抗癲癇藥和抗驚厥藥課件

第4章抗癲癇藥和抗驚厥藥抗癲癇藥和抗驚厥藥第一節(jié)抗癲癇藥

癲癇(Epilepsy)反復(fù)突然發(fā)作性的CNS疾病，主要表現(xiàn)為短暫的運(yùn)動(dòng)、感覺或精神異常。一般在發(fā)作時(shí)常伴有EEG(腦電波)異常表現(xiàn):

突然發(fā)作，意識(shí)喪失，跌倒在地，肢體陣攣性抽搐，運(yùn)動(dòng)感覺意識(shí)、植物神經(jīng)、精神等障礙,并伴有異常腦電圖可能是腦中的局部病灶內(nèi)的神經(jīng)元同時(shí)爆發(fā)式放電并向周圍擴(kuò)散所致抗癲癇藥和抗驚厥藥癲癇發(fā)作時(shí)EEG異常改變小發(fā)作3Hz異常放電大發(fā)作異常棘波精神運(yùn)動(dòng)發(fā)作抗癲癇藥和抗驚厥藥第一節(jié)抗癲癇藥病因：非遺傳因素---腦外傷、顱內(nèi)炎癥、中毒、腫瘤發(fā)育異常、出生時(shí)非順產(chǎn)(產(chǎn)傷)

嬰幼兒期發(fā)熱驚厥約占50％遺傳因素、原因不明等占50％流行病學(xué)研究:我國癲癇患病率7‰，全國癲癇患者約800萬之多每年有40萬新發(fā)病人0～9歲患者38.5%，10歲到29歲年齡組近40%大發(fā)作約占80%抗癲癇藥和抗驚厥藥單純性局限性發(fā)作復(fù)合性局限性發(fā)作（神經(jīng)運(yùn)動(dòng)性發(fā)作）全身性發(fā)作失神性發(fā)作（小發(fā)作）肌陣攣性發(fā)作強(qiáng)直－陣攣發(fā)作（大發(fā)作）癲癇持續(xù)狀態(tài)癲癇的分型局限性發(fā)作局部肢體感覺或運(yùn)動(dòng)障礙,持續(xù)20-60s無意識(shí)的運(yùn)動(dòng)如唇抽動(dòng),搖頭等,持續(xù)30s-2min短暫的意識(shí)突然喪失,EEG呈同步化棘波,持續(xù)30s內(nèi)部分肌肉群發(fā)生短暫的休克樣抽動(dòng),EEG呈爆發(fā)性多棘波大發(fā)作持續(xù)狀態(tài),反復(fù)抽搐,持續(xù)昏迷,危及生命意識(shí)突然喪失,全身強(qiáng)直性痙攣,繼之CNS全面抑制抗癲癇藥和抗驚厥藥癲癇發(fā)作分類

局限性發(fā)作全身性發(fā)作失神性發(fā)作(小發(fā)作)短暫的意識(shí)突然喪失,EEG呈同步化棘波,持續(xù)30s內(nèi)肌陣孿性發(fā)作部分肌肉群發(fā)生短暫的休克樣抽動(dòng),EEG呈爆發(fā)性多棘波強(qiáng)直-陣孿性發(fā)作(大發(fā)作)意識(shí)突然喪失,全身強(qiáng)直性痙攣,繼之CNS全面抑制癲癇持續(xù)狀態(tài)大發(fā)作持續(xù)狀態(tài),反復(fù)抽搐,持續(xù)昏迷,危及生命發(fā)作類型臨床特征單純性發(fā)作局部肢體感覺或運(yùn)動(dòng)障礙,持續(xù)20-60s復(fù)合性發(fā)作無意識(shí)的運(yùn)動(dòng)如唇抽動(dòng),搖頭等,持續(xù)30s-2min(神經(jīng)運(yùn)動(dòng)性發(fā)作)病變部位在顳葉和額葉抗癲癇藥和抗驚厥藥第一節(jié)抗癲癇藥發(fā)病機(jī)制可能是腦中的局部病灶內(nèi)的神經(jīng)元同時(shí)爆發(fā)式放電并向周圍擴(kuò)散所致治療方法藥物治療：減少或阻止復(fù)發(fā),預(yù)防和根治效果較差-----終身用藥手術(shù)治療:一側(cè)顳葉切除術(shù)胼胝體切開術(shù)等抗癲癇藥和抗驚厥藥抗癲癇藥物的作用方式抑制病灶的異常放電抑制異常放電的擴(kuò)散抗癲癇藥和抗驚厥藥抗癲癇藥物作用機(jī)制降低神經(jīng)細(xì)胞膜的興奮性

----苯妥英鈉、苯巴比妥等增強(qiáng)GABA（中樞抑制性遞質(zhì)）介導(dǎo)的抑制性突觸的傳遞功能----如丙戊酸鈉、硝西泮等第一節(jié)抗癲癇藥抗癲癇藥和抗驚厥藥抑制抑制興奮抗癲癇藥和抗驚厥藥第二節(jié)常用抗癲癇藥物乙內(nèi)酰脲類---苯妥英鈉亞芪胺類---卡馬西平巴比妥類---苯巴比妥琥珀酰亞胺類---乙琥胺側(cè)鏈脂肪酸類---丙戊酸鈉苯二氮?類---地西泮抗癲癇藥和抗驚厥藥苯妥英鈉[體內(nèi)過程]

吸收：口服吸收慢且不規(guī)則

分布：血漿蛋白結(jié)合率約90%

消除：肝內(nèi)代謝為無活性的代謝產(chǎn)物,腎臟排泄

<10mg/L一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除t1/2約20h

>10mg/L零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除t1/2約20--60h

肝藥酶誘導(dǎo)劑抗癲癇藥和抗驚厥藥注意：個(gè)體差異大給藥劑量“個(gè)體化”當(dāng)血藥濃度控制為10mg/l時(shí)可治療癲癇發(fā)作，超過20mg/l則可出現(xiàn)毒性反應(yīng)，最好能在臨床血藥濃度監(jiān)控下給藥。如與其他藥物合用時(shí)應(yīng)注意調(diào)整劑量。抗癲癇藥和抗驚厥藥

[作用機(jī)制]---抑制異常放電擴(kuò)散抑制突觸傳遞的強(qiáng)直后增強(qiáng)（PTP)PTP對(duì)異常放電的擴(kuò)散起易化作用膜穩(wěn)定作用阻斷電壓依賴性Na+通道阻斷電壓依賴性Ca2+通道對(duì)鈣調(diào)素激酶系統(tǒng)的影響苯妥英鈉治療中樞疼痛綜合征快速性心率失常的藥理基礎(chǔ)抗癲癇藥和抗驚厥藥藥物抑制突觸傳遞的PTP－阻止異常放電向正常組織擴(kuò)散貓--脊髓保留腹根、背根，刺激背根，從腹根引出電位：對(duì)照PTP試藥組PTP強(qiáng)直刺激強(qiáng)直刺激苯妥英鈉40mg/Kg抗癲癇藥和抗驚厥藥【臨床應(yīng)用】

1.抗癲癇作用：大發(fā)作及局限性發(fā)作首選，小發(fā)作無效

2．治療中樞疼痛綜合癥：

3．抗心律失常：

苯妥英鈉抗癲癇藥和抗驚厥藥[不良反應(yīng)]局部刺激：口服對(duì)胃腸道有刺激反應(yīng)，宜飯后服用靜脈注射可發(fā)生靜脈炎劑量有關(guān)的毒性反應(yīng)：血壓下降、心律失常、急性中毒慢性毒性反應(yīng)：齒齦増生、外周神經(jīng)炎、骨軟化癥巨幼細(xì)胞性貧血過敏反應(yīng)：皮疹、粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、再障、肝毒性致畸反應(yīng)：妊娠早期偶致畸胎苯妥英鈉抗癲癇藥和抗驚厥藥【藥物相互作用】

氯霉素、異煙肼抑制肝藥酶，使苯妥英鈉血濃↑

苯巴比妥、卡馬西平誘導(dǎo)肝藥酶，使苯妥英鈉血濃↓

保泰松、磺胺類、水楊酸類等競爭血漿蛋白結(jié)合部位，使苯妥英鈉游離濃度↑

苯妥英鈉抗癲癇藥和抗驚厥藥卡馬西平

[體內(nèi)過程]口服吸收慢而不規(guī)則血漿蛋白結(jié)合率75-80%,中等肝內(nèi)生成活性代謝產(chǎn)物t1/235h肝藥酶誘導(dǎo)劑，連續(xù)用藥3～4周后t1/2

可縮短約50%

抗癲癇藥和抗驚厥藥【藥理作用和臨床應(yīng)用】

1.抗癲癇:廣譜,局限性發(fā)作和大發(fā)作首選

機(jī)理：抑制Na通道，阻止癲癇高頻放電

2.治療中樞性疼痛綜合癥

【不良反應(yīng)】

1.初期可見頭昏、眩暈、共濟(jì)失調(diào)、惡心、

嘔吐等。

2.少數(shù)人出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)，如骨髓抑制,肝損

害。

卡馬西平抗癲癇藥和抗驚厥藥苯巴比妥

[體內(nèi)過程]口服\肌注吸收良好,分布廣泛分布于體內(nèi)各組織，血漿蛋白結(jié)合率約為40%腦組織內(nèi)濃度最高,可透過胎盤

肝內(nèi)代謝,肝藥酶誘導(dǎo)劑腎臟排泄,易受尿PH值的影響抗癲癇藥和抗驚厥藥苯巴比妥抑制病灶異常高頻放電限制病灶放電擴(kuò)散巴比妥類Cl-內(nèi)流,超級(jí)化抗癲癇藥和抗驚厥藥【機(jī)理】

1．降低病灶興奮性,減少異常放電

2．提高周圍正常細(xì)胞興奮閾值

【特點(diǎn)】

1．廣譜、速效、低毒.

2．中樞抑制明顯,一般不首選

【用途】

主要用于大發(fā)作及持續(xù)狀態(tài).

苯巴比妥抗癲癇藥和抗驚厥藥乙琥胺[作用機(jī)制]

主要與T型Ca2+通道阻斷有關(guān)[臨床應(yīng)用]僅對(duì)小發(fā)作有效,而對(duì)其它型無效，首選用于癲癇小發(fā)作[不良反應(yīng)]常見胃腸道刺激癥狀中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)嚴(yán)重可發(fā)生再生障礙性貧血抗癲癇藥和抗驚厥藥丙戊酸鈉[作用機(jī)制]

增加腦內(nèi)GABA含量具有Na+通道和T型Ca2+通道阻斷作用[臨床應(yīng)用]廣譜抗癲癇藥，是大發(fā)作合并小發(fā)作時(shí)的首選藥物對(duì)其他藥物未能控制的頑固性癲癇可能有效對(duì)失神小發(fā)作優(yōu)于乙琥胺[不良反應(yīng)]

常見一過性消化系統(tǒng)癥狀；肝損害;致畸抗癲癇藥和抗驚厥藥苯二氮?類常用藥物:

地西泮、氯硝西泮、硝西泮作用機(jī)制:

特異性地與苯二氮?受體結(jié)合，增強(qiáng)腦內(nèi)GABA功能有關(guān)地西泮首選用于控制癲癇持續(xù)狀態(tài)。i.v起效快、安全性較大硝西泮對(duì)失神性發(fā)作，陣攣性發(fā)作及幼兒陣攣性發(fā)作效果較好抗癲癇藥和抗驚厥藥氯硝西泮（氯硝安定）

抗癲癇譜廣癲癇失神性發(fā)作（小發(fā)作）療效比地西泮好癲癇持續(xù)狀態(tài)，作用迅速而持久陣攣性發(fā)作、幼兒陣攣性發(fā)作也有很好效果長期服用可產(chǎn)生耐受性。久服突然停藥可加劇癲癇發(fā)作，甚至誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)，應(yīng)用時(shí)應(yīng)特別注意。苯二氮?類抗癲癇藥和抗驚厥藥苯妥英鈉大發(fā)作、局限性

（首選）

三叉N痛、舌咽N痛心律失常劑量個(gè)體化小發(fā)作療效差慢性毒性過敏反應(yīng)心血管反應(yīng)卡馬西平單純性、大發(fā)作（首選）

三叉N痛、舌咽N痛小發(fā)作療效差骨髓抑制苯巴比妥大發(fā)作、持續(xù)狀態(tài)等小發(fā)作、嬰兒痙攣療效差安全性低乙琥胺小發(fā)作（首選）其它類型無效丙戊酸鈉廣譜:

大、小混合發(fā)作（首選）

肝毒性BZ類地西泮：持續(xù)狀態(tài)（首選）硝西泮：小發(fā)作氯硝西泮：廣譜:小發(fā)作、持續(xù)狀態(tài)其它氟桂利嗪、拉莫三嗪：廣譜，局限性、大發(fā)作抗癇靈：廣譜，大發(fā)作托吡嗪：與其它抗癲癇藥合用抗癲癇藥和抗驚厥藥1.根據(jù)發(fā)作類型選藥2.用法上：先單用，再聯(lián)合；換藥注意過渡3.劑量：由小劑量始，逐漸增加劑量,劑量個(gè)體化

有條件者監(jiān)測血藥濃度4.堅(jiān)持長期用藥：持續(xù)用藥3-4年，再逐漸減藥1年；不可突然停藥；不可隨意更換藥物5.孕婦禁用、定期做檢查【用藥注意事項(xiàng)】抗癲癇藥和抗驚厥藥大發(fā)作：苯妥英鈉、卡馬西平或苯巴比妥小發(fā)作：乙琥胺、丙戊酸鈉或氯硝西泮精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作：同大發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)：靜注地西泮局限性發(fā)作：卡馬西平、苯妥英鈉或苯巴比妥癲癇用藥選擇抗癲癇藥和抗驚厥藥抗癲癇藥的選用控制癲癇大發(fā)作，苯妥英鈉首選藥。精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作，卡馬西平是主藥。小發(fā)作選乙琥胺，持續(xù)狀態(tài)推安定?？拱d癇藥和抗驚厥藥第三節(jié)抗驚厥藥驚厥:是各種原因引起的中樞神經(jīng)過度興奮的一種癥狀表現(xiàn):骨骼肌不自主的強(qiáng)烈痙攣收縮。多見于小兒高熱、破傷風(fēng)、癲癇大發(fā)作、子癇及中樞興奮藥中毒巴比妥類、地西泮、水合氯醛、硫酸鎂等抗癲癇藥和抗驚厥藥【藥理作用及應(yīng)用】

口服給藥:消化系統(tǒng)作用

注射給藥:神經(jīng)和心血管作用

外用:消腫硫酸鎂導(dǎo)瀉：急性便秘清除毒物利膽：膽囊炎驚厥、子癇、破傷風(fēng)所致驚厥高血壓危象的搶救抗癲癇藥和抗驚厥藥【藥理作用】中樞:細(xì)胞外液中[Mg2＋],直接抑制CNS抑制神經(jīng)遞質(zhì)(Ach)的分泌外