD的危險(xiǎn)，取決于單倍型雜合子與單倍型純合子的頻率。

盡管HLA呈廣泛的多態(tài)性，但有些單倍型在某一人群中較其它人群多見(jiàn)。

有人計(jì)算顯示，輸血人群中單倍型相同達(dá)1%以上。

亦有學(xué)者報(bào)告，輸注無(wú)關(guān)供者HLA-Ⅰ類(lèi)抗原相配的血小板，發(fā)生TA-GVHD的危險(xiǎn)性大。⒊血液（或成分）

血液引發(fā)TA-GVHD的危險(xiǎn)，與其含存活淋巴細(xì)胞數(shù)量相關(guān)。

新鮮血（4天內(nèi)）所含存活的淋巴細(xì)胞數(shù)量最多，發(fā)生TA-GVHD的危險(xiǎn)性也最大。

有人報(bào)告51例TA-GVHD：

46例是輸注96h之內(nèi)的血液；

38例是輸注24h之內(nèi)的血液。

日本報(bào)告的31例中有29例（94%）使用了新鮮血。

有人認(rèn)為日本慣用新鮮血，可能是日本TA-GVHD高發(fā)病率的促發(fā)因素之一。

由此可見(jiàn)，輸注新鮮血最不安全。

現(xiàn)在日本一律先將采的血液常規(guī)存放4天，再用γ射線(xiàn)照射，然后才用于患者；

據(jù)介紹，此項(xiàng)措施可有效防止TA-GVHD。

四、臨床表現(xiàn)

TA-GVHD是一種免疫反應(yīng)異常的全身性疾??；

臨床表現(xiàn)較為復(fù)雜，癥狀極不典型；

癥狀和體征易與藥物和化、放療副作用相混淆。

TA-GVHD主要受損的靶器官是皮膚、骨髓、腸和肝；

其主要表現(xiàn)是上述靶器官受損引起的一系列癥候群；

臨床癥狀以發(fā)熱和皮疹最為多見(jiàn)。

TA-GVHD一般發(fā)生在輸血后2～30天（平均21天），多數(shù)在輸血后1～2周發(fā)病；

通常的表現(xiàn)是皮膚出現(xiàn)紅斑和細(xì)小斑丘疹，逐漸向周身蔓延；

在皮疹出現(xiàn)后，出現(xiàn)惡心、嘔吐和腹瀉等消化道癥狀；

嚴(yán)重病例可出現(xiàn)肝區(qū)疼痛、黃疸、轉(zhuǎn)氨酶增高；

多數(shù)病人有全血細(xì)胞減少，常死于嚴(yán)重感染；

全血細(xì)胞減少是TA-GVHD終末期表現(xiàn)，也是區(qū)別GVHD的重要特點(diǎn)；

多數(shù)TA-GVHD迅速致死，由癥狀發(fā)作到死亡約1周左右，極少超過(guò)3周。TA-GVHD不易診斷。

文獻(xiàn)報(bào)告的病例多為死亡后診斷。

TA-GVHD缺乏特異性癥狀和體征，極易誤診或漏診；

多數(shù)患者迅速致死，醫(yī)生很難想到患者死亡與輸血有關(guān)。五、診斷

*輸血后出現(xiàn)皮疹、發(fā)熱、全血細(xì)胞減少等癥狀不能用原發(fā)病解釋者應(yīng)考慮本?。?/p>

*皮疹部位的病理活檢對(duì)TA-GVHD的診斷很有價(jià)值；

*染色體檢查；

*在受血者體內(nèi)測(cè)出供者T淋巴細(xì)胞植活的證據(jù)為可靠診斷，此時(shí)需作HLA定型。

診斷思路如下

表3用于診斷或證實(shí)TA-GVHD的方法

傳統(tǒng)HLA分型

患者親屬HLA分型推測(cè)

PCR-HLA基因分型

細(xì)胞遺傳學(xué)方法(染色體)

限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性，微衛(wèi)星DNA檢測(cè)

皮膚活檢標(biāo)本的供者T淋巴細(xì)胞檢測(cè)(用上述各方法)

六、治療

TA-GVHD治療效果極差。

腎上腺皮質(zhì)激素，免疫抑制劑等。

據(jù)報(bào)道，治療并不能降低死亡率。

七、預(yù)防

㈠嚴(yán)格掌握輸血指征

無(wú)適應(yīng)證的患者堅(jiān)決不予輸血；

應(yīng)盡量避免親屬之間的輸血；

更不能濫用新鮮血。

㈡血制品的輻照

用γ射線(xiàn)對(duì)血制品進(jìn)行照射處理；

把血液中有免疫活性的淋巴細(xì)胞滅活，使之不能復(fù)制和分化；

防止淋巴細(xì)胞在受血者體內(nèi)植活或增殖；

這是預(yù)防TA-GVHD的唯一有效并可靠的方法。

國(guó)外早已對(duì)親屬之間的輸血及高?；颊咻斞M(jìn)行血液輻照。

近幾年輻照血的應(yīng)用對(duì)象有日益擴(kuò)大的趨向。

由于輸血患者都有發(fā)生TA-GVHD的危險(xiǎn)性，將來(lái)有可能對(duì)所有需要輸注的血液進(jìn)行照射。⒈輻照血的適應(yīng)證（暫定）

⑴嚴(yán)重免疫損害受血者；

⑵造血干細(xì)胞移植受血者；

⑶先天性免疫缺陷受血者；

⑷早產(chǎn)兒受血者；

⑸強(qiáng)烈化療、放療受血者；

⑹宮內(nèi)輸血受血者；

⑺輸用親屬血受血者等。2．輻照新鮮血還是保存血

血液越新鮮TA-GVHD的危險(xiǎn)性越大;

隨著保存期的延長(zhǎng)，淋巴細(xì)胞增值的能力下降;已報(bào)道輸注保存14天的血液也能發(fā)生TA-GVHD；應(yīng)考慮將采血后2周的血液輸注前進(jìn)行輻照；免疫低下的病人所輸血液，不管保存多久，只要有可能，均應(yīng)給予輻照。3.輻照血的保存與不利影響

*應(yīng)盡量靠近用血日期才進(jìn)行